Session of 15 décembre 2009

Autre

Forty-four years before the Royal Academy of Medicine, the Royal Society of Medicine

Laurence Camous, Jacques-Louis Binet

Session of 8 décembre 2009

Information

French biomedical competitiveness clusters : opportunities for publicprivate partnerships

Daniel Vasmant *

Un pôle de compétitivité est l’association d’entreprises, de centres de recherche et d’organismes de formation, engagés dans une démarche partenariale destinée à dégager, sur un territoire donné, des synergies autour de projets innovants. Depuis 2005, les cinq premiers appels à projets des pôles ont permis de soutenir 645 projets de R&D des pôles et ont impliqué 13 000 chercheurs. Ces projets représentent un montant de dépenses de R&D de près de 3,6 milliards d’euros et un financement public de 1 300 million d’euros dont plus de 840 millions d’euros par l’État. Dans le domaine biomédical, 80 projets de R&D ont été financés pour un montant total de 140 millions d’euros (dont 81 venant de l’État et 59 des collectivités territoriales). Deux cent quatre vingt-huit conventions ont été signées dont 12 % avec des grandes entreprises, 36 % avec des PME et 49,8 % avec des laboratoires de recherche publics. À coté des modalités de financement plus traditionnelles de la recherche biomédicale comme l’Agence Nationale pour le Recherche, les plans gouvernementaux (tels le plan cancer, le plan Alzheimer, le plan maladie rare) les principaux mérites des pôles de compétitivité sont d’être un vecteur de changements culturels profonds. En effet, grâce au principe de pilotage professionnel et d’une collaboration privé-public, ils contribuent à rapprocher les deux mondes de la recherche : celui des « académiques » et celui des « industriels ». En créant une connaissance plus approfondie et réciproque, les pôles de compétitivité instaurent un climat de confiance et de respect mutuel qui trouve sa source dans l’action.

Session of 8 décembre 2009

Communication scientifique

Early breast carcinoma profiling based on quantitative immunocytochemistry can help predict the risk of early distant metastasis

Colette Taranger-Charpin, Sophie Giusiano, Véronique Secq, Amine Djemli, Lucile Andrac, Marie-Noëlle Lavaut, Claude Allasia, Stéphane Garcia.

Cette étude a porté sur l’évaluation moléculaire intra-tissulaire par technique immunohistochimique d’une signature protéomique permettant de prédire à un stade précoce des cancers du sein, le risque de développement de métastases à distance parallèlement à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Une série de 667 cancers du sein dépourvus de métastase ganglionnaire au moment du diagnostic, a fait l’objet d’une évaluation quantitative standardisée à haut débit par analyse d’images de tests immunohistochimiques effectués sur « puces tissulaires » constituées par micro-biopsies à partir de blocs de tissu inclus en paraffine après prélèvement sur pièce opératoire. Un total de 37 marqueurs ont été ainsi évalués quantitativement et automatiquement par analyse d’images et les résultats quantitatifs ont été corrélés à l’évolution clinique des patients, notamment l’apparition de métastases à distance (recul moyen de 86 mois). Les données complètes concernant les 37 anticorps n’ont pu être obtenues pour des raisons techniques que sur 586 malades. La première étape de l’étude a porté sur l’évaluation en analyse mono-factorielle de la valeur pronostique de chacun des marqueurs sur la totalité de la série : 29/37 marqueurs se sont révélés être individuellement des marqueurs pronostiques significatifs en terme de survie sans métastase. La deuxième étape a montré qu’une signature moléculaire incluant 15 marqueurs (Bcl2, P16, P21, P27, P53, CD34, CA IX, c-kit, FGF-R1, P38, JAK, pSTAT3, CK19, STAT1 et RO) permettait de classer de façon adéquate dans les catégories avec ou sans métastase, 84,8 % des malades (sensibilité 85,5 % et spécificité 84,6 %). De même, lorsque 26 (au lieu de 29) marqueurs seulement ont été pris en considération, c’est-à-dire les mêmes mais sans tenir compte des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone et de l’expression de l’oncogène Cerb B2, une signature très voisine (cytokératine 8-18 à la place des RO) a permis de classer correctement les malades dans 83,6 % (sensibilité 84,5 % et spécificité 83,4 %). Ces résultats montrent que l’évaluation quantitative du profil immunohistochimique des tumeurs permet d’identifier, à un stade précoce dans les cancers du sein sans métastase ganglionnaire au moment du diagnostic, un ensemble de marqueurs réalisant une signature qui permet de prédire (avec 83,6 % de performance) le risque métastatique. Ceci pourrait en pratique diagnostique permettre de sélectionner les patientes pour un traitement plus agressif en évitant ce traitement pénible et coûteux à une majorité de malades, et met en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Session of 8 décembre 2009

Communication scientifique

Implications of genetic risk factors in breast cancer : culprit genes and associated malignancies

Dominique Stoppa-Lyonnet * et coll. **, Bruno Buecher, Marion Gauthier-Villars, Claude Houdayer, Antoine de Pauw, Anne de la Rochefordière, Pascale This, Bernard Asselain, Nadine Andrieu

La compréhension des formes familiales de cancer du sein a connu des avancées formidables au cours de ces quinze dernières années grâce aux études d’études d’épidémiologie, au développement de la génétique moléculaire et à la génération d’un grand nombre de marqueurs génétiques, cartographiés sur le génome. Ces études ont reposé et reposent sur la participation de femmes ayant été atteintes d’un cancer du sein, s’inscrivant ou non dans une histoire familiale. Les prédispositions génétiques au cancer du sein se déclinent selon leur mode de transmission : mendélien, dominant avec un risque tumoral élevé (mutations des gènes BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11) ; dominant mais associé à un risque tumoral modéré (ATM, BRIP1, PALB2, ….) ; multigéniques et liées à des variants alléliques fréquents dans la population, i.e. des polymorphismes siégeant dans les gènes FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1 ou dans des régions intergéniques. D’autres situations de prédisposition restent à identifier puisque seulement 20 % des formes familiales de cancer du sein, qui font l’objet d’un test génétique aujourd’hui, sont expliquées par la transmission d’une mutation associée à un risque élevé de cancer du sein (BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11). Seules les études des derniers gènes cités sont entrées dans la pratique médicale et conduisent à une prise en charge spécifique. La définition de risques individuels plus précis devrait bénéficier de la poursuite des études des variants polymorphes et de la prise en compte des facteurs de risques non génétiques (antécédents gynécologiques et obstétriques, expositions aux mutagènes, …).

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Emergency management of severe allergic reactions

Alain Larcan, Denise-Anne Moneret-Vautrin (au nom de la Commission IX — Chirurgie-Anesthésiologie-Réanimation)

L’augmentation de l’anaphylaxie sévère en population pédiatrique et la multiplicité des facteurs de risque d’aggravation chez l’adulte, motivent l’analyse de la prise en charge actuelle de l’anaphylaxie sévère, dominée par le choc anaphylactique et l’angiœdème pharyngo-laryngé. Les auteurs détaillent les nombreuses insuffisances et proposent dix recommandations : formation des personnels des urgences, nécessité de déplacement des personnels médicaux au domicile, utilisation d’adré- naline, temps suffisant de surveillance médiale, prescription de trousse d’urgence avec adrénaline auto-injectable, établissement de communications écrites entre les services d’urgence et les allergologues, déclaration des cas pour inscription dans un registre, sont préconisés ainsi que l’élaboration d’une structure de fonctionnement groupant médeicns des urgences, anesthésistes, réanimateurs, et allergologues.

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Implementation and validation of genetic tests in France

Jean-Yves Le Gall, Raymond Ardaillou (au nom d’un groupe de travail)

La génétique moléculaire, discipline scientifique et médicale permettant l’analyse directe de l’ADN, est apparue dans les années 80 et a connu un essor important grâce à la PCR (« Polymerase Chain Reaction ») qui a augmenté considérablement la sensibilité des techniques. Les examens de génétique moléculaire, souvent qualifiés de tests génétiques, ont de nombreuses applications médicales : diagnostic des maladies héréditaires à transmission mendélienne, diagnostics prénatal et préimplantatoire, détermination des facteurs héréditaires de prédisposition aux cancers, dépistage néonatal, dépistage des hétérozygotes dans les familles de sujets atteints ou dans les populations à risque élevé, pharmacogénétique. En raison du nombre et de la complexité des facteurs susceptibles de moduler l’expression clinique de ces affections héréditaires, la réalisation de ces examens doit être accompagnée d’un conseil médical compétent. Le déterminisme d’un grand nombre de maladies communes dites multifactorielles relève de l’interaction de facteurs environnementaux, de facteurs comportementaux et de facteurs géné- tiques ; l’identification de ces derniers, a priori nombreux pour une même maladie et entraînant chacun un risque relatif faible, est actuellement en cours par des études d’association (GWAS ou « Genome Wide Association Studies ») avec des résultats, jusqu’à présent, limités ; différentes sociétés commerciales étrangères proposent néanmoins de tels tests génétiques qui n’ont en fait aucun intérêt clinique réel. L’analyse du génome à des fins biométriques (empreintes génétiques) est en France strictement réglementée et comporte deux aspects : les applications judiciaires et les tests de paternité ; le recours aux tests de paternité pratiqués à l’étranger dans des conditions techniques non contrôlées, le plus souvent via Internet, est devenu très fréquent. L’organisation et la réglementation de la génétique moléculaire en France sont détaillées ainsi que les questions posées par l’ensemble des tests génétiques pratiqués : nécessité de contrôles de qualité et d’un conseil médical pertinent, interdiction d’utiliser ces tests à des fins discriminatoires, en particulier en termes d’assurance et d’emploi, problèmes posés par la diffusion des tests de convenance personnelle. Dans le cadre de la révision en cours des lois de bioéthique, ce rapport formule plusieurs recommandations.

Session of 8 décembre 2009

Rapport

Good practices for disinfection of endo-vaginal and endo-rectal ultrasonic probes

Emmanuel-Alain Cabanis, Claude-Henri Chouard (au nom d’un groupe de travail et de la Commission XX)

La précision de l’échotomographie per-cutanée, investigation diagnostique inoffensive, augmente, quand la sonde émettrice-réceptrice se rapproche de l’organe exploré, d’où l’utilisation des voies naturelles (dont vagin et rectum). Ces sondes, fragiles et coûteuses, sont engainées et nettoyées après chaque examen pour éviter toute contamination. Les produits et techniques de désinfection, avec guides de bonnes pratiques, sont régulièrement mis à jour. La conférence de presse d’une association de patients à Paris le 16 janvier 2009, note une discordance entre opinion de scientifiques étrangers et recommandations du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) sur la désinfection des sondes endo-rectales et endovaginales (rapport (14.12.07) confirmé par avis (17.10.08) puis communiqué (16.01.09). M. Jean-Paul Delevoye, Médiateur de la République, s’en inquiète. Sa lettre au Secrétaire perpétuel (22.01.09) saisit l’Académie. Elle a déjà rapporté sur ces questions. Le groupe de travail constitué, dès les premières de ses vingt auditions, élargit l’analyse à tous les orifices naturels et aux spécialités médico-chirurgicales concernées. Un premier chapitre rappelle l’évolution technique et relationnelle de la médecine et définit les mots, sources de polémique. « Endo-cavitaire » oppose les sites naturels « ouverts » commençant là où la peau cède à la muqueuse, fragile et sécrétante, qui tapisse l’espace transitoirement rempli ou collabé (tube digestif, voies génitales) ou bien aérique (oreille moyenne, alvéoles pulmonaires), avec germes, pathogènes ou non, en gradient décroissant en profondeur (appareil génital féminin, voies aériennes supérieures) aux sites « fermés », stériles (vasculaires cérébro-spinaux, articulaires) non concernés ici. L’équilibre entre pouvoir pathogène des micro-organismes et défenses du sujet se décompense pour différentes raisons, dont celle de l’effraction de la muqueuse, par traumatisme iatrogène ou par geste chirurgical, diagnostique (biopsie prostatique transrectale…) ou thérapeutique (ablation de polype…). Les microorganismes pénètrent et deviennent pathogènes. Parmi les dispositifs médicaux (DM) introduits, ceux à diagnostic visuel direct (endoscopie ou échographie) respectent la muqueuse, alors que ceux à fonction chirurgicale diagnostique (biopsie) ou thérapeutique (exérèse) ne sont pas concernés (instruments jetables ou stérilisables). Il faut expliquer au public la relation entre efficacité et dangerosité des techniques, durée d’exposition, nature et concentration des produits utilisés… Le poids des mots joue : « haut et bas » niveaux n’ont pas le même poids s’ils s’appliquent à un risque ou à une action bienfaisante (annexes). Deuxième chapitre, celui de la règlementation en désinfection des DM, en France et à l’étranger, relève de deux démarches. L’évaluation d’un risque infectieux a trois niveaux (deux seulement aux USA, source de confusions), « haut » (donc stérilisation, circ. DGS/ DHOS (20.10.97), « médian » et « bas », mesurant le risque de transmission, selon l’acte médical, le tissu et une possible pathologie infectieuse (dont le risque prion Circ. DGS 14.03.01). Les deux derniers mènent à la désinfection, éliminant seulement les micro-organismes « indésirables ». Normalisation : la désinfection, aux niveaux de risques bas et moyen (méthodes, arbres décisionnels, procédures et produits utilisés) garantit méthodologies et réutilisation sécurisée des DM, avec consensus des sociétés internationales de spécialités. Une labellisation nationale « NF » (normes France, AFNOR, Ass. Fr. de NORmalisation) et européenne « NF EN » (plus de 25 ‘‘european norms’’) expliquent la norme « NF EN 14885 (février 2007), précisant propriétés et conformité des temps de contact, température, diluant d’un produit à propriétés désinfectantes et utilisation médicale. Nettoyeurs de DM et leurs désinfectants ont leurs normes NF EN et International Standard Organization (ISO 15883). À chaque procédure correspondent des propriétés bactéricides, fongicides, virucides, voire sporicides. La distinction d’efficacité se fait sur « l’état de propreté » de l’instrument après le premier patient et, non pas, sur le seul spectre anti-microbien. En France, se succèdent « Guide des bonnes pratiques de désinfection des DM » du CSHPF (1998), la mise à jour de la Circulaire « agents transmissibles non conventionnels », le rapport « Gaines de protection à usage unique pour DM réutilisables » (HSCP, CTINILS et AFSSAPS, 14.10.07), le rapport de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS, 05.02.08) « Analyse du risque infectieux lié aux échographies endocavitaires en l’absence de protection ou de désinfections des sondes entre patients », suivis, le 17.10.08 par un « avis relatif à La désinfection des sondes à échographie endocavitaire. Recommandations sur l’utilisation de gaines de protection au lieu de la désinfection pour certains dispositifs médicaux », avis puis communiqué de presse HCSP (16.01.09). L’InVS conclut « Pour chacun des micro-organismes retenus dans cette analyse, les risques (…) sont très faibles (…), le risque infectieux lié aux échographies endocavitaires sans biopsie (…) inconnu. Aucun cas d’infection lié à ce contexte n’est rapporté dans la littérature (…) ». La classification de Spaulding (Guide 1998), classe les traitements en « niveaux de risque infectieux bas, médian ou haut » mais ne définit pas les caractéristiques des désinfectants. La Liste Positive des Désinfectants se base sur trois niveaux de traitement 1, 2 ou 3 avec leurs propriétés bactéricides, fongicides, virucides, voire sporicides. L’état de l’instrument après le premier patient définit le Niveau 1, « propre » (gaine sans contact ou contact de peau saine, désinfectant NF EN 14885, en conditions de propreté), le Niveau 2 (contact de secrétions biologiques ou gaine rompue = protocoles en conditions de saleté, prétraitement de nettoyage suivi de trempage (acide peracétique…) ou gaz-plasma). Un traitement stérilisant de niveau 3 est contre-productif sans prétraitement de nettoyage. Niveau 3 : l’instrument doit être utilisé stérile. La « désinfection par rayons UV C », présentée faussement comme de niveau 2 est non fondée, sans norme expérimentale, de niveau 1 seul, et nécessite un nettoyage préalable. Le chapitre suivant évoque l’affaire exceptionnelle du Dr X, origine de la demande (septembre 2007, 5 cabinets de radiologie du nord de la France). La discussion donne une explication mercantile au matériel à UVC, inefficace. Enfin, trois réponses viennent aux questions résumant la saisine : l’émotion initiale suscitée n’est pas justifiée, même si elle est explicable, car provoquée par une information incomplète, à l’occasion de l’événement exceptionnel ci-dessus ; sur les méthodes de désinfection, différentes pratiques ne s’opposent pas. Au contraire, les réglementations et normes industrielles convergent, en France, en Europe et aux USA. Depuis 2007, les sociétés savantes, médicales et chirurgicales, ont appliqué les recommandations du HCSP à leurs propres recommandations de bonnes pratiques ; la discordance « constatée » entre les recommandations de bonnes pratiques médicales du HCSP et l’opinion des scientifiques rassemblés par l’Association de Patients, n’est pas préoccupante. Elle n’est qu’apparente, par une discordance des mots et non des faits.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Emmanuel-Alain Cabanis *, Marie-Thérèse Iba-Zizen, Christophe Habas, Adrian Istoc, Jean-Louis Stievenart, Masaki Yoshida, Thien Huong Nguyen et Roland Goepel

Le titre exprime les échelles croissantes, historiques, de l’imagerie de l’encéphale. Préhistoire (cf. l’empirisme chirurgical et sculptuaire), moyen-age (dissection, dessin), renaissance (imprimerie) XVII1e siècle (Spallanzani), XIXe siècle des frères Curie (piézzoélectricité) et de W. C. Röntgen inventant les RX le 20 décembre 1895, première « transparence » de la tête, le crâne, se succèdent alors que le neurone naît au microscope, avec l’histologie (Cajal) et la neuropathologie. Les isotopes de M. Curie mènent à la neurophysiologie. Au XXe siècle neuroradiologie (tomographie..) et neurochirurgie apparaissent. Le film radiographique détecte quatre valeurs de contraste, noir (radiotransparence), gris et blanc (radioopacité). Des produits de contraste sont injectés, d’abord négatifs (air en ventriculographie et encéphalographie gazeuses), puis positifs (iode intraventiculaire puis intra-artériel, artériographie cérébrale, de plus en plus hypersélective). Avec l’école neurologique de la Salpêtrière et neurochirurgicale de W. Dandy (Baltimore), parmi d’autres en Europe, naissent la neuroradiologie (H. Fischgold et J. Metzger à la Pitié, avec M. David en neurochirurgie), stéréotaxique à Sainte-Anne (J. Talairach, 1950) avant la neuroradiologie interventionnelle. Le scanner à rayons X de G.N. Hounsfield (1972) bascule l’exploration céphalique dans la ‘‘ neuro-imagerie ’’ numé- rique, à voxels calculés et pixels d’affichage remplaçant les cristaux agentiques. L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM, 1981), inoffensive, évolue à la vitesse du numérique, comme la biophotonique nanométrique. Grâce à l’IRM de diffusion, surtout, le nouveau socle de connaissances de l’encéphale in vivo concerne simultanément neuro-anatomie (organisation axonale de la sustance blanche, neurotractographie, anatomie vasculaire), neurochimie (SRM) et neurophysiologie. L’IRM fonctionnelle d’activation sensorielle et connectivité de repos, supports de la pensée, fascinent. Neurochirurgie fonctionnelle stéréotaxique (épilepsie, mouvements anormaux), radio-chirurgie stéréotaxique et neuroradiologie interventionnelle endo-vasculaire réduisent la dimension de la ‘‘ cible ’’ pathologique dans le cerveau. Avec quelles perspectives ? Les chercheurs répondent.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Molecular approaches in experimental neuroimaging

Bertrand Tavitian *

Les auteurs quantifient et comparent les six performances (résolution, profondeur, sensibilité, portabilité, quantification, coût) des quatre techniques d’imagerie à l’échelle moléculaire (IRM, optique, ultrasons et PET), en correspondance avec les trois échelles du rayonnement électromagnétique utilisé in vivo (fréquences (106 à 1022 Hz), énergie photonique (10-4à 109 eV) et longueur d’onde (10-2à 10-15m). Cette imagerie moléculaire exige les technique les plus sensibles (Pl. 2-2. à 2-4). Quatre exemples d’approches expérimentales chez le petit animal, in vivo , sont montrés ici. Le passage moléculaire à travers la barrière hémato-encéphalique (cellules endothéliales, astrocytes et occludine, pharmaco-cinétique étudiée en TEP) (Pl. 2-5. à 2-11), d’abord, l’imagerie des récepteurs et des ligands notemment des récepteurs périphériques aux Benzodiazépines (PBR) en PET et IRM (Pl. 2-12 à Pl. 2-15), ensuite, la neuropathologie des maladies neuro-dégénératives et inflammatoires comme des accidents vasculaires cérébraux (PET et IRM chez le rat) (Pl. 2-16 et 17), et, enfin, l’étude de la réponses aux stimulations par l’imagerie in vivo des signaux calciques et de ses variations par l’analyse photonique, comme à l’échelle du Calcium mitochondria (Pl. 2-18 à Pl. 2-22).

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Multiscale functional imaging : reconstructing network dynamics from the synaptic echoes recorded in a single visual cortex neuron

Yves Fregnac, Pierre Baudot, Frédéric Chavane, Olivier Marre, Cyril Monier, Marc Panaceau et Gérard Sadoc

L’électrophysiologie intracellulaire in vivo fournit la possibilité unique d’écouter la ‘‘ rumeur synaptique ’’ du réseau cortical, captée par l’électrode d’enregistrement dans un neurone isolé, et de reconstruire la distribution des sources d’entrée dans l’espace et dans le temps. Ainsi est-il possible de visualiser la dynamique macroscopique du réseau cortical pendant le traitement sensoriel. Cette méthode d’ingénierie rétrograde nous a permis de démontrer la propagation d’activité visuelle par la connectivité latérale (impliquant ou non les aires corticales supérieures) dans le cortex visuel primaire des mammifères supérieurs. Cette approche, fondée sur l’échographie synaptique, est comparée ici avec une technique temps-réel d’imagerie cérébrale, utilisant la fluorescence réémise de colorants membranaires sensibles au potentiel. La première méthode donne accès aux processus de convergence microscopiques sur des neurones isolés, alors que la deuxième décrit à un niveau macroscopique le pattern de divergence dans le réseau cortical. L’application combinée des deux techniques est utilisée pour démontrer l’origine corticale de processus automatiques de liage perceptif (de bas niveau, non liés à l’attention) participant à l’émergence de percepts prédits par les théories psychologiques de la Gestalt.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Imaging and translational research : neurodegenerative diseases

Philippe Hantraye

Les avancées réalisées au cours des vingt dernières années dans le domaine de l’imagerie cérébrale sont le résultat d’avancées marquantes dans différents domaines technologiques (méthodes d’imagerie, logiciels de traitement d’images, développement des technologies de l’informatique) ainsi que d’une meilleure compréhension du fonctionnement normal et pathologique du cerveau. En plus des informations qu’elle fournit sur la structure anatomofonctionnelle du cerveau normal et pathologique, l’imagerie fonctionnelle permet de réaliser un suivi lésionnel atraumatique et une quantification absolue de l’efficacité d’une thérapie innovante dirigée contre des maladies incurables.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Multimodal imaging in epilepsy surgery. Morphological patterns of the cerebral cortex : modeling the limits of normality

Jean Régis, Manabu Tamura, Denis Rivière, Nadine Girard, Patrick Chauvel, Jean-François Mangin

La détection précise des limites de la zone épileptogène, préalable indispensable à toute chirurgie de l’épilepsie, repose sur l’intégration d’informations multimodales (cliniques, électriques, magnétiques, fonctionnelles etc.) dans un référentiel commun, qui est une description tridimensionnelle de la morphologie du cortex cérébral du patient. L’élaboration de ce référentiel anatomique se heurte à la complexité et à la variabilité de la configuration morphologique du cortex cérébral humain. Afin d’apporter une réponse technique à ce problème clinique, a été élaboré un modèle théorique de la sulcation du cortex cérébral humain et des outils de morphologie mathématique permettant l’extraction automatique des informations nécessaires à la mise en jeu de ce modèle. L’analyse systématique d’une population de sujets normaux a servi de base d’apprentissage à un réseau neuronal capable maintenant d’évaluer individuellement les paramètres morphologiques de chaque sillon du cortex cérébral et de comparer la valeur de chaque paramètre par rapport à des données normatives « Anatomist ». Nous avons, entre septembre 1998 et juillet 2005, dans le Service de Neurochirurgie Fonctionnelle de l’Hôpital de la Timone à Marseille, exploré par électrodes profondes 103 patients épileptiques (stéréo-encéphalographie). Parmi ces 103 patients, 36 patients présentaient des épilepsies d’origine frontale dont 26 sans aucune lésion cortico-sous-corticale détectée par des neuroradiologues compétents. Douze patients, dont l’exploration stéréo-encéphalographique a permis la définition de la zone épileptogène et la réalisation d’une cortectomie et pour lesquels notre suivi clinique était supérieur à un an, ont été systématiquement analysés avec notre approche (« Anatomist »). L’âge moyen des patients était de 25 ans et l’âge de survenue des crises de cinq ans. L’Anatomist était utilisé pour déterminer quel sillon présentait une morphologie statistiquement au delà de la normalité. La topographie de la zone épileptogène, telle que déterminée par l’exploration stéréo-encéphalographique, et confirmée dans sa validité par la réussite clinique de la cortectomie, a été comparée à la topographie des anomalies de gyration détectées. Au dernier suivi, 65 % des patients étaient en classe 1 de Engel, c’est à dire sans crises d’épilepsie. Des anomalies de sulcation étaient retrouvées chez 9 des 12 patients (75 %) au niveau de la zone épileptogène. L’analyse systématique de la configuration de sulcation chez les patients épileptiques avec une IRM négative permet donc de détecter des anomalies subtiles, véritables marqueurs de la zone épileptogène, pouvant jouer un rôle majeur au processus d’intégration multimodale des informations pré-opératoires, dans le succès de la chirurgie de l’épilepsie en particulier.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Interventional neuroradiology. Current status. Future prospects

Luc Picard *, Serge Bracard, René Anxionnat

La Neuroradiologie Interventionnelle, née dans les années 1960, a permis de réaliser de très importants progrès dans le traitement de nombreuses pathologies du système nerveux et tout particulièrement dans le domaine des malformations vasculaires cranio encéphaliques et médullo rachidiennes ainsi que dans celui des accidents vasculaires cérébraux. Les anévrismes cérébraux rompus voient leur pronostic vital et fonctionnel s’améliorer régulièrement, le traitement endovasculaire ayant le plus souvent remplacé le traitement neurochirurgical à crâne ouvert. Des études sont en cours afin de déterminer si les indications du traitement « préventif » des anévrismes non rompus est/ou non justifié. L’éventail des stratégies thérapeutiques opposables aux malformations arterio veineuses intracraniennes s’étend de l’embolisation à la chirurgie en passant par la radiochirurgie sans oublier l’abstention. Les indications doivent être soigneusement pesées en fonction de multiples critères parmi lesquels figurent la symptomatologie, l’état clinique du patient, l’angioarchitecture de la malformation sans oublier la psychologie et le désir du patient. Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques bénéficient des techniques de reperméabilisation pharmacologiques et mécaniques à condition qu’une organisation sociale soit mise en place pour que les patients puissent être pris en charge par des unités spécialisées dans des délais extrêmement courts. Tout cette évolution passe par la formation de neuroradiologues interventionnels capables de maîtriser non seulement la technique mais aussi les indications. De tels spécialistes doivent impérativement être insérés dans un cadre de neurosciences capable d’adapter leur formation initiale et continue aux révolutions attendues au cours des prochaines décennies.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Cognitive neuro-imaging : phylogenesis and ontogenesis

Stanislas Dehaene et Ghislaine Dehaene-Lambertz

L’imagerie cérébrale visualise l’anatomie et l’activité du cerveau de l’enfant, dès la première année de vie, « recyclées » ensuite par les acquits (lecture, l’arithmétique). Au plan technique, les potentiels évoqués cartographiques du bébé sont exploitables dès quelques mois (64 ou 128 éléctrodes), à précision temporelle de la milliseconde. La magnéto-encéphalographie (MEG) est coûteuse. Inoffensive chez l’enfant aux champs utilisés (1.5 ou 3 T.), l’IRM exige précautions anti-ferromagnétiques, protection anti-bruit des oreilles des nourrissons (tunnel, casque), un des parents dans le champ de vision de l’enfant. En dépit de ces efforts, beaucoup d’artéfacts de mouvements apparaissent. L’organisation cérébrale du très jeune enfant : plissements corticaux et évolution avec l’âge chez le prématuré, asymétrie cérébrale et latéralisation du langage, sillon temporal supérieur, asymétries anatomiques doublées d’une organisation fonctionnelle précoce, réponse au langage parlé (deux-trois mois), activations régions temporales et région frontale inférieure gauche (Broca) sont les mêmes que chez l’adulte. Asymétrie en faveur de l’hémisphère gauche dans l’activation temporale (planum). Lobe temporal déjà organisé hiérarchiquement : comme chez l’adulte, les réponses les plus rapides s’observent au niveau du cortex auditif primaire, et se ralentissent progressivement à mesure que l’on progresse vers le planum temporale,capacité de discrimination des syllabes, indépendamment du locuteur, et fusion des informations visuelles et auditives concernant l’articulation de la parole. Le cerveau du nouveau-né se spécialise pour les voyelles et les consonnes de sa langue maternelle. Sur le plan visuel, capacité de reconnaissance visuelle précoce, notamment pour les visages, potentiels évoqués afin d’étudier la séparation d’une voie dorsale et d’une voie ventrale classique chez l’adulte (ventrale = reconnaissance de l’identité des objets indépendamment de leur position et de leur orientation, voie visuelle dorsale = calcul de la position des objets, planification des actions, mais également le dénombrement du nombre d’objets). Potentiels évoqués à trois mois = cerveau, = répond déjà aux changements d’identité et de nombre d’un ensemble d’objets. Nous avons observé, dès cet âge, une division nette entre un traitement ventral (temporal gauche) de l’identité et un traitement dorsal (pariétal droit) du nombre d’objets. Le cerveau du nourrisson est déjà organisé dès les premiers mois de vie. Ma proposition théorique est que Tirés à part : Professeur Stanislas Dehaene, NeuroSpin, CEA-Saclay ces biais cérébraux précoces fournissent un cadre qui contraint les apprentissages culturels. Les inventions culturelles telles que la lecture ou le calcul symbolique envahissent des circuits corticaux qui ont évolué dans un tout autre contexte, mais qui sont susceptibles de se recycler partiellement pour de nouveaux usages propres à l’espèce humaine. Chaque objet culturel occupe ainsi une niche cérébrale particulière, un circuit déjà organisé mais doté d’une plasticité suffisante pour se reconvertir.

Session of 2 décembre 2009

Communication scientifique

Conclusion : probable and possible futures. MRI with ultra high magnetic field

Denis Le Bihan *

La neuroimagerie IRM n’interfére pas avec la fonction cérébrale. Par son innocuité, elle permet l’étude du cerveau humain des patients comme des volontaires sains. Ainsi en est elle devenue l’approche instrumentale et conceptuelle fondamentale. Or, la nature des tâches effectuées par les neurones est très différente selon leur localisation. L’augmentantation du champ magnétique des aimants fait espérer le gain d’un facteur 5 à 10 dans dans la précision spatiale ou temporelle des images. Cela doit mener à l’étude du fonctionnement cérébral à l’échelle, non plus, de millions, mais de quelques milliers de neurones. À cette échelle intermédiaire se cache peut-être un « code neural ». D’où la vocation de NeuroSpin, nouvel espace de recherche du CEA, unique en Europe, dédié à la neuro-imagerie IRM à très haut champ magnétique. Lieu de dialogue permanent entre ceux qui développent et ceux qui utilisent ces instruments, il réunit chercheurs et ingénieurs, techniciens et médecins. NeuroSpin est une des rares institutions en Europe, sinon dans le monde, à réunir ces experts en un même lieu pour concevoir, construire et utiliser des aimants d’une puissance jusque là inégalée. Au-delà de 3 teslas (60 000 fois le champ magnétique terrestre), ‘‘ routine ’’ la plus élevée aujourd’hui, un premier système français opérant à 7 teslas (140 000 fois le champ terrestre) pour les études cliniques et les examens chez l’homme, un autre système opérant à 11.7 teslas (record du monde) en cours de réalisation (livraison 2011), études précliniques sur aimants opérant à 7 teslas et bientôt à 17,6 teslas sont construits pour relever les défis actuels de l’imagerie cérébrale.

Session of 1 décembre 2009

Communication scientifique

Gérard Orth *

Session of 1 décembre 2009

Communication scientifique

Epithelial-mesenchymal transitions in cancer onset and progression

Jean-Paul Thiery

Les transitions épithélium-mésenchyme (EMT) contrôlent de multiples étapes de la morphogenèse et de l’organogenèse. Le mésenchyme est apparu il y a huit cents millions d’années pour la première fois chez des diploblastes. Ce mécanisme a été conservé au cours de l’évolution et intervient dès le stade de la gastrulation dans très nombreuses espèces pour assurer la formation du mésoderme. Les mécanismes de signalisation des EMT, bien que diversifiés, convergent vers la machinerie adhésive. Les mécanismes des EMT sont aussi étroitement associés à ceux contrôlant la détermination et la différenciation. Les EMT sont réactivées dans les tissus adultes soumis à des agents toxiques ou au cours de la réparation tissulaire. Les EMT sont potentiellement critiques lors du processus invasif des carcinomes. Ils conduisent à la formation de cellules de phénotype mésenchymateux qui franchissent la barrière endothéliale et disséminent. Une transition mésenchyme-épithélium conduit à la formation de macro-métastases aux sites secondaires. L’état mésenchymateux transitoire des carcinomes confère des propriétés de cellules souches, une protection contre la mort cellulaire, une immunosuppression, et une résistance aux molécules de chimiothérapies et aux thérapies ciblées .

Session of 1 décembre 2009

Communication scientifique

Epithelio-mesenchymal transition and cutaneous wound healing

Pierre Savagner, Valérie Arnoux

La réparation des plaies cutanées résulte d’un ensemble de processus étroitement coordonnés : l’inflammation et la formation du caillot, l’activation et la migration des kératinocytes (ré-épithélialisation), le remodèlement de la membrane basale et de la matrice extracellulaire, et la maturation du derme et de l’épiderme. Nous examinons ici le processus de ré-épithélialisation cutané en insistant principalement sur les similitudes aux plans morphologiques et moléculaires avec les phases de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) décrites durant le développement embryonnaire. De plus, les modifications altérant les structures d’adhérence cellule-cellule et cellule-substrat survenant au cours de la ré-épithélialisation présentent des caractéristiques rappelant certains processus pathologiques décrits lors de la progression cancéreuse, une autre situation impliquant des EMT partielles à totales. En conclusion, nous suggérons que la ré-épithélialisation cutanée représente une EMT partielle et réversible. L’amélioration des connaissances sur la physiopathologie de la fibrose rénale est indispensable au moment où l’épidémiologie des maladies vasculaires et du diabète fait craindre une augmentation de l’incidence des maladies rénales. Quelle que soit l’agression initiale subie par le rein, la progression de la fibrose rénale s’explique par une production anormale de matrice extracellulaire par des cellules de type mésenchymateux. L’origine de ces cellules mésenchymateuses est diverse, le plus souvent il s’agit de myofibroblastes par modification du phénotype de cellules musculaires lisses vasculaires ou mésangiales, des péricytes, de cellules épithéliales tubulaires ou endothéliales. La « transition » du phénotype de ces cellules n’est pas irréversible comme le suggère le phénomène de régression de la fibrose sous l’effet d’un traitement curatif dans certains modèles expérimentaux. L’étude de la plasticité des cellules rénales au cours de la progression et de la régression de la fibrose doit prendre en compte celle du podocyte, impliqué dans le mécanisme de la filtration glomérulaire.

Session of 1 décembre 2009

Communication scientifique

Epithelial-mesenchymal transition in kidney grafts

Eric Rondeau, Alexandre Hertig, Cédric Rafat, Yi-chu Xu-Dubois

La perte des greffes rénales à long terme est due principalement à la fibrose progressive du rein greffé. Des facteurs immunologiques et non immunologiques contribuent au développement de cette fibrose. Les mécanismes d’activation des fibroblastes interstitiels responsables de cette fibrose sont multiples : activation et prolifération des fibroblastes résidents, recrutements de nouveaux fibroblastes à partir des cellules souches médullaires, et plus récemment identifiée, la mise en jeu du phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse. Ce phénomène correspond à la perte de marqueurs épithéliaux et à l’acquisition de marqueurs mésenchymateux par les cellules épithéliales tubulaires qui pourraient ensuite participer au développement de la fibrose. Le fait qu’elles puissent migrer dans l’interstitium est aujourd’hui débattu. Par immunohistochimie, avec des anticorps spécifiques dirigés contre la vimentine, la β cadhérine, la β caténine et d’autres protéines caractéristiques des fibroblastes, nous avons pu montrer que les cellules épithéliales tubulaires de greffons rénaux peuvent présenter des modifications de leur phénotype compatibles avec la transition épithélio-mésenchymateuse. Ce phénomène est précoce, détectable trois mois après la greffe, avant l’apparition de la fibrose. Il est favorisé par une ischémie froide prolongée et le rejet aigu, symptomatique ou infra-clinique. De plus, ce phénomène semble prédictif de la fibrose du greffon à un an, évalué sur une deuxième biopsie, et surtout de la progression de la fibrose entre trois mois et un an. Enfin, nous avons montré que la fonction rénale à deux ans était significativement altérée chez les patients présentant ces changements phénotypiques à trois mois, comparés à ceux qui n’en avaient pas. Ces résultats suggèrent que la transition épithélio-mésenchymateuse joue un rôle dans la fibrogenèse du greffon rénal, et que la prévention précoce de ce phénomène pourrait ralentir la dégradation de la fonction rénale et diminuer la perte des greffons à distance de la greffe.

Session of 1 décembre 2009

Communication scientifique

Role of epithelial-mesenchymal transition in tumor progression

Alain Puisieux

La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un processus morphogénique fondamental au cours duquel les cellules perdent un nombre important de leurs caractéristiques épithéliales pour acquérir des propriétés de cellules mésenchymateuses. Les mécanismes mis en jeu sont fréquemment réactivés au cours de la progression tumorale, générant des cellules douées de capacités de motilité et d’invasion cellulaire. Ainsi, de nombreuses observations in vitro et in vivo tendent aujourd’hui à démontrer le rôle de la TEM dans le processus de dissémination métastatique des tumeurs d’origine épithéliale. Récemment, différents facteurs de transcription impliqués dans l’induction de la TEM, en particulier les protéines Twist, ont été montrés comme étant capables d’inhiber les réponses onco-suppressives normalement mises en œuvre pour contrecarrer l’émergence d’une population cellulaire présentant une activité mitogénique aberrante. L’échappement à ces processus de sauvegarde, qui conduisent normalement à une apoptose ou à une sénescence prématurée des cellules hyperprolifératives, constitue une étape essentielle de l’évolution de la pathologie cancéreuse d’un stade bénin à un stade malin. Ces observations suggèrent que la TEM pourrait jouer un rôle crucial tant dans le développement de la tumeur primaire que de celui de la dissémination métastatique. Dans cette revue, nous présenterons les principales données sur lesquelles repose cette hypothèse et nous discuterons de leurs possibles implications cliniques.

Session of 1 décembre 2009

Communiqué

André AURENGO *

Session of 25 novembre 2009

Autre

Jean Dubousset * et Charles-Joël MENKÈS *, Charles-Joël Menkès *

Session of 25 novembre 2009

Autre

Jean Dubousset * et Charles-Joël MENKÈS *, Charles-Joël Menkès *

Session of 24 novembre 2009

Communication scientifique

Importation of tropical diseases to europe via animals and animal products : risks and pathways

Jeanne Brugère-Picoux * et Bruno CHOMEL **

La majorité des maladies émergentes ou résurgentes qui ont été observées en France ces dernières décennies sont des zoonoses et celles-ci ont été parfois la cause de crises sanitaires sans précédent. Le commerce international croissant des animaux domestiques et sauvages ou de denrées alimentaires d’origine animale, l’introduction accidentelle ou volontaire d’espèces animales dans des zones géographiques nouvelles ainsi que l’engouement récent pour de nombreuses espèces exotiques sont à l’origine de l’émergence ou de la résurgence de ces zoonoses. C’est ainsi que, dans notre pays, l’on a pu observer l’introduction et parfois l’installation de nouvelles maladies par l’intermédiaire de vecteurs (avec l’exemple de la fièvre catarrhale ovine en Europe, maladie spécifique des ruminants ou du virus du Nil occidental en Amérique du Nord), de produits alimentaires d’origine animale destinés à l’homme ou aux animaux (cas de l’encéphalopathie spongiforme bovine ou de la trichinellose) ou d’animaux porteurs asymptomatiques ou infectés. Ce fut le cas du virus influenza A hautement pathogène de sous-type H5N1 véhiculé par les volailles et/ou les oiseaux sauvages ou de germes pathogènes liés à l’importation d’animaux de compagnie (chiens enragés importés illégalement du Maroc, rats de compagnie infectés par le virus du cowpox, etc.). La globalisation du commerce et le réchauffement climatique pourraient aussi favoriser l’apparition de nouvelles maladies exotiques sur le Continent européen jusque-là épargné. C’est ainsi que l’on craint une extension de certaines zoonoses surtout africaines comme la fièvre de la vallée du Rift. Enfin rappelons que certaines maladies lourdes de conséquences économiques ont disparu de notre territoire tout en restant encore présentes sur d’autres continents. C’est le cas de la peste bovine qui fut à l’origine de la création de la première école vétérinaire au monde à Lyon, il y a près de 250 ans et qui est maintenant éradiquée du Continent européen.

Session of 24 novembre 2009

Communication scientifique

Emerging multidrug-resistant microorganisms among travelers returning to France and persons repatriated from foreign hospitals

Didier Lepelletier **, Antoine Andremont ***, Patrick Choutet *.

Le développement et la rapidité des transports et des communications créent des opportunités pour la diffusion et l’implantation de maladies infectieuses. A côté d’évènements comme le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le syndrome respiratoire aigu sévère lié à un coronavirus (SRAS), le chikungunya, le virus de la grippe A H1N1v pandémique, il faut signaler le risque de diffusion de bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques. Le rapatriement de français en provenance de l’étranger, et la prise en charge sanitaire d’étrangers en France, expose la population française à des bactéries multirésistantes par une transmission interhumaine. La surveillance et le contrôle de la diffusion de pathogènes émergents multirésistants aux antibiotiques importés en France fait partie des priorités de sécurité sanitaire.

Session of 24 novembre 2009

Communication scientifique

Risks of tropical diseases becoming established in Europe

François Rodhain, François Moutou

Une fois introduit, un agent infectieux doit, pour s’implanter, pouvoir être amplifié et circuler parmi des hôtes présents localement permettant sa persistance et sa multiplication. Un foyer de transmission, temporaire ou permanent, pourra alors se créer. Les conditions nécessaires à cette réussite émergentielle diffèrent suivant la nature du germe considéré et son mode de transmission. L’ implantation d’une maladie infectieuse exotique suppose donc l’action conjointe de nombreux facteurs naturels et anthropiques, eux-mêmes liés à des conditions écologiques favorables : c’est un concours de circonstances dans lequel le rôle joué par l’homme est de plus en plus important. Toutes les introductions d’agents infectieux ne sont donc pas suivies d’une implantation. En Europe, une telle éventualité apparaît même assez rare au regard de la fréquence sans cesse croissante des introductions d’agents infectieux. La prévention est ici essentielle mais le nombre et l’intrication des facteurs en cause rendent délicate toute prévision. Nous devons donc nous préparer à l’imprévisible et mettre l’accent sur la veille sanitaire, les surveillances microbiologique et entomologique, la mise au point de systèmes de détection rapide.

Session of 24 novembre 2009

Communication scientifique

Risk of importation of tropical diseases in metropolitan France : detection, alert, response

Dounia Bitar, Arnaud Tarantola, Isabelle Capek, Philippe Barboza **, Didier Che *

Dans le domaine des maladies infectieuses, l’Institut de veille sanitaire est chargé d’impulser et de coordonner l’anticipation et l’analyse des risques infectieux afin d’alerter l’autorité sanitaire et de lui fournir des éléments de réponse face à ces risques. Dans le domaine infectieux, la veille épidémiologique vise à détecter précocement les menaces sanitaires en captant des signaux d’alerte qui recouvrent les champs humain et animal. Les signaux étant nombreux et de qualité variable, une vérification est effectuée. L’évaluation du risque d’introduction et de diffusion d’un pathogène sur le territoire est ensuite effectuée au travers d’une expertise multidisciplinaire. Dans cet article nous illustrons à l’aide d’exemples, différents scenarii de détection, d’analyse de risque et de réponse concernant des phénomè- nes infectieux présents dans la zone intertropicale et potentiellement importables en France métropolitaine. Qu’il s’agisse d’agents peu connus car rarement identifiés en Métropole, ou d’agents émergents de novo, l’analyse et la réponse doivent rester flexibles et être ajustées en fonction des données épidémiologiques et de l’interaction entre l’agent, l’hôte et son environnement. Ces incertitudes nous amèneront à discuter des besoins en matière de surveillance, dans une optique d’amélioration de la réactivité et de l’expertise.

Session of 24 novembre 2009

Communication scientifique

Surveillance and control of imported animal diseases. Role of the OIE and veterinary services

Jean-Luc Angot (Direction générale de l’alimentation)

Plusieurs maladies animales ont occupé ou occupent encore le devant de la scène médiatique (fièvre aphteuse, encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), influenza aviaire, etc.). Les épizooties sont en expansion du fait notamment de la mondialisation des échanges, de la modification des écosystèmes et du réchauffement climatique. S’agissant des zoonoses, les changements d’habitudes alimentaires, la croissance démographique et l’évolution des populations à risque constituent des facteurs favorisants. La communauté scientifique estime que les trois quarts des maladies émergentes ou ré-émergentes sont des zoonoses, c’est-à-dire des maladies transmissibles de l’animal à l’homme. La lutte contre les maladies animales est un enjeu sanitaire (santé animale et, s’il s’agit de zoonoses, santé publique), un enjeu économique et un enjeu politique. Les services vétérinaires, dont l’action est reconnue comme un « bien public international » par la Banque mondiale, doivent être entendus dans leur acception la plus large (services officiels, praticiens et auxiliaires vétérinaires, éleveurs organisés…, c’est-à-dire tous les acteurs de la santé animale agissant en partenariat étroit). Un seul pays défaillant en matière vétérinaire constitue en effet un grand danger pour le reste des pays du monde. Les maladies sont encore plus redoutables quand elles surgissent dans des pays qui n’ont pas de système de surveillance et de prophylaxie sanitaire efficaces. Les services vétérinaires représentent un véritable instrument de santé publique et de protection de l’économie de l’élevage. Les pays développés ont tout intérêt à aider les pays en développement à se débarrasser de leurs maladies animales et les pays dotés d’une bonne organisation en matière vétérinaire à influencer les pays défaillants afin qu’ils se dotent d’un système efficace de détection précoce et de réaction rapide. L’OIE, Organisation mondiale de la santé animale, a élaboré des normes sur la qualité et l’évaluation des Services vétérinaires ainsi qu’un outil interactif (PVS : Performances of Veterinary Services) pour faciliter leur mise en œuvre. Les évaluations effectuées par des experts spécifiquement formés permettent notamment aux bailleurs de fonds internationaux comme la Banque mondiale de cibler les investissements à réaliser.

Session of 24 novembre 2009

Communiqué

Michel Rey

Session of 17 novembre 2009

Éloge

Jean-Marie Mantz *

Session of 17 novembre 2009

Communication scientifique

A new clinical classification of pulmonary hypertension

Gérald Simonneau

La classification de l’hypertension pulmonaire (PHT) a connu une série de changements depuis la première édition, proposée en 1973, qui ne distinguait que deux catégories, l’hypertension pulmonaire primitive ou l’hypertension pulmonaire secondaire, en fonction de la présence ou de l’absence de causes ou de facteurs de risque identifiables [1, 2]. En 2008, lors du quatrième symposium mondial sur l’PHT de Dana Point (Californie, USA), un groupe d’experts international s’est accordé sur la nécessité de réviser les classifications précédentes afin de refléter précisément les informations publiées ces cinq dernières années, et de clarifier certains points encore flous.

Session of 17 novembre 2009

Communication scientifique

Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases

Jean-François Cordier *

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) des connectivites concerne principalement la sclérodermie systémique et le lupus érythémateux systémique. Elle est plus rare au cours des connectivites mixtes et du syndrome de Gougerot-Sjögren, et exceptionnelle au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Au cours de la sclérodermie, l’HTAP peut être isolée (sa prévalence est de l’ordre de 8 %), ou associée à une pneumopathie interstitielle diffuse. Le dépistage par échographie cardiaque de l’HTAP au cours de la sclérodermie est justifié, d’autant plus que les médicaments de l’HTAP idiopathique (antagonistes des récepteurs de l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, prostanoïdes) sont efficaces chez ces patients. La prévalence de l’HTAP au cours du lupus érythémateux systémique est mal connue ; une réponse au traitement immunosuppresseur seul peut être observée, mais la plupart des patients bénéficient du traitement de l’HTAP. Le pronostic de l’HTAP des connectivites est plus péjoratif que celui de l’HTAP idiopathique.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Charles Pilet *

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Ethical issue in animal experimentation

André-Laurent Parodi

Dès les années 1970, sous l’effet de la pression d’une partie du corps social et à l’initiative de groupes de chercheurs, des comités pour l’amélioration des conditions d’utilisation des animaux de laboratoire ont été créés, d’abord en Amérique du Nord, puis en Europe. Ainsi a pris naissance et s’est constamment adaptée aux progrès scientifiques, une démarche éthique de l’expérimentation sur l’animal. Complétant la réglementation qui fixe les conditions légales de l’expérimentation et vise à réprimer les abus, la démarche éthique, dominée par la notion de l’animal — être sensible, s’efforce de fournir à l’expérimentateur les principes de respect et d’épargne de la souffrance animale. Toute expérimentation devrait recevoir, préalablement à sa mise en œuvre, l’avis d’un Comité d’éthique, interne pour les établissements privés, régional pour les établissements publics. Très récemment, sous l’égide et à l’initiative des ministères de la Recherche et de l’Agriculture, un Comité national de réflexion éthique sur l’expérimentation animale a publié la Charte nationale sur l’éthique de l’expérimentation animale. Celle-ci fixe les grands principes d’une utilisation morale et responsable de l’animal à des fins scientifiques. Elle normalise la composition et le fonctionnement des comités d’éthique. Inspirée par la communauté scientifique elle-même, la formalisation de la démarche éthique devrait, sans les faire totalement disparaître, apaiser les réticences voire l’hostilité d’une partie de l’opinion publique.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Animal experimentation, computer simulation and surgical research

Alain Carpentier

Le monde numérique est partie intégrante de notre environnement journalier. La médecine en particulier bénéficie de nouvelles techniques d’acquisition de données, d’imagerie et de thérapies assistées par ordinateur. En recherche et développement d’appareillages et de prothèses complexes, tels que le cœur artificiel, les techniques de simulation numérique encore insuffisamment utilisées peuvent fournir des informations souvent plus fiables que l’expérimentation sur gros animaux. Dans ce contexte particulier, l’expérimentation animale doit servir à valider les méthodes de simulation numérique plus qu’à tenter de démontrer la fiabilité d’un système complexe.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Contribution of animal experimentation to pharmacology

Jean Sassard, Michel Hamon, Francis Galibert

L’apport de l’expérimentation animale au progrès pharmacologique est considérable voire irremplaçable en particulier lorsque l’on s’adresse à des fonctions complexes régulées à un haut niveau d’intégration. Quantitativement, l’utilisation de l’animal a été heureusement fortement réduite dans les phases les plus classiques de la recherche pharmacologique : celles qui comparent les effets de diverses molécules appartenant à la même famille. Par contre, lorsqu’il s’agit de formuler et/ou de démontrer la validité d’un concept thérapeutique innovant, l’expérimentation animale, réalisée dans des conditions éthiques rigoureuses, reste incontournable. Trois exemples choisis pour illustrer le polymorphisme de cette contribution animale au bien être humain seront exposés.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Reducing the use of laboratory animals

Nancy Claude

La réduction du recours à l’animal de laboratoire est une des préoccupations essentielles de la communauté scientifique depuis la définition de la règle des « 3 Rs » (Réduction, Raffinement, Remplacement) dans les années 60. Ce principe, intégré dans l’encadrement législatif actuel, ainsi que les progrès scientifiques, techniques et bioinformatiques, ont mis à la disposition des chercheurs de nouveaux outils qui, sans remplacer l’animal de laboratoire dans l’état actuel de nos connaissances, permettent de diminuer substantiellement le nombre d’animaux utilisés. Au plan réglementaire, l’implantation d’ICH (International Conference on Harmonisation) en 1990 a été une étape clef dans le domaine du médicament, évitant la duplication de nombreuses études utilisant des animaux de laboratoire. Il en est de même pour les cosmétiques avec la directive 76/768/CEE visant à l’interdiction de l’expérimentation animale en cosmétologie. En parallèle à ces réglementations, de nombreux modèles in silico et in vitro ont été développés. Même si ceux-ci ne sont pas toujours validés, ils sont très utilisés dans les stades précoces de développement, évitant ainsi toute expérimentation sur des produits sans avenir pour des raisons d’efficacité et/ou de sécurité. La preuve de l’efficacité de ces initiatives est le résultat d’une enquête menée au sein de l’Union européenne qui a montré qu’entre 1996 et 2005, le nombre d’animaux utilisé en recherche et développement a diminué en dépit de l’augmentation importante de la recherche. Le défi des années à venir est d’accélérer cette tendance.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Transgenic mice : a major advance in biomedical research

Raymond Ardaillou

Les souris transgéniques sont des souris dont le génome a été modifié de manière stable et qui transmettent cette modification à leur descendance. L’obtention de souris transgéniques repose sur l’utilisation de cultures de cellules souches embryonnaires isolées au stade de blastocystes. Un vecteur est construit incluant une cassette de sélection et la séquence à introduire, à modifier ou à supprimer entre deux séquences identiques à celles du gène cible. Ce vecteur est transfecté dans les cellules souches où se produira la recombinaison homologue invalidant le gène cible et le remplaçant par la cassette de sélection dont la présence permettra de trier les cellules « recombinées ». Ces cellules sont injectées à un embryon donnant ainsi naissance à des souris « mosaïques » à partir desquelles on obtiendra des souris hétérozygotes et homozygotes pour le gène invalidé. Cette technique permet de réaliser de nombreuses modifications du génome : mutations nulles, insertion de copies multiples du gène, introduction d’un gène rapporteur sous le contrôle du promoteur du gène d’intérêt, mutagenèses conditionnelles pour un tissu donné ou à une période donnée. L’utilisation des souris transgéniques permet de répondre à de nombreuses questions comme, par exemple, la détermination du phénotype résultant de l’absence ou de l’introduction de copies multiples d’un gène, l’analyse des facteurs contrôlant la synthèse d’une protéine, l’étude du phénotype induit par une mutation ponctuelle et des gènes nécessaires au développement. Parallèlement à la production de lignées de souris transgéniques, des instituts se sont développés pour la caractérisation du phénotype des animaux, souvent par des méthodes non invasives, et le stockage des résultats obtenus dans des bases de données, permettant ainsi de mieux contrôler le nombre d’animaux nécessaires aux protocoles envisagés.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Alternatives to animal testing

Isabelle Fabre

Les méthodes dites substitutives à l’expérimentation animale s’inscrivent dans le principe des ‘‘3R’’ défini par Russel et Burch en 1959. Il s’agit de méthodes qui permettent d’optimiser l’utilisation des animaux de laboratoire, de réduire le nombre d’animaux utilisés et dans le meilleur des cas de se substituer à leur utilisation. Il existe plusieurs approches qui ne sont pas basées sur l’expérimentation animale : les méthodes in silico utilisant des bases de données constituées à partir de résultats expérimentaux, les méthodes in vitro utilisant des méthodes physico-chimiques ou éléments biologiques préparés à partir d’organismes vivants ou non (systèmes enzymatiques reconstitués, bactéries, cellules, modèles de tissus reconstruits). À ces méthodes développées depuis de nombreuses années viennent s’ajouter les modèles prospectifs de substitution comme les Omiques qui s’inscrivent dans les stratégies de réduction, les cellules souches qui ouvrent des voies nouvelles pour les études toxicologiques mais également pour l’étude des maladies humaines, les organes bioartificiels et les cultures organotypiques. Peu de méthodes peuvent seules permettre de s’affranchir de l’expérimentation animale, il convient de les utiliser dans des stratégies par étapes (ITS) afin de n’utiliser l’animal qu’en dernier recours.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Replacing EC directive 86/609

François Lachapelle

La directive 86/609 régissant dans la Communauté européenne la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales est en cours de révision. Bien que ce texte ne soit pas totalement finalisé, quelques tendances fortes se sont faites jour dans le nouveau texte. Elles concernent en particulier : — La généralisation d’une procédure d’autorisation a priori des projets scientifiques — La consécration du processus d’évaluation éthique comme fondement de la procédure d’autorisation des projets — L’intégration formelle de la doctrine des ‘‘3R’’ et sa mise en application dans le processus — La reconnaissance des comités d’éthiques comme composantes de l’autorité. Le champ d’application, la méthodologie et le contrôle de la conformité de mise en œuvre des protocoles font également l’objet de lignes directrices claires. Enfin une meilleure communication vis-à-vis du public ainsi que dans certains cas une évaluation à posteriori seront exigées. La mise en œuvre en droit national aboutira à une plus grande uniformisation des pratiques, une généralisation de la prise en compte de la dimension éthique dans l’élaboration des projets scientifiques et un contrôle en interne de la mise en œuvre éthique des protocoles. Les conséquences sur la compétitivité de la recherche européenne seront discutées.

Session of 10 novembre 2009

Communication scientifique

Monique Adolphe, André-Laurent Parodi

Session of 3 novembre 2009

Communication scientifique

Management of severe idiopathic nephrotic syndrome in children

Albert Bensman

Les syndromes néphrotiques graves correspondent aux syndromes néphrotiques corticorésistants et corticodépendants à haut seuil. La physiopathologie des formes corticorésistantes est double : immunologique impliquant les lymphocytes B et T et avec la synthèse d’un facteur de perméabilité ou bien, une cause génétique entraînant des anomalies dans la constitution du diaphragme de fente. La prise en charge des syndromes néphrotiques corticodépendants a bénéficié de traitements récents efficaces et moins toxiques : mycophé- nolate mofetil et rituximab. Les effets non immunologiques de la cyclosporine sur le cytosquelette du podocyte sont des notions intéressantes qui ouvrent des voies de recherche pour l’avenir.

Session of 3 novembre 2009

Communication scientifique

From hereditary recurrent fevers to autoinflammatory syndromes : the contribution of genetics

Marc Delpech

Les fièvres héréditaires récurrentes sont des maladies génétiques rares principalement caractérisées par des épisodes fébriles de durée variable. Classiquement on en distinguait quatre formes : la fièvre méditerranéenne familiale, en France antérieurement appelée maladie périodique, le syndrome de Muckle-Wells, la fièvre hibernienne et le syndrome de fièvre avec hyper IgD. La découverte des gènes impliqués a conduit à une modification de la nosologie et on sait aussi maintenant qu’il en existe d’autres formes. Elle a aussi permis de proposer un diagnostic génétique de ces maladies difficiles à diagnostiquer avec les seules données cliniques. Le diagnostic est d’autant plus important qu’en absence de traitement il existe un risque, élevé dans certaines populations, de développer une amylose secondaire de type AA dont l’issue est fatale en cinq à dix ans. La découverte des gènes dont les mutations sont responsables de ces maladies a aussi permis de proposer de nouveaux traitements et les premiers essais cliniques sont en cours.

Session of 3 novembre 2009

Communication scientifique

Evolution of tonsillectomy

François Legent

Depuis l’antiquité où Celse procédait à l’énucléation des amygdales au doigt, l’amygdalectomie n’avait connu que deux améliorations instrumentales majeures : l’apparition vers 1830 des amygdalotomes, et au début du XXe siècle, l’invention de l’énucléation avec une pince guillotine. Depuis quelques années, de nouvelles méthodes instrumentales sont à la disposition des ORL. Les modalités anesthésiques modernes ont bouleversé les conditions opératoires, améliorant considérablement le confort des opérés. Mais il reste à préciser si la morbi-mortalité a suivi la même évolution.

Session of 3 novembre 2009

Rapport

Improving the safety of drug distribution circuits in health-care institutions

Jacques Hureau, Patrice Queneau (Au nom d’un groupe de travail interacadémique et de la Commission II)

La persistance d’évènements indésirables graves liés à des dysfonctionnements dans le circuit du médicament au sein des établissements de santé a incité les Académies nationales de médecine et de pharmacie à étudier concrètement leurs conditions de survenue et les moyens pratiques à mettre en œuvre pour prévenir les accidents. Les remarques et recommandations qui découlent de ce travail concernent les caractéristiques cindyniques générales du circuit, les diverses formations auxquelles tous les intervenants des établissements de soins doivent être soumis, les améliorations à apporter aux différentes étapes du circuit, depuis la livraison à la pharmacie à usage intérieur par le fournisseur jusqu’à l’administration du médicament au patient, ce que l’on peut attendre du contrôle informatique du circuit à toutes les étapes de son déroulement et les résultats que l’on peut espérer compte tenu des moyens à mettre en œuvre.

Session of 3 novembre 2009

Information

Antony’s fire (gangrenous ergotism) and medieval iconography

Jacques Battin

Pendant des siècles, la médecine a été impuissante devant les fléaux épidémiques, tel que le mal des ardents. Il n’y avait que le recours aux saints intercesseurs pour aider les malades abandonnés des médecins. Saint-Antoine, l’ermite du désert égyptien, fondateur du monachisme oriental, parce qu’il avait résisté au feu des tentations, fut choisi comme patron de l’ordre hospitalier des Antonins, véritables précurseurs de l’Assistance publique entre le XIIe et le XVIIIe. C’est à ce saint thaumaturge qu’avaient recours les malades atteints du feu saint-Antoine que la gangrène des extrémités tuait ou transformait en démembrés, appelés aussi égrotants. Ce fléau était lié à l’effet vasoconstricteur ischémiant de l’ergot de seigle, qui contaminait les farines, particulièrement en période de disette. La suppression de pain ergoté, en éliminant la cause de cette intoxication, assura longtemps la réputation des Antonins. L’ergotisme était si redouté qu’il suscita de nombreuses gravures sur bois en pays germaniques et des représentations picturales qui sont autant de témoignages saisissants.

Session of 27 octobre 2009

Communication scientifique

Classification and pathophysiology of pituitary adenomas

Françoise Galland, Philippe Chanson

Les adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes qui peuvent être classées en fonction du type d’hormone secrétée, des données de l’immunocytochimie (qui confirment souvent la classification clinique) ou, maintenant, comme proposé par l’OMS en 2004, de marqueurs spécifiques de la différenciation des diverses lignées cellulaires. La pathogénie des adénomes hypophysaires reste largement méconnue. Si l’origine clonale des adénomes est très probable, aucune anomalie moléculaire univoque (hormis une mutation gsp dans 40 % des adénomes hypophysaires) n’a jusqu’à maintenant été mise en évidence. Les travaux concernant l’expression de protéines du cycle cellulaire, de divers facteurs de croissance et d’oncogénes éclairent un peu la complexité des mécanismes mis en jeu.

Session of 27 octobre 2009

Communication scientifique

Genetics of familial pituitary adenomas

Alain Beckers, Marie-Lise Jaffrain-Réa, Adrian F. Daly

Les adénomes hypophysaires étaient autrefois considérés comme rares. Une étude liégeoise récente a cependant montré une prévalence des adénomes hypophysaires cliniquement actifs d’environ un sur mille habitants soit quatre à cinq fois supérieure aux données antérieures. Les adénomes hypophysaires familiaux représentent probablement 5 à 8 % des adénomes hypophysaires. Les principales formes sont la néoplasie endocrinienne de type I et le complexe de Carney. La caractérisation clinique et génétique des adénomes familiaux a été récemment enrichie par la description de la nouvelle entité FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenomas) et des mutations du gène AIP (Aryl Hydrocarbon Receptor Interacting Protein). D’évolution habituellement bénigne, les adénomes hypophysaires sont caractérisés par une grande diversité clinique et génétique qui réclame des moyens diagnostiques et thérapeutiques spécifiques.

Session of 27 octobre 2009

Communication scientifique

Endoscopic treatment of pituitary adenomas

Stephan Gaillard, Adil Aqqad, Khalid Aniba, Luc Foubert

La chirurgie des adénomes hypophysaires n’a cessé d’évoluer depuis ses débuts, marquée par le développement des voies d’abord transsphénoïdales, l’utilisation du microscope puis plus récemment par l’avènement de l’endoscopie et de la vidéo chirurgie. Ces interventions donnent généralement de très bons résultats avec une faible morbidité lorsqu’elle est pratiquée par des équipes entraînées. Le traitement de ces patients nécessite une étroite collaboration multidisciplinaire entre des endocrinologues, des neurochirurgiens et des radiologues habitués à cette pathologie.

Session of 20 octobre 2009

Communication scientifique

Physiological changes in microgravity

Daniel Rivière

Tous les systèmes de l’organisme sont affectés à des degrés divers par l’exposition à la microgravité. La disparition de la gravité agit de façon majeure sur l’appareil cardiovasculaire du fait du déplacement thoraco-céphalique des fluides lié à la disparition des gradients de pression hydrostatique. Elle affecte également le système neuro-sensoriel au sein duquel le conflit sensoriel amène en début de vol au fréquent tableau du mal de l’espace. L’appareil locomoteur est très affecté par l’absence de sollicitations. L’appareil respiratoire semble moins touché. L’ensemble de ces modifications ne semble pas altérer la santé et la performance de l’équipage. Si finalement, l’homme semble s’adapter convenablement à l’espace, son retour sur terre s’accompagne de perturbations à plus ou moins long terme qui souligne l’intérêt de contre-mesures spécifiques en vol.