Deux points caractérisent l’encéphalite herpétique de l’enfant : sa rareté alors que l’infection par le virus herpes simplex de type 1 (HSV1) est fréquente et habituellement bénigne durant l’enfance (40 à 60 % des adolescents de 16 ans, suivant les pays, ont des anticorps circulants [1, 2] et son extrême gravité malgré le traitement antiviral donné précocement [3-5].

Au contraire de la réplication virale très limitée et courte au cours des infections HSV1 habituelles, une réplication intense du HSV1 a lieu dans les cellules du cerveau lors d’une encéphalite herpétique, ce qui induit un effet cytopathogène et une nécrose tissulaire. Une question physiopathologique majeure est de comprendre ce qui a autorisé cette réplication virale intracérébrale chez quelques sujets alors qu’elle est habituellement absente. Nous avons fait l’hypothèse que la survenue d’une encéphalite — au lieu d’une expression clinique bénigne de l’infection HSV1- n’est pas l’effet du hasard ou d’une particularité du virus infectant, mais dépend de facteurs dépendants de l’hôte, en particulier des mutations dans des gènes essentiels pour l’induction d’une réponse immune innée antivirale efficace. Dans cette hypothèse, ce véritable déficit immunitaire d’origine génétique devait être remarquablement sélectif à la fois pour le système nerveux central et pour le HSV1 : pour le système nerveux central puisqu’il n’y a pas, en association avec l’encéphalite herpé- tique, de réplication virale intense dans d’autres organes, et pour le HSV1 puisqu’il n’y a pas de façon patente de susceptibilité particulière à d’autres infections virales graves. Dans la plupart des déficits immunitaires classiques, il n’y a pas, à l’inverse, d’infection HSV1 grave. Une hypothèse complémentaire peut être faite car malgré la mise sous traitement antiviral précoce, les nécroses cérébrales sont importantes.

Cela suggère que le traitement antiviral n’est pas suffisant à lui seul (ou pas assez rapide) pour éviter des destructions neuronales et gliales et qu’il faut agir sur l’éventuel déficit immunitaire sélectif associé.

Notre connaissance de l’encéphalite herpétique a été profondément renouvelée au cours de ces cinq dernières années grâce à plusieurs résultats de grande importance.

Une étude collective française regroupant l’histoire clinique de quatre vingt-cinq enfants, la plus vaste série à ce jour, a permis de mieux cerner l’histoire naturelle de la maladie sous traitement antiviral et d’étudier pour la première fois les caractéristiques génétiques des familles dont un enfant a été atteint [6]. Plusieurs travaux immunogénétiques in vitro évaluant les lymphocytes et fibroblastes des patients ont complètement modifié notre compréhension des mécanismes de la maladie et probablement de ses futurs traitements [7, 8].

Cet essai est focalisé sur les encéphalites herpétiques de l’enfant, à l’exclusion de la période néonatale. Une première partie décrit les résultats de l’étude clinique française tandis que la seconde synthétise les principaux points pratiques des études immunogénétiques.

DESCRIPTION CLINIQUE DES QUATRE VINGT-CINQ ENFANTS SUIVIS DANS L’ÉTUDE FRANÇAISE

La méthode suivie a été d’identifier rétrospectivement, durant une période de vingt ans (1985-2004), tous les diagnostics d’encéphalites herpétiques posés en France chez des enfants entre un mois et seize ans [6]. Pour cela, après avoir interrogé systématiquement les services de neurologie pédiatrique français, nous avons analysé en détail le dossier des cas identifiés, avec vérification du diagnostic, recueil des données cliniques, radiologiques, biologiques initiales et lors du suivi. Dans un second temps, les familles qui l’acceptaient ont été revues en consultation pour analyser l’évolution à long terme et réaliser un interrogatoire focalisé sur leur éventuelle consanguinité, les autres cas familiaux d’infections herpétiques ainsi que toutes les infections virales graves observées dans la famille. Le diagnostic d’encéphalite herpétique a été considéré comme établi lorsque les signes cliniques et radiologiques étaient compatibles et qu’il existait soit une détection de l’acide nucléique viral dans le LCR en amplification génique, soit une montée d’anticorps spécifiques dans le LCR (par dosage ELISA), soit une détection d’antigène herpé- tique dans le LCR (pour les dossiers les plus anciens).

Le nombre d’enfants ayant présenté une encéphalite herpétique durant cette période a été de 85, soit de l’ordre de quatre diagnostics par an (écart constaté : un à neuf, plus important dans les années récentes, comme attendu, par effet d’une plus grande attention). Ceci démontre combien cette affection est rare, même si cette étude ne peut être considérée comme exhaustive. La répartition des âges au début de la maladie met en évidence une surreprésentation des enfants jeunes : 37 enfants (44 %) ont moins de un an au début des signes et 53 (62 %) moins de trois ans, l’accumulation de cas étant ensuite régulière jusqu’à seize ans, l’âge supérieur de notre étude. Cette répartition en âge des enfants atteints d’encéphalites herpétiques ne suit pas celle de l’infection herpétique en générale : seuls 21 % des enfants de moins de trois ans dans la population générale ont été infectés par le HSV1 (présence d’anticorps spécifiques dans le sérum). Ainsi, le risque qu’une infection par HSV1 s’exprime par une encéphalite sévère et non par des signes bénins ou inapparents est-il plus élevé chez l’enfant de moins de trois ans (et plus encore de moins de un an) que par la suite, bien que le risque existe à tous les âges. L’encéphalite herpétique est liée le plus souvent à une infection HSV1 primaire chez les enfants jeunes, alors que plus tard, une encéphalite peut survenir lors d’une réinfection. Il est cependant difficile de trancher sur la simple évaluation rétrospective des sérologies : dans notre étude, nous avons pu établir avec certitude le caractères primaire ou secondaire de l’infection dans un quart des cas seulement.

Les principaux signes cliniques du début sont une fièvre et des crises convulsives :

93 % des enfants ont une fièvre supérieure à 38°5 à l’admission (15 %, supérieure à 40° C) tandis que 92 % présentent une crise convulsive (dont la moitié un état de mal). Lorsque la crise convulsive est courte, le risque est de confondre ce début d’encéphalite avec une crise convulsive occasionnelle lors d’hyperthermie (« crise convulsive fébrile »). La présence d’une altération de l’état de conscience dans 60 % des cas et, dans certains cas, l’âge de l’enfant (le diagnostic de crise fébrile ne devant jamais être retenu avant cinq mois) sont les deux premiers repères cliniques pour éviter cette confusion grave. On peut y associer la recommandation habituelle d’une étude du LCR lors de crise convulsive « fébrile » chez un enfant de moins de un an.

L’étude du LCR au début d’une encéphalite herpétique montre une méningite lymphocytaire (> 10 cellules/μl) chez 72 % des sujets atteints, une élévation des taux des protéines (>0.4 g/L) chez 37 % et de l’interferon α chez 65 % d’entre eux. La simple association d’une méningite lymphocytaire et de crises convulsives doit faire débuter le traitement antiviral, en attendant la confirmation biologique apportée désormais par la détection d’acide nucléique du virus par PCR dans le LCR (et très rarement dans le sérum).

L’EEG n’a pu être étudié de façon informative dans cette étude rétrospective, mais dans la grande majorité des cas, le tracé est asymétrique avec des pointes et parfois des crises enregistrées du coté des lésions nécrotiques. Il n’y a pas, en revanche, les ondes lentes continues ou intermittentes observées dans les encéphalites inflammatoires. Les classiques complexes périodiques unilatéraux sont rarement observées et parfois seulement de façon très brève dans le temps, au cours de l’évolution initiale de la maladie. Le dernier examen indispensable au diagnostic est la réalisation d’une IRM dans les 48 heures de l’arrivée de l’enfant. Cette imagerie précoce a été pathologique dans tous les cas où elle a été effectuée dans notre étude, au contraire de la tomodensitométrie qui était normale dans les trois premiers jours de la maladie pour 19 des 65 cas étudiés. Les lésions observées en IRM sont mieux visibles en signaux de diffusion, en Flair et en T2. Elles sont unilatérales dans 37/59 cas et bilatérales dans 22/59, de localisation temporale (41 patients) et pariétale (28 patients), les deux lobes étant atteints chez 13 patients. Les signaux dans la lésion évoquent un centre en voie de nécrose entouré d’un œdème important sous

Tableau 1. — Arguments en faveur de l’origine génétique de la susceptibilité à l’encéphalite herpétique.

Études antérieures :

Description de cas familiaux Absence de foyers épidémiques (qui auraient suggéré une virulence élevée de certaines souches virales) Description d’encéphalite herpétique dans des déficits immuns très rares (déficits STAT-1 et NEMO) Étude épidémiologique :

Susceptibilité plus grande dans les trois premières années de vie.

Consanguinité plus élevée qu’attendue Kératites herpétiques dans la famille à une fréquence plus élevée qu’attendue.

Études immunogénétiques :

Démonstration de 5 mutations de transmission récessive ou dominante dans huit familles différentes dans la voie TLR (mutation HSE1-4, les premières concernant TLR3 et Unc-93B forme d’un vaste hypersignal de la substance blanche. L’aspect inflammatoire peut s’étendre au cours des quinze premiers jours.

L’évolution au long cours sous traitement antiviral a pu être évaluée en détail pour les 51 enfants dont les familles ont accepté de revenir en consultation dans le cadre de cette étude. Ces 51 enfants avaient des caractéristiques initiales identiques à celles des enfants qui n’ont pu être revus. Le temps médian entre le début de la fièvre et celui du traitement antiviral a été de deux jours (écart = 0,5 à 10 jours). Les doses d’acyclovir ont été très variables dans cette étude observationnelle allant de 15 à 75mg/kg/jour par voie intraveineuse pendant dix à trente jours. Après un recul médian de sept à huit ans, les deux principales séquelles sont une épilepsie (56 % des patients, avec souvent un syndrome des spasmes infantiles survenant quelques mois après la phase d’encéphalite) et un retard mental (sévère chez 42 % des enfants, empêchant toute scolarité ultérieure). Huit patients ont présenté une reprise secondaire de symptômes, dite phase secondaire [7]. Seuls 13 des 51 enfants revus n’ont pas de difficultés cognitives, 12 parmi eux n’ont pas d’épilepsie. L’étude du lien entre les doses d’acyclovir reçues et la bonne qualité de l’évolution est difficile, mais un bénéfice de doses élevées ou données de façon très prolongées n’est pas patent.

L’habitude prise de donner 45mg/kg/j pendant quinze jours parait adaptée sans preuve que cette dose supérieure à l’AMM apporte un avantage supplémentaire.

LES ARGUMENTS CLINIQUES SUGGÉRANT QUE LA SURVENUE D’UNE ENCÉPHALITE HERPÉTIQUE EST SOUS CONTRÔLE GÉNÉTIQUE.

Un des buts principaux de l’étude française était de renforcer par des arguments épidémiologiques l’hypothèse qu’un facteur génétique est essentiel dans l’induction d’une encéphalite herpétique. La table 1 décrit ces arguments. Certains sont anté- rieurs à l’étude et ont été énoncés dans l’introduction. Notre travail a démontré le plus grand risque d’encéphalite herpétique chez l’enfant jeune. Il a apporté un autre argument important en faveur d’une origine génétique du risque de transformation encéphalitique de l’infection HSV1. Une consanguinité a été observée dans 7/51 familles évaluées et dans quatre autres, un autre membre de la famille proche était atteint de kératites herpétiques sévères et récurrentes. Les caractéristiques biologiques initiales des enfants atteints d’encéphalite issus de ces dix familles différaient :

le nombre de leucocytes et le taux d’interféron α dans le LCR étaient plus bas que dans le LCR des enfants dont la famille n’avait pas de caractéristiques particulières.

LES

DIFFÉRENTES

MUTATIONS

DE

SUSCEPTIBILITÉ

À

UNE

ENCÉPHALITE EN CAS D’INFECTION HERPÉTIQUE

Ce court chapitre ne peut reprendre la totalité des travaux effectués dans ce domaine très complexe mais vise à en donner les points principaux ainsi que les perspectives attendues.

Pour focaliser la recherche du défaut immunologique spécifique, la première piste suivie a été d’évaluer les voies de l’immunité innée en charge de la réponse antivirale très précoce, en particulier celles de la production de l’interferon α, de la capacité de la cellule infectée par HSV1 à répondre à l’interferon α, ou de la réponse antivirale dite Natural-Killer (NK). Il a été, de plus, fait l’hypothèse, a priori risquée, qu’un éventuel défaut pourrait dépendre d’une atteinte monogénique et que l’on puisse expliquer ainsi la spécificité pour le HSV1 et pour les cellules du système nerveux central.

La méthode suivie a été de tester systématiquement la capacité des lymphocytes (et des fibroblastes) des enfants atteints pour leur capacité à produire de l’interferon α in vitro en présence de différents inducteurs chimiques ou de différentes particules virales. Les lymphocytes dont la réponse in vitro était faible ou absente étaient ensuite analysés en détail et comparés à l’activité in vitro des lymphocytes de leur parents. Si le profil de défaut d’induction d’interféron α permettait de focaliser la recherche génétique, une mutation était cherchée par séquençage. Cette voie a été remarquablement productive puisque désormais cinq mutations différentes ont été ou sont en passe d’être démontrées dans huit familles [8, 9]. Cela ne signifie pas que les autres hypothèses (voies de la réception du message interféron et activité NK) ne seront pas démontrées chez certains autres enfants par la suite.

Toutes les mutations observées concernent la voie des Toll-Like Receptor (TLR).

Les TLR sont une famille de récepteurs cellulaires qui reconnaissent non pas un antigène précis ou un ligand particulier (comme la plupart des récepteurs en immunologie) mais une conformation de molécule. Cette conformation de molécule peut être, par exemple, une lipoprotéine bactérienne ou un acide nucléique viral (ARN ou ADN, simple ou double brins). Un même récepteur peut reconnaître des acides nucléiques provenant de virus différents pourvu que la conformation molé- culaire soit la même. Les TLR reconnaissant des structures issues de bactéries sont en général sur la membrane cellulaire tandis que les TLR reconnaissant les différents types d’acides nucléiques viraux s’expriment le plus souvent dans des endosomes ayant inclus des particules virales. La liaison de l’acide nucléique viral sur un TLR induit in fine la production de nombreux médiateurs solubles de l’inflammation dont les cytokines, en particulier l’interféron α. L’expression des différents TLR n’est pas identique sur toutes les cellules et certains virus reconnaissent préférentiellement certains TLR.

Ainsi, les mutations découvertes chez les sujets ayant présenté une encéphalite herpétique sont situées soit au niveau du TLR3 soit dans une des protéines de la chaîne intracellulaire de transduction du signal entre le TLR et l’activation finale du promoteur de l’interféron α, expliquant l’incapacité à produire de l’interféron α et donc à se défendre très rapidement contre l’infection HSV1. Nous avons également observé que ce défaut est très sélectif du HSV1 et des cellules du système nerveux central.

CONCLUSION

L’encéphalite herpétique est une maladie rare liée à une susceptibilité individuelle du fait de mutations dont celles actuellement démontrées qui empêchent la production d’interféron α lors de l’infection HSV1. Le déficit immunitaire très sélectif ainsi constitué a une expression dépendante de l’âge avec une susceptibilité particulière lorsque l’enfant est jeune probablement parce que des voies alternes de production de l’interféron α s’établissent ultérieurement. L’encéphalite herpétique est une maladie qui reste d’une très grande gravité malgré le traitement antiviral. L’ajout d’interféron α très précocement pourrait constituer une voie thérapeutique supplé- mentaire.

Il est crucial de poursuivre l’investigation immunogénétique de tous les nouveaux patients atteints d’une encéphalite herpétique (un contact peut être pris à l’adresse mail : jean-laurent.casanova@inserm.fr).

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Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 6, 915-922, séance du 8 juin 2010