Communication scientifique
Session of 8 juin 2010

Génétique humaine de la tuberculose

MOTS-CLÉS : liaison génétique.. polymorphisme génétique. tuberculose
Human genetics of tuberculosis
KEY-WORDS : geneteic predisposition to disease. genetic. genetic association studies. linkage (genetics). polymorphism. tuberculosis

Laurent Abel, Jean-Laurent Casanova

Résumé

La tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis, est l’infection mycobactérienne la plus commune dans le monde et demeure un problème majeur de santé publique avec plus de huit millions de cas et deux millions de décès par an. Parmi l’ensemble des sujets infectés par M. tuberculosis, seule une minorité (environ 10 %) va développer une maladie clinique. Des interactions complexes entre des facteurs environnementaux (microbiens et non microbiens) et des facteurs liés à l’hôte (génétiques et non génétiques) influencent la réponse à l’infection par M. tuberculosis et rendent compte de l’absence de symptômes chez la majorité des individus infectés et du développement d’une tuberculose disséminée souvent chez l’enfant ou d’une tuberculose pulmonaire en général chez l’adulte pour une minorité des individus infectés. Il existe maintenant de très nombreux arguments montrant que cette variabilité dépend pour une large part de la susceptibilité/résistance génétiquement déterminée de l’hôte infecté. De très nombreuses études d’association avec de multiples gènes candidats ont été réalisées mais très peu ont été clairement reproduites ou confirmées, et les résultats les plus convaincants ont été obtenus avec certains allèles HLA de classe II et certains variants du gène NRAMP1 (Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1). Plus récemment, un premier gène majeur de prédisposition à la tuberculose a été identifié dans la région du chromosome 8q12-q13 par analyse de liaison génétique sur l’ensemble du génome. Alors que l’identification précise de ce gène est en cours, l’autre observation fascinante de ces dernières années a été la découverte que la tuberculose pouvait également relever d’une prédisposition mendélienne. Plusieurs enfants porteurs de déficits génétiques dans la voie de l’IL-12/23-IFN γ , en particulier ceux avec un défaut complet d’un des récepteurs de l’IL-12, IL12R β 1, ont présenté comme seul phénotype clinique une tuberculose. Au total, l’ensemble de ces études fournissent la preuve du concept d’un spectre continu de prédisposition génétique à la tuberculose, allant d’un contrôle monogénique simple à une hérédité polygénique complexe en passant par des effets intermédiaires de gène majeur. L’identification des facteurs génétiques prédisposant à la tuberculose est fondamentale pour comprendre la physiopathologie de cette maladie et permettre ainsi le développement de nouvelles stratégies vaccinales et thérapeutiques.

Summary

Only about 10 % of individuals infected with Mycobacterium tuberculosis develop tuberculosis, yet there are over eight million new cases and two million deaths each year. Complex interactions between environmental factors (microbial and non microbial) and human factors (genetic and non genetic) determine the clinical outcome of M. tuberculosis infection, accounting for the lack of symptoms in most individuals and the development of disseminated disease in childhood or pulmonary disease in adulthood in a minority of cases. Epidemiological evidence points to a major role of human genetic factors in the development of tuberculosis. Numerous association studies of various candidate genes have been conducted, with variable results. The most consistent findings concern certain HLA class II alleles and variants of the natural resistance-associated macrophage protein 1 (NRAMP1) gene. The first major locus identified by genome-wide linkage screening was recently mapped to chromosome region 8q12-q13 in a Moroccan population, and precise identification of this major gene is ongoing. One fascinating finding in recent years is a Mendelian predisposition to tuberculosis. Tuberculosis was found to be the only phenotypic manifestation in several children with genetic defects of the IL-12/23-IFN γ circuit, and particularly those with complete IL-12R β 1 deficiency. The human genetics of tuberculosis shows a continuum from Mendelian to complex predisposition with intermediate effects of major genes. A more thorough understanding of the molecular genetic basis of tuberculosis will have fundamental immunological and medical implications, particularly for the development of new vaccines and treatments.

INTRODUCTION

La tuberculose, causée par

Mycobacterium tuberculosis , connaît actuellement une résurgence inquiétante. Environ un tiers de la population mondiale est infectée par M. tuberculosis , et un rapport de l’OMS estimait à huit à neuf millions le nombre de nouveaux cas cliniques en 2000 avec deux millions de décès dûs à la maladie [1].

L’expression de la maladie résulte d’interactions complexes entre le bacille, des facteurs de milieu, et des facteurs propres à l’hôte [2]. Il est assez remarquable de noter que la grande majorité (∼90 %) des individus infectés ne présentera jamais de symptomatologie clinique [3]. Parmi les 10 % qui développent la maladie, environ la moitié le fera dans les deux années suivant l’infection, ce qui est en général considéré comme une forme primaire de tuberculose ; il s’agit typiquement des formes pédiatriques qui sont souvent extra-pulmonaires [4]. Les autres patients présenteront leur maladie à distance de l’infection primaire (parfois plusieurs dizaines d’années), et sont souvent définis comme des formes de réactivation ; il s’agit classiquement des formes pulmonaires de l’adulte [4]. La distinction entre ces deux formes est parfois difficile, mais il est clair que cette grande variabilité de réponse à l’infection par

M. tuberculosis , et en particulier le fait que la majorité des individus peut être considérée comme résistant au développement de la tuberculose maladie, est un argument très fort en faveur du rôle de facteurs génétiques de l’hôte dans cette maladie infectieuse [2, 4].

Le rôle de facteurs génétiques dans la prédisposition à la tuberculose a été suggéré par plusieurs études épidémiologiques comme la mise en évidence de fortes diffé- rences interethniques montrant en particulier une prévalence de la maladie plus forte dans les populations d’origine africaine que dans celles d’origine caucasienne [5]. De même, une incidence particulièrement élevée de la tuberculose a été observée lors d’épidémies dans des populations n’ayant pas une longue histoire d’exposition au bacille, comme les populations amérindiennes [6]. Une autre illustration dramatique de l’importance des facteurs d’hôte dans la variabilité de réponse à l’infection a été fournie par l’injection accidentelle d’une souche virulente de M. tuberculosis en 1926 à Lübeck [7]. Sur les 251 enfants qui reçurent la même dose de mycobactérie, 77 décédèrent, 127 eurent des signes radiologiques de la maladie, tandis que 47 restè- rent asymptomatiques. Les études de jumeaux ont souligné l’importance des facteurs génétiques en montrant un taux de concordance pour la maladie plus grand chez les jumeaux monozygotes (∼60 %) que chez les dizygotes (∼35 %) [8]. Les études dans les modèles animaux ont également montré le rôle majeur des facteurs génétiques de l’hôte dans la réponse aux infections mycobactériennes [9], avec en particulier l’identification du gène nramp1 (natural resistance associated macrophage protein 1) contrôlant la résistance naturelle de la souris à différents agents infectieux intracellulaires dont le bacille de Calmette et Guérin (BCG) et M. lepraemurium [9, 10].

 

Les études d’association

Chez l’homme, la grande majorité des recherches génétiques réalisées jusqu’à présent dans la tuberculose sont donc des études d’association avec certains gènes candidats ‘par hypothèse’. Le gène NRAMP1 est un excellent gène candidat ‘par hypothèse’, car il est l’orthologue humain du gène murin

Nramp1 déjà mentionné [10]. L’influence de certains variants du gène

NRAMP1 sur la tuberculose pulmonaire a été mise en évidence dans plusieurs études après une première association rapportée dans une population gambienne [11]. Une méta-analyse de ces études a montré que plusieurs polymorphismes de NRAMP1 étaient associés à la tuberculose pulmonaire dans des populations africaines et asiatiques mais pas dans des populations européennes [12]. Deux études ont également montré le rôle de NRAMP1 dans la tuberculose primaire. La première montrait une forte liaison génétique dans la région du gène

NRAMP1 dans une grande généalogie amérindienne du Canada après une épidémie de tuberculose [13], et la seconde a mis en évidence une association de certains variants de NRAMP1 et des formes pédiatriques de tuberculose chez des enfants d’origine africaine et hispanique vivant au Texas [14]. De façon intéressante NRAMP1 a aussi été trouvé impliqué dans les deux autres maladies mycobactériennes communes, la lèpre [15, 16] et l’ulcère de

Buruli [17]. L’ensemble de ces études sont donc en faveur du rôle de

NRAMP1 dans les infections mycobactériennes mais avec une certaine hétérogénéité suivant les populations et les phénotypes cliniques.

Cependant, la plupart des gènes candidats testés jusqu’à présent dans la tuberculose n’ont pas été sélectionnés sur la base de leur effet dans les modèles expérimentaux mais du fait de leur rôle présumé dans la réponse aux mycobactéries. Parmi ceux-ci, les polymorphismes du système HLA ont fait l’objet de très nombreuses études, et les résultats les plus intéressants ont été obtenus avec certains antigènes de classe II comme HLA-DR2 en typage sérologique, et certains variants de HLA-DQB1 en typage moléculaire [2, 18]. De très nombreux autres gènes candidats potentiels ont été testés par des études d’association [19] comme ceux du récepteur de la vitamine D ( VDR ), de l’IFNγ ( IFNG ), de DC-SIGN ( CD209 ), de la protéine MCP-1 (

MCP1 ), des récepteurs Toll-like 1 ( TLR1 ) et 2 ( TLR2 ), ou encore celui codant pour la protéine mannose-binding lectin (

MBL ), mais l’interprétation globale en reste difficile car les résultats sont parfois contradictoires. Concernant

MBL , il est à noter qu’une large étude de génétique de population a montré que ce gène ne présentait pas de signature de sélection naturelle suggérant que son rôle est largement redondant dans l’immunité anti-infectieuse et allant à l’encontre de son influence notable sur la tuberculose [20]. Deux études récentes ont également montré que le niveau d’association entre un polymorphisme humain et la tuberculose pouvait varier en fonction de la souche de M. tuberculosis . Une première étude au Vietnam a mis en évidence que l’association entre un variant du gène

TLR2 et la méningite tuberculeuse était plus nette chez les patients infectés par la souche Beijing de

M. tuberculosis [21] . Une seconde étude au Ghana a retrouvé que l’effet protecteur sur la tuberculose pulmonaire d’un variant situé dans le gène d’autophagie

IRGM n’était retrouvé que chez les patients infectés par

M. tuberculosis et pas chez ceux infectés par

M. africanum ou M. bovis [22]. Le rôle potentiel d’une interaction antre certains variants génétiques humains et certaines souches de

M. tuberculosis pour expliquer l’hétérogénéité de certains résultats d’associations restent à confirmer dans d’autres études.

En faisant la revue de ces études d’association, qui sont de plus en plus nombreuses, il est important de rappeler les limites de ces approches. Un premier point méthodologique essentiel, est la multiplication des tests statistiques générés par ces études qui nécessite d’effectuer des corrections pour tests multiples. Un autre problème à considérer est le déséquilibre de liaison. En effet, en présence d’une association entre un polymorphisme et une maladie, il est possible que le polymorphisme associé ne soit pas le variant fonctionnel mais qu’il soit en déséquilibre de liaison avec celui-ci.

Réciproquement, si l’on ne trouve pas d’association, une explication peut être que le polymorphisme étudié n’est pas en déséquilibre de liaison avec le variant fonctionnel et donc l’absence d’association n’exclut pas le rôle du gène candidat considéré. Une autre complication est le choix des témoins dans les études d’associations de type cas-témoin, en particulier lorsqu’il existe un mélange de populations. Pour contourner cette difficulté de sélection des témoins appropriés, il est possible d’utiliser des témoins familiaux, et les études de ce type sont de plus en plus nombreuses [2, 23].

Dans tous les cas, il est nécessaire de reproduire les résultats et, idéalement, de les valider par des études fonctionnelles. Il est clair que cette validation fonctionnelle est loin d’être simple car l’effet de ces polymorphismes au niveau biologique est probablement modéré et donc difficile à mettre en évidence de façon concluante.

Néanmoins, même si leur influence au niveau individuel est modeste (risque relatif ∼ 2-3), leur impact au niveau de la population (par exemple en terme de risque attribuable) peut être tout à fait appréciable du fait de leur fréquence importante.

Jusqu’à présent, les polymorphismes de certains antigènes HLA de classe II et du gène NRAMP1 sont ceux pour lesquels les résultats les plus convaincants ont été observés, même si aucune base moléculaire de leur effet n’a été établie. Ceci contraste avec l’identification récente de mutations causales de certaines infections mycobactériennes incluant la tuberculose qu’il est particulièrement intéressant de décrire dans ce contexte.

Prédisposition mendélienne à la tuberculose

Des polymorphismes communs entrainant une augmentation de risque de maladie modérée tels que ceux détectés jusqu’à présent pour la tuberculose sont classiquement considérés comme représentant une prédisposition génétique de type complexe. L’observation fascinante de ces dernières années a été la démonstration que la tuberculose peut également relever d’une prédisposition de type mendélienne [4].

Ces observations ont été faites dans la suite des découvertes des bases génétiques du syndrome de prédisposition sélective à des infections par des mycobactéries peu virulentes comme le BCG et les mycobactéries environnementales dites non tuberculeuses (MNT) [2]. Une relation causale a été démontrée entre certaines mutations rares de six gènes situés dans le circuit de l’IL-12/23-IFNγ ( IFNGR1 , IFNGR2 ,

STAT1 , IL12RB1 , IL12B, NEMO ) et la survenue d’infections disséminées par ces mycobactéries peu virulentes [24]. Plusieurs sujets porteurs de ces déficits génétiques dans cette voie de réponse immunitaire médiée par l’IFNγ, en particulier ceux avec un défaut complet du récepteur de l’IL-12, IL12Rβ1, ont présenté comme seul phénotype clinique une tuberculose. Un enfant avec un défaut complet d’IFNγR1 [25], et un autre avec un défaut d’IL12p40 [26] ont développé une tuberculose clinique, après avoir été atteints d’infections par BCG/MNT. De plus, plusieurs patients ont présenté une tuberculose clinique comme seul phénotype. Deux de ces patients présentant respectivement un défaut partiel d’IFNγR1 [27] et un défaut complet d’IL12Rβ1 [28, 29], étaient des germains (frères/sœurs) d’enfants ayant des infections par BCG/MTN. Cependant, trois patients (deux germains espagnols et un enfant turc) avec un défaut d’IL12Rβ1 [29, 30] ont développé une tuberculose sans aucune histoire personnelle ni familiale d’infections par BCG/MTN. La proportion d’enfants avec tuberculose disséminée due à une prédisposition mendé- lienne reste à déterminer mais peut être raisonnablement estimée entre 3 et 30 % par des prédictions statistiques [4]. Cette estimation est maintenant expérimentalement testable, en particulier avec l’avènement des techniques de séquençage à haut débit.

 

Un spectre continu de prédisposition à la tuberculose

Alors que l’ensemble de ces résultats démontrent que la tuberculose présente une prédisposition génétique à la fois de type mendélienne et complexe, il y a également des observations indiquant l’existence de gènes majeurs, qui peuvent être définis comme des loci identifiés par les méthodes d’analyse de liaison génétique. Un premier argument était apporté par l’analyse mentionnée précédemment qui montrait une forte liaison génétique dans la région du gène NRAMP1 dans une grande généalogie amérindienne du Canada [13] et établissait ainsi un premier lien entre prédisposition mendélienne et complexe [31]. Cependant cette étude était limitée à la région du gène NRAMP1 et, jusqu’en 2006, aucune analyse de liaison génétique réalisée à l’échelle du génome entier n’avait montré clairement le rôle d’un gène majeur dans la tuberculose. Dans une étude de ce type réalisée au Maroc, nous avons pu identifier au niveau dans la région du chromosome 8q12-q13 le premier locus majeur prédisposant à la tuberculose pulmonaire avec un effet de type dominant [32]. L’identification précise des variants génétiques en cause à l’intérieur de cette région du chromosome 8 est en cours en suivant une stratégie de cartographie fine par déséquilibre de liaison similaire à celle qui nous avait permis d’identifier par clonage positionnel les variants correspondant aux premiers gènes majeurs de la lèpre. Au total, l’ensemble de ces études fournissent la preuve du concept d’un spectre continu de prédisposition génétique à la tuberculose, allant d’un contrôle monogénique simple à une hérédité polygénique complexe en passant par des effets intermédiaires de gène majeur.

CONCLUSION

Compte tenu des progrès considérables et incessants des techniques de la génomique, il est clair que la génétique humaine apparait comme la stratégie la plus efficace pour identifier les molécules et les circuits qui sont réellement importants dans la réponse à l’infection par M. tuberculosis en conditions naturelles d’infection. Ces avancées viendront en particulier de différents types d’études permettant d’explorer le génome entier comme : — les études d’association génome-entier (plusieurs sont en cours dans la tuberculose mais aucune n’est publiée jusqu’à présent), — des études d’expression différentielle (entre patients et sujets sains) de différents types cellulaires dans différentes conditions de stimulation, — d’études de séquençage à très haut débit qu’il est maintenant possible de réaliser en particulier au niveau de l’exome (ensemble des régions codantes du génome) et qui se révèlent extrêmement puissantes pour identifier des mutations mendéliennes dans un petit nombre de patients [33]. La recherche des facteurs génétiques prédisposant à la tuberculose est fondamentale sur le plan immunologique et médical. Elle permettra une meilleure compréhension des mécanismes biologiques intervenant dans la réponse immunitaire aux mycobactéries et dans l’expression clinique de la maladie en conditions naturelles d’infection. Sur le plan médical, la possibilité de distinguer des sujets susceptibles et résistants à la tuberculose est particulièrement importante pour une évaluation optimale des essais de nouveau vaccin ou de nouveau traitement contre la tuberculose. L’identification des principales molécules et circuits impliqués dans la réponse à M. tuberculosis ouvrira également de nouvelles perspectives de traitement visant à restaurer une réponse immunitaire partiellement déficiente. Par exemple, les enfants avec tuberculose disséminée liée à un défaut de production d’IFNγ (comme ceux qui présentent un défaut complet d’IL12Rβ1) doivent être traités par de l’IFNγ recombinant.

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DISCUSSION

M. Raymond ARDAILLOU

Les mêmes gènes sont-ils impliqués dans la résistance ou la sensibilité à la lèpre et à la tuberculose ?

Le seul gène qui a été impliqué de façon convaincante dans les deux pathologies est le gène NRAMP1 (Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1), homologue humain du gène murin Nramp1 et qui est impliqué dans la résistance précoce de certaines lignées de souris aux infections intracellulaires (en particulier mycobactériennes). Certains antigènes HLA de classe 2 sont également impliqués dans les deux pathologies mais ce ne sont pas clairement les mêmes.

M. Jean-Jacques HAUW

Parmi les formes extra-pulmonaires, avez-vous pu trouver des différences et des facteurs génétiques, épigénétiques ou autres ?

Les formes extra-pulmonaires, en particulier les formes les plus sévères de l’enfant, font l’objet d’une étude génétique particulière avec la recherche d’une prédisposition de type mendélienne et donc de mutations rares à effet individuel très marqué. Ce type de mutations (en particulier dans le gène IL12RB1) ont été découvertes chez certains patients avec des méningites tuberculeuses, des miliaires, ou des tuberculoses abdominales. Compte tenu du petit nombre de patients dans chaque catégorie, il n’est pour l’instant pas possible de tester s’il y a des différences suivant la localisation de ces formes extra-pulmonaires, et c’est une question que nous pourrons aborder lorsque nous aurons plus de patients avec des mutations identifiées.

M. André-Laurent PARODI

Des travaux anciens avaient établi l’existence de souches de lapin plus résistantes à l’inoculation par le bacille tuberculeux. Ce modèle existe-t-il encore et continue-t-il a être étudié ou non ?

Oui, je pense que vous faites allusion au modèle de Lurie développé au début des années 1960 et effectivement particulièrement intéressant. Un article de 1999 faisait un bilan de ces expériences (Innate resistance to tuberculosis: revisiting Max Lurie genetic experiments in rabbits.Werneck-Barroso E.) Malgré son intérêt, je ne crois pas que ce modèle ait été poursuivi, l’essentiel des modèles expérimentaux se focalisant maintenant chez la souris. Il n’y a d’ailleurs pas à ma connaissance de cartes génétiques très développés chez le lapin.

M. Pierre GODEAU

Les avancées génétiques que vous avez obtenues dans la compréhension du mécanisme des tubercules aiguës disséminées du jeune enfant ont-elles été prises en compte dans les décisions de santé publique, parfois controversées, concernant la vaccination par le BCG ?

 

Jean-Laurent Casanova avec lequel je dirige le laboratoire et dont le groupe a identifié la majorité des mutations à l’origine des formes sévères de BCGites avait été auditionné par la commission qui a travaillé sur les recommandations concernant le vaccin BCG. Je ne sais pas quelle part a eu son travail at son avis sur la décision finale mais comme vous le souligniez, il a finalement été décidé de ne plus rendre obligatoire le vaccin BCG en France, comme dans la plupart des pays Européens et d’Amérique du Nord.

M. Jean-Claude PETITHORY

Nous avons vêcu une époque où la vaccination par le BCG était obligatoire en France.

Cela fut supprimé, qu’en pensez-vous maintenant avec l’importance des mouvements de population ?

Effectivement comme nous l’avons rappelé dans la réponse précédente le BCG n’est plus obligatoire en France. Néanmoins il faut rappeler qu’il reste très fortement recommandé dans un certain nombre de situations en particulier dans les contextes de populations migrantes d’autant plus si elles viennent de pays à forte endémie tuberculeuse.

 

<p>* Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Branche Necker, Université Paris Descartes, Inserm U980, 156, rue de Vaugirard — 75015 Paris, email : laurent.abel@inserm.fr ** Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, Rockefeller University, New York, NY, USA. Tirés à part : Professeur Laurent Abel, même adresse Article reçu le 21 mai 2010, accepté le 7 juin 2010</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 6, 943-952, séance du 8 juin 2010