Communication scientifique
Session of 16 novembre 2010

Nouveaux acteurs du remodelage osseux, rôle du système immunitaire

MOTS-CLÉS : oestrogenes. ostéoporose. systeme immunitaire
New actors in bone remodelling : a role for the immune system
KEY-WORDS : estrogens. immune system. osteoporosis

Thierry Thomas

Résumé

Les processus de métabolisme osseux sont régulés de manière prédominante par les œstrogènes. Ils induisent l’expression ou l’activation de facteurs de transcription qui induisent à leur tour des modifications phénotypiques cellulaires qui concourent à l’équilibre entre formation et résorption osseuse. Le couplage entre ces deux versants du métabolisme osseux est dépendant du système RANK ligand / ostéoprotégérine. La régulation fine de ces activités cellulaires ainsi que la spécificité osseuse de la réponse à la carence oestrogénique impliquent les cellules de l’inflammation et notamment les lymphocytes T. Ces derniers sont activés par la carence en œstrogènes et participent à la production de cytokines proinflammatoires, en particulier le TNF α . Celui-ci stimule de manière directe et indirecte l’ostéoclastogénèse à travers la voie RANKL. Des mécanismes d’hyperactivité antigénique pourraient potentialiser cette activation lymphocytaire. D’autres cytokines notamment IL-1 et IL-7, participent à ces communications entre cellules de l’inflammation et ostéoclastes. Le TGF β mais aussi l’IFN γ , de manière complexe, interviennent dans ces voies de régulation multiples et redondantes. Les lymphocytes B peuvent également être impliqués en particulier après activation induite par l’IL-7. Beaucoup de ces résultats issus de l’expérimentation animale restent à démontrer chez l’humain. Ils n’en constituent pas moins un champ d’investigations large avec des implications thérapeutiques multiples d’autant que les évidences s’accumulent pour faire de l’ostéoporose post-ménopausique un des éléments du processus d’inflammation chronique a minima associé au vieillissement.

Summary

Bone metabolism is mainly under estrogenic control. Estrogen induces the expression or activation of transcription factors, leading to phenotypic cellular changes that are critical for the balance between bone formation and resorption. The two activities are linked via the RANK ligand/osteoprotegerin pathway. Fine regulation of bone metabolism and the bonespecific response to estrogen deficiency implies the participation of immune cells, and especially T cells. Indeed, T cells are activated by estrogen deficiency and produce proinflammatory cytokines such as TNF α , which stimulates osteoclastogenesis both directly and indirectly through the RENKL pathway. Antigen hyperactivity mechanisms may potentiate T cell activation. Other cytokines such as IL-1 and IL-7 also participate in the cross-takl between immune cells and osteoclasts. TGF β and IFN γ modulate these redundant and multiple pathways in a more complex fashion. B cells may also participate, especially after IL-7-induced activation. Although many of these findings remain to be validated in humans, they open up the possibility of new therapeutic approaches, especially given the growing evidence that post-menopausal osteoporosis is associated with a mild chronic inflammatory state.

INTRODUCTION

Il est classiquement admis que l’inflammation, dans un contexte de maladies auto-immunes ou infectieuses est associée à une perte osseuse à la fois locale et systémique. Pourtant, la mise en évidence du rôle clé des lymphocytes T dans la régulation de la formation et l’activité des ostéoclastes (OC) et des ostéoblastes (OB) est récente [1]. De même, alors que les stéroïdes sexuels sont des régulateurs reconnus du système immunitaire et des lymphocytes T, les liens entre cellules de l’immunité et perte osseuse d’origine endocrinienne, plus particulièrement ostéoporose post-ménopausique ont seulement été découverts ces dernières années [2].

Nous allons notamment résumer ici les principales données qui sous-tendent l’hypothèse que la perte osseuse induite par la carence estrogénique est en grande partie secondaire à la production par les lymphocytes T activés de facteurs stimulant l’ostéoclastogenèse.

Les effets de la carence estrogénique sur le remodelage osseux

Le remodelage osseux dépend des activités couplées des OBs et des OCs au sein d’espaces anatomiques définis et dénommés unités multicellulaires de remodelage (BMUs) [3]. Il est maintenant solidement établi que ces activités cellulaires sont directement sous le contrôle des estrogènes, les OBs, les ostéocytes [4] et les OCs [5] exprimant à leurs surfaces des récepteurs fonctionnels spécifiques des estrogènes (ERs). Ces récepteurs sont également exprimés au sein de la moelle osseuse par les cellules stromales (SCs), précurseurs des OBs et soutien des cellules pré-OCs, et d’autres cellules de la moelle osseuse dont les lymphocytes T et B. Les estrogènes reconnaissent deux types de récepteurs, ERα et ERβ, présents sur les cellules osseuses et immunitaires [6] mais c’est ERα qui semble être le médiateur principal des effets des estrogènes sur le tissu osseux.

La carence en estrogènes conduit à une élévation du nombre de BMUs à travers une accélération de la fréquence d’activation de leur natalité par unité de temps [7]. Ce phénomène augmente l’espace de remodelage avec des surfaces de résorption sur les surfaces trabéculaires plus nombreuses et une porosité corticale plus grande. Tout ceci dépend avant tout d’une augmentation de l’ostéoclastogenèse et du recrutement des OCs matures sur les surfaces osseuses, un phénomène complexe qui implique différents types cellulaires des lignées hématopoïétiques et immunitaires. La carence en estrogènes augmente également la profondeur des lacunes d’érosion en prolongeant la durée de vie des OCs par réduction de leur apoptose [8].

La résultante de ces effets combinés sur la résorption osseuse par les OCs est en partie compensée par l’augmentation couplée de la formation osseuse. Ceci dépend à la fois d’une augmentation du pool des cellules mésenchymales progénitrices et de leur plus grand engagement dans la voie de différenciation ostéoblastique [9]. Ces événements restent malgré tout insuffisants à compenser l’augmentation de la résorption osseuse du fait d’une accélération de l’apoptose des OBs, un phénomène également induit par la carence en estrogènes [10] et de la production accrue de cytokines inflammatoires tels que le TNF et l’IL-7 qui limitent l’activité des OBs matures [11, 12].

Mécanismes de régulation de l’ostéoclastogenèse

Les OCs proviennent de la prolifération et de la différenciation de précurseurs de la lignée monocytaire sous les effets de différentes cytokines. Ce processus est sous le contrôle des cellules stromales de la moelle osseuse, qui fournissent un support physique aux cellules pré-OCs et produisent des facteurs solubles ou liés à la membrane cellulaire, essentiels pour la prolifération et/ou la différenciation de ces pré-OCs.

Les cytokines nécessaires à la formation des OCs sont le Receptor Activator of NFκB Ligand (RANKL) and le Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF).

Ces facteurs sont produits principalement par les cellules stromales [13, 14], les OBs [14], et les cellules T activées [15]. Alors que RANKL et M-CSF sont essentiels au renouvellement physiologique des OCs, d’autres cytokines, produites ou régulées par les cellules T, sont responsables de l’augmentation de la formation des OCs observée dans de nombreuses situations telles que l’inflammation chronique ou la carence en estrogènes.

La plupart des cytokines ostéoclastogéniques, incluant M-CSF et RANKL, ne sont pas spécifiques au tissu osseux et régulent également la genèse des macrophages ou des cellules dendritiques issues des mêmes précurseurs de la moelle osseuse. Il apparaît donc un large chevauchement entre ces différentes lignées cellulaires et les

OCs pourraient être considérées comme une cellule immunitaire accessoire, produite, comme les lymphocytes T, en réponse à la combinaison de la voie RANKL et de molécules co-stimulantes. Les OCs expriment en effet des récepteurs spécifiques à des ligands co-stimulants exprimés par les cellules stromales et les OBs, contribuant ainsi à la régulation fine et à la spécificité de l’ostéoclastogenèse. Ainsi, RANKL induit la formation d’OCs notamment à travers l’activation d’un facteur de transcription nucléaire clé des cellules T activées, dénommé NFAT. Les récepteurs associés OSCAR et TREM-2 constituent les co-stimulants spécifiques des OCs nécessaires à l’activation des canaux calciques par RANKL qui conduit à l’activation de NFATc1 [16].

Mécanismes de régulation de l’activation des cellules T par les estrogènes

La moelle osseuse est l’organe lymphoïde le plus riche en cellules T activées, (excepté le thymus) et ceci dépend à la fois d’une stimulation par certaines cytokines, notamment IL-7 et IL-15 et par la présence d’antigènes [17, 18]. Une des caracté- ristiques des cellules T activées est d’exprimer des taux élevés de CD40L, ligand pour la molécule co-stimulante CD40 exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes (APCs) et par les cellules de la lignée ostéoblastique SC/OBs [19].

L’accès à la moelle osseuse étant limité pour les cellules T naïves du fait de la limitation de l’espace disponible et de la compétition avec les autres cellules T, les cellules T mémoires sénescentes s’y accumulent avec le vieillissement Ces cellules T produisent de grandes quantités de TNF et montrent une réactivité accrue à la fois aux auto-peptides et aux antigènes étrangers [20].

Les modèles animaux d’ovariectomie ont montré que le déficit estrogènique augmentait la production de TNF par les cellules T, principalement en augmentant le nombre de ces cellules dans la moelle osseuse [21]. Cette augmentation dépend d’une stimulation de leur prolifération et d’un allongement de leur durée de vie, phénomènes qui résultent de l’activation des cellules T par le déficit estrogénique à travers la présentation d’antigènes par les macrophages et les cellules dendritiques [22], elle-même dépendante de l’expression accrue respectivement de MHCII et CD80 par ces cellules [22, 23].

Rôle du TNF et de l’IL-1 dans la perte osseuse induite par la carence en estrogènes

L’une des cytokines responsables de l’augmentation de l’ostéoclastogenèse induite par le déficit en estrogènes est le TNF qui agit d’une part en augmentant la production de RANKL et de M-CSF par les cellules stromales [24, 25] et d’autre part en augmentant la réponse des précurseurs des OCs au RANKL [26, 27]. Les cellules T activées jouent un rôle clé dans ce phénomène à travers la production accrue de RANKL et de TNF [15, 28]. Cependant, il est clairement démontré maintenant que FSH stimule également et directement la production de TNF par les granulocytes de la moelle osseuse et par les macrophages [29].

 

La capacité du TNF à augmenter l’activité pro-ostéoclastogénique de RANKL dépend d’interactions synergiques avec les voies de signalisation de NFκB et AP-1.

De plus, TNF et RANKL stimulent de manière synergique l’expression de RANK par les précurseurs des OCs [30]. Les cellules T activées produisent par ailleurs IFNα and IFNγ qui sont susceptibles dans certaines conditions de limiter la résorption osseuse induite par RANKL en réprimant les voies de signalisation de NFκB and JNK [31]. Les effets des cellules T sur la formation ostéoclastique sont donc la résultante de la sécrétion de cytokines pro et anti-ostéoclastogéniques et la balance est en faveur d’un effet stimulant dans des conditions telles qu’une inflammation [28] ou un déficit en estrogènes [26].

De la même manière que TNF, IL-1 stimule l’expression de RANKL par les cellules stromales de moelle osseuse et les OBs et augmente à la fois l’activité et la durée de vie des OCs. De plus IL-1 peut également agir directement sur les précurseurs des OCs et promouvoir leur différenciation en présence de RANKL.

À côté de leurs effets stimulants sur la résorption osseuse. Le TNF et l’IL-1 jouent potentiellement un rôle inhibiteur sur la différenciation ostéoblastique et la formation osseuse. Ainsi, les souris déficientes en TNF ont une formation osseuse augmentée alors que la résorption osseuse apparait comme normale [32]. Cela suggère que dans des conditions normales, les taux de base de TNF sont suffisants pour diminuer la formation osseuse, vraisemblablement plus sensible que la résorption osseuse au TNF. De plus, il a été montré que le déficit en formation osseuse lié au vieillissement pouvait être restauré chez la souris par administration d’inhibiteurs du TNF [33]. Dans les cultures in vitro d’OBs, le TNF et l’IL-1 inhibent à la fois l’expression de collagène de type I, un marqueur précoce de différenciation, et celle d’ostéocalcine, marqueur plus tardif spécifique des OBs matures [34]. Ces effets inhibiteurs du TNF dépendent de la diminution d’expression et d’activité mais aussi d’une dégradation accrue de RUNX2, facteur de transcription précoce contrôlant la voie ostéoblastique [34, 35].

In vivo, plusieurs études montrent le rôle potentiel de TNF et IL-1 dans l’ostéoporose post-ménopausique. Ainsi, il a été montré que la ménopause était associée à l’augmentation de la production de TNF et d’IL-1 par les monocytes de sang périphérique et que cet effet était réversible sous hormonothérapie substitutive [36].

Par ailleurs, l’administration d’un inhibiteur de l’IL-1 ou du TNF chez des femmes ménopausées avec un blocage complet de la sécrétion estrogénique, est capable de réduire de moitié l’augmentation des marqueurs de résorption osseuse par rapport aux contrôles [37].

En résumé, le TNF en association avec l’IL-1, apparaît, comme un élément clé dans la perte osseuse induite par la carence en estrogènes, celle-ci entraînant la production accrue de TNF par les cellules T activées dans la moelle osseuse, TNF qui lui-même augmente la réponse des précurseurs des OCs au RANKL produit par les cellules de la lignée ostéoblastique et par les cellules T, tout en diminuant simultanément l’amplitude des phénomènes compensatoires d’augmentation de la formation osseuse.

 

Rôle d’autres cytokines dans la perte osseuse induite par la carence en estrogènes

De nombreuses données démontrent que dans certaines conditions, dont la carence en estrogènes, la résultante des effets complexes directs et indirects de l’interféron gamma (IFNγ) sur le remodelage osseux stimule la résorption osseuse par les ostéoclastes [38]. La production d’IFNγ par les cellules T est sous la dépendance d’activation cellulaire T cell receptor (TCR)-dépendants et cytokinique (IL-12 et IL-18). Il a été montré in vitro que l’IFNγ était capable de bloquer directement la formation des OCs matures [39]. Cependant, l’IFNγ est aussi un puissant inducteur de la présentation d’antigènes et donc de l’activation des cellules T. En conséquence, lorsque les taux d’IFNγ sont augmentés in vivo , les cellules T activées sécrètent des facteurs pro-ostéoclastiques dont les effets supplantent les propriétés antiostéoclastiques de l’IFNγ.

Le TGFβ a également été impliqué dans la pathogénie de la perte osseuse induite par l’ovariectomie dans des modèles murins alors que l’injection locale de TGFβ1 et TGFβ2 prévient cette perte osseuse [40]. De plus, il a été montré que les estrogènes sont capables de stimuler l’expression de TGFβ par des OBs murins et des cellules de moelle osseuse [41] et l’administration d’estrogènes au long cours chez la femme s’accompagne d’une augmentation des taux sériques de TGFβ1 et TGFβ2 [42]. Les estrogènes ont un effet stimulant direct sur la production de ce factor à travers une fixation directe du complexe E/ER sur une région ERE du promoteur du TGF [43].

Le TFGβ est reconnu comme un répresseur puissant de l’activation et de la prolifé- ration des cellules T et de leur production de cytokines pro-inflammatoires, incluant l’IFNγ.

Une autre cytokine importante pour la formation des OCs est l’IL-7. L’IL-7 est un stimulant à la fois des cellules B et T et il a été suggéré que l’IL-7 induisait une perte osseuse par expansion de la lignée des cellules B, plus particulièrement les précurseurs B220+IgM- [44], une population fortement influencée par le déficit estrogénique [44, 45]. Les cellules B pourraient stimuler la résorption osseuse soit en participant à la surexpression de RANKL, soit en ayant la capacité in vitro de se différencier en OCs en réponse à la stimulation par M-CSF et RANKL [46] et augmenter ainsi le pool de précurseurs des OCs. L’IL-7 pourrait également stimuler la perte osseuse en augmentant la production de RANKL et de TNF par les cellules T [46]. De plus, l’IL-7 stimule directement la prolifération des cellules T en diminuant la tolérance aux auto-antigènes et en augmentant la présentation d’antigènes à travers la production d’IFNγ [47].

L’ostéoporose post-ménopausique, comme élément du processus d’inflammation chronique associé au vieillissement

Le processus d’inflammation chronique a minima associé au vieillissement, contracté sous le terme anglais d’ inflammaging , est considéré comme fortement impliqué dans les pathologies liées à l’âge telles que l’athérosclérose ou la maladie d’Alzheimer. En réalité, l’âge auquel débute ce processus d’inflammation dépend du terrain particulier de chaque individu. Il est en effet conditionné par de nombreux facteurs qui apparaissent à l’âge adulte, pendant la croissance, voire en période anténatale [48]. De nombreuses données suggèrent que ce processus est également responsable, au moins en partie de l’ostéoporose post-ménopausique.

Contrairement à l’idée communément admise que la carence en estrogènes survenant à la ménopause est le point de départ des mécanismes de l’ostéoporose, il a été montré que la perte osseuse débutait dès la quatrième décennie, à la fois chez la femme et chez l’homme, bien avant un quelconque déclin dans la production de stéroïdes sexuels. Si la perte osseuse corticale débute effectivement en périménopause chez la femme et plus tard encore dans la vie chez l’homme, il existe une perte osseuse trabéculaire significative dans les deux sexes en période de réplétion en stéroïdes sexuels [49], à l’âge où débute vraisemblablement le processus d’ inflammaging . Chez la femme, cette perte osseuse trabéculaire s’accélère à la ménopause du fait de la carence estrogénique, un mécanisme qui coïncide avec l’amplification de l’inflammaging stimulée par ce déficit hormonal [50].

De nombreuses études cliniques soulignent cette coïncidence entre ostéoporose globale et inflammation systémique de même qu’une co-localisation d’une ostéoporose localisée et d’une zone d’inflammation régionale. Ainsi, il a été montré qu’un processus inflammatoire de faible intensité, traduit par une élévation discrète des taux de TNF, d’IL-6 ou de CRP, était associé chez l’adulte âgé à une perte osseuse [51, 52] et à une augmentation du risque de fracture [53, 54].

L’association entre des taux circulants élevés de marqueurs de l’inflammation et la densité minérale osseuse ou le risque de fracture a également été étudiée dans le contexte de la ménopause. Celle-ci suggère que la perte osseuse associée à l’ inflammaging est en réalité accélérée cette période, les dix ans suivant la ménopause étant marquée par une élévation prédominante de cytokines telles que IL-6, TNF et IL-1 et leurs taux sériques sont hautement prédictifs de la perte osseuse fémorale [55].

Ainsi, les marqueurs pro-inflammatoires pourraient fournir des informations cliniques utiles à l’identification de patients à risque d’ostéoporose. Des études complé- mentaires sont cependant encore nécessaires pour déterminer quels marqueurs et à quel seuil pourraient prédire une perte osseuse accélérée et un risque accru de fractures.

CONCLUSION

Parmi les progrès majeurs des dernières années dans la compréhension des mécanismes de régulation du métabolisme osseux, la mise en évidence de relations entre estrogènes, système immunitaire et tissu osseux est l’un des plus inattendus. Beaucoup de ces travaux sont issus de l’expérimentation animale et la mise en évidence de leur implication et surtout de l’importance de leur rôle chez l’humain reste le plus souvent à démontrer. Ils n’en constituent pas moins un champ d’investigations très large avec des implications thérapeutiques potentielles multiples d’autant que les évidences s’accumulent pour faire de l’ostéoporose post-ménopausique un des élé- ments du processus d’inflammation chronique a minima associé au vieillissement.

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DISCUSSION

M. Jacques BATTIN

Il existe quelques rares familles endogames avec un deficit du récepteur des estrogènes entraînant une ostéoporose et un retard de fermeture des cartilages de croissance responsable d’une augmentation de la taille finale. Cela démontre le rôle des oestrogènes dans les deux sexes, et dans l’arrêt de la croissance.

Ces modèles génétiques humains ont en effet révolutionné la compréhension que l’on avait des relations entre hormones sexuelles et tissu osseux et souligné le rôle prépondé- rant et fondamental des oestrogènes tant dans le remodelage que dans le modelage osseux, c’est-à-dire la création d’os nouveau et bien sûr indépendamment du sexe.

M. François-Bernard MICHEL

Vous avez pertinemment invoqué un déséquilibre immunitaire comme mécanisme du deficit oestrogénique dans l’ostéoporose. Est-ce un mécanisme immunitaire local dont les médiateurs inflammatoires sont issus de la moelle osseuse toute proche ? Un éventuel processus auto-immun est-il décelable à d’autres niveaux dans les deficits oestrogéniques ?

C’est un aspect fascinant dans la compréhension des mécanismes qui contrôlent le remodelage osseux, la part des interactions cellulaires locales et celle de modifications systémiques avec la circulation non seulement de médiateurs cytokiniques et hormonaux mais aussi de précurseurs cellulaires appelés sur des sites particuliers. La gouvernance générale du système, la variation des parts respectives de chaque mécanisme sont des concepts qui restent à appréhender. Dans le même temps, ll devient de plus en plus compliqué d’avoir cette vision globale car, comme je viens de l’évoquer avec vous, de plus en plus d’acteurs apparaissent impliqués. Et ce qui est vrai pour le tissu osseux l’est bien sûr pour d’autres systèmes, par exemple le système cardio-vasculaire.

M. Jean DUBOUSSET

Il existe dans la pathologie osseuse pédiatrique une lésion, le « kyste osseux anévrismal » pseudo tumeur qui représente bien « l’explosion ostéoclastique » que vous avez montrée. Ces kystes osseux anévrismal répondent très bien dans un certain nombre de cas à la simple injection de substances anti ou proinflammatoire qui amènent à la reconstruction sans chirurgie. Avez-vous eu l’occasion d’étudier ce point particulier ?

Cette démarche pragmatique pourrait effectivement être une démonstration clinique des interactions cellulaires dont nous venons de parler mais je n’ai pas connaissance de travaux ayant spécifiquement étudié cela dans le cadre précis de ces kystes anévrismaux.

M. Jean-Yves LE GALL

Une actualité scientifique relativement récente a fait apparaître un nouvel acteur du métabolisme osseux : la sérotonine. Que sait-on de son mécanisme d’action ?

Votre question fait écho à cette complexité des mécanismes de régulation dont nous parlions à l’instant avec une intégration extrême des différents organes entre eux.

L’histoire de la sérotonine en est un nouvel exemple liant le tissu osseux, à la fois au cerveau et au duodenum. Car le plus étonnant dans cette histoire encore très controversée, il faut le souligner, c’est qu’il y a deux sérotonines, l’une périphérique produite par les cellules entérochromaffines du duodenum et l’autre centrale produite en particulier par le raphé médian et qu’elles ont des actions semble-t-il opposées sur la formation osseuse, la première étant directement inhibitrice de la prolifération des ostéoblastes, la seconde indirectement stimulatrice en inhibant le système adrénergique lui-même inhibiteur des ostéoblastes.

M. Raymond ARDAILLOU

La BMP (bone morphogenic protein), un inhibiteur du TGF bêta, joue-t-elle un rôle dans le remodelage osseux de l’ostéoporose ?

Certaines des BMP, contenues dans la matrice osseuse, sont en effet de très puissants stimulants de la formation osseuse, jouant un rôle fondamental dans la croissance osseuse. Ces propriétés sont d’ailleurs déjà utilisées en clinique puisqu’ une BMP est commercialisée pour un usage local dans l’aide à la consolidation de fractures. Leur implication dans une situation plus habituelle de simple remodelage osseux est certainement moins prépondérante mais il est vraisemblable qu’elles concourent, pour une part, dans le contrôle du niveau de formation osseuse.

M. Bernard LAUNOIS

Vous évoquez l’immunité cellulaire, les maladies auto-immunes, les lymphocytes T et les interleukines. Pensez-vous que la cyclosporine qui agit sur les lymphocytes T et les interleukines pourrait agir sur l’ostéoporose ?

Le raisonnement que vous faites le suggère en effet mais la réalité clinique est tout autre puisqu’il a été clairement montré que la cyclosporine pouvait entraîner une perte osseuse, notamment chez les transplantés. Ceci est sous la dépendance d’autres voies biochimiques sur le tissu osseux en particulier une action négative directe et indirecte sur la différenciation des ostéoblastes.

 

<p>* Rhumatologie, Inserm U1059, CHU de Saint-Étienne, 42055 Saint-Étienne cedex2 ; e-mail : thierry.thomas@chu-st-etienne.fr Tirés à part : Professeur Thierry Thomas, même adresse Article reçu le 9 novembre 2010, accepté le 15 novembre 2010</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 8, 1493-1504, séance du 16 novembre 2010