Communication scientifique
Séance du 1 décembre 2009

Transition épithélio-mésenchymateuse et réparation des blessures cutanées

MOTS-CLÉS : cellules endotheliales.. mesenchymome. myofibromatose. podocyte
Epithelio-mesenchymal transition and cutaneous wound healing
KEY-WORDS : angiotensin ii. endothelial cells. mesenchymoma. myofibromatosis. podocytes. transforming growth factor beta

Pierre Savagner, Valérie Arnoux

Résumé

La réparation des plaies cutanées résulte d’un ensemble de processus étroitement coordonnés : l’inflammation et la formation du caillot, l’activation et la migration des kératinocytes (ré-épithélialisation), le remodèlement de la membrane basale et de la matrice extracellulaire, et la maturation du derme et de l’épiderme. Nous examinons ici le processus de ré-épithélialisation cutané en insistant principalement sur les similitudes aux plans morphologiques et moléculaires avec les phases de transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) décrites durant le développement embryonnaire. De plus, les modifications altérant les structures d’adhérence cellule-cellule et cellule-substrat survenant au cours de la ré-épithélialisation présentent des caractéristiques rappelant certains processus pathologiques décrits lors de la progression cancéreuse, une autre situation impliquant des EMT partielles à totales. En conclusion, nous suggérons que la ré-épithélialisation cutanée représente une EMT partielle et réversible. L’amélioration des connaissances sur la physiopathologie de la fibrose rénale est indispensable au moment où l’épidémiologie des maladies vasculaires et du diabète fait craindre une augmentation de l’incidence des maladies rénales. Quelle que soit l’agression initiale subie par le rein, la progression de la fibrose rénale s’explique par une production anormale de matrice extracellulaire par des cellules de type mésenchymateux. L’origine de ces cellules mésenchymateuses est diverse, le plus souvent il s’agit de myofibroblastes par modification du phénotype de cellules musculaires lisses vasculaires ou mésangiales, des péricytes, de cellules épithéliales tubulaires ou endothéliales. La « transition » du phénotype de ces cellules n’est pas irréversible comme le suggère le phénomène de régression de la fibrose sous l’effet d’un traitement curatif dans certains modèles expérimentaux. L’étude de la plasticité des cellules rénales au cours de la progression et de la régression de la fibrose doit prendre en compte celle du podocyte, impliqué dans le mécanisme de la filtration glomérulaire.

Summary

Successful cutaneous wound repair involves in a series of tightly coordinated and overlapping phases, including inflammation and clot formation, keratinocyte activation and migration (re-epithelialization), basement membrane and ECM remodeling, followed by dermal and epidermal maturation. We examine here the process of wound re-epithelialization, emphasizing the similarity between re-epithelialization and developmental epithelialmesenchymal transition (EMT), based on morphological and molecular criteria. Changes in cell-cell and cell-substrate adhesion during re-epithelialization are also reminiscent of pathological processes described during malignant tumor progression, another situation involving partial or total EMT. We therefore propose that wound re-epithelialization represents a partial and reversible form of EMT. With the increasing incidence of chronic renal diseases worldwide, there is an urgent need to understand the mechanisms involved in progression of renal fibrosis. Independently of the underlying cause or trigger, progression of renal fibrosis is mainly characterized by excessive synthesis and abnormal accumulation of extracellular matrix proteins in renal mesenchymal cells. These cells are mainly myofibroblasts deriving from phenotypic transformation of

* Unité INSERM 702, Hôpital Tenon, Paris, France et Université Pierre et Marie Curie, Paris, France e-mail : jean-claude.dussaule@sat.aphp.fr Tirés-à-part : Professeur Jean-Claude Dussaule, même adresse.

 

Article reçu et accepté le 23 novembre 2009.

1993 Bull. Acad. Natle Méd. , 2009, 193 , no 9, 1993-2004, séance du 1er décembre 2009 a variety of renal cells, including vascular smooth muscle cells, mesangial cells, tubular epithelial cells, endothelial cells, and pericytes. Recent animal studies showing the regression of renal fibrosis during curative therapy suggest that this phenotypic ‘‘ transition ’’ is reversible. The plasticity of podocytes controlling glomerular filtration may also play a role in the progression/regression of fibrosis in this setting.

On estime qu’il existe actuellement environ 500 millions de patients souffrant d’une maladie rénale. Ce nombre augmente régulièrement dans le monde entier : une part significative de ces néphropathies progresse vers l’insuffisance rénale chronique terminale qui relève d’un traitement par dialyse ou transplantation. En 25 ans, l’incidence de cette maladie a doublé aux États-Unis et en Europe [1, 2], ce qui s’explique par le vieillissement de la population, par la prévention des décès précoces des maladies d’origine cardiovasculaire et par l’incidence accrue du diabète. La prévention de la progression des maladies rénales chroniques vers l’insuffisance rénale est un objectif essentiel à atteindre d’autant que les complications qui lui sont inhérentes constituent un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Les traitements actuellement à notre disposition, en particulier les antagonistes du système rénine-angiotensine, ne sont que partiellement efficaces [3]. Une meilleure compréhension de la physiopathologie des maladies rénales chroniques est un préalable indispensable à la mise au point de nouvelles thérapeutiques ciblées.

Progression de l’insuffisance rénale chronique et fibrose rénale.

L’insuffisance rénale chronique terminale résulte du déclin continu de la fonction rénale secondaire à l’accumulation excessive de matrice extracellulaire (collagène de type IV déjà présent à l’état normal et collagènes de type I et III absents du rein normal) et à des altérations structurales de tous les compartiments du rein, vasculaire, glomérulaire et tubulo-interstitiel. Les fibroblastes sont des cellules-clés de la synthèse et la stabilisation du collagène. Ils jouent ainsi un rôle majeur dans la physiopathologie de la fibrose rénale. Traditionnellement, il était considéré que les fibroblastes retrouvés dans le parenchyme rénal au cours d’un processus pathologique dérivaient d’une population résidente. En fait, la source de cette production anormale de collagène n’est pas univoque, de nombreux types cellulaires rénaux étant susceptibles d’acquérir un phénotype de fibroblaste activé, communément appelé myofibroblaste, en réponse à des stimuli divers : migration de cellules inflammatoires dans le parenchyme rénal, réponse immunitaire inappropriée, activité accrue du système rénine-angiotensine [4]. L’accent a été mis, ces dernières années, sur les modifications du phénotype des cellules épithéliales puis endothéliales sous l’appellation de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) [5, 6] et transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT) [5]. Cet aspect du développement de la fibrose rénale sera envisagé après un rappel sur l’implication des cellules musculaires lisses vasculaires et mésangiales dans la progression de la néphroangiosclérose expérimentale.

1994 Bull. Acad. Natle Méd. , 2009, 193 , no 9, 1993-2004, séance du 1er décembre 2009

Plasticité des cellules musculaires lisses vasculaires et des cellules glomérulaires au cours de la progression et de la régression de la néphroangiosclérose expérimentale.

Expérimentalement, le développement d’une fibrose rénale à partir des vaisseaux artériels et des glomérules s’observe dans les modèles hypertensifs de néphroangiosclérose. Dans cette pathologie, la fibrose tubulo-interstitielle est secondaire à celle des compartiments vasculaire et glomérulaire ; un des mécanismes proposés pour expliquer cette extension de la fibrose est l’action délétère de l’excès de protéines filtrées à travers une membrane glomérulaire pathologique lors de lésions surajoutées de hyalinose [7]. Au cours de la néphroangiosclérose, le déséquilibre entre facteurs vasoconstricteurs et profibrosants (angiotensine II et endothéline) et facteurs vasodilatateurs (monoxyde d’azote, peptide natriurétique de type C) est responsable du changement du phénotype des cellules musculaires lisses artériolaires [8] et mésangiales [9] selon un processus pathologique commun aux cellules contractiles [10].

Dans le modèle d’hypertension artérielle par carence en monoxyde d’azote, le rôle primordial de l’angiotensine II dans ces altérations structurales est attesté par l’effet protecteur des antagonistes des récepteurs AT1 contre le développement de la néphroangiosclérose. L’excès d’activité du système rénine-angiotensine s’explique par une surexpression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine non compensée par la diminution d’expression du récepteur AT1 de l’angiotensine II dans le cortex rénal [11]. L’angiotensine II, indépendamment de son action vasoconstrictrice, favorise la migration des cellules inflammatoires en stimulant la production de chémokines comme le MCP-1 et active directement la production du collagène par plusieurs voies de transduction : synthèse d’endothé- line, de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 ou de facteurs de croissance comme le facteur de croissance dérivé des plaquettes ; activation et production accrue du facteur transformant des fibroblastes de type bêta (TGF bêta), transactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) [12-16]. L’activation des récepteurs des facteurs de croissance stimule la voie des MAP/ERKinases 42/44 et la synthèse du facteur de transcription AP1, celle du récepteur du TGF bêta active les protéines SMAD.

L’implication de ces différents agents profibrosants dans la progression de la fibrose rénale a été démontrée par des expériences pharmacologiques. Ex vivo, les antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine II comme le losartan, les antagonistes des récepteurs de l’endothéline ou de l’EGF ainsi que les inhibiteurs de la phosphorylation des MAP/ERKinases préviennent l’activation du gène du collagène de type I dans les vaisseaux, les glomérules isolés et le cortex rénal [17-20]. Le blocage de la voie TGF bêta/SMAD a les mêmes conséquences [21]. In vivo, l’action antihypertensive du losartan n’explique pas sa capacité à faire régresser une fibrose rénale établie après carence prolongée en monoxyde d’azote puisque son effet curatif n’est pas reproduit par un vasodilatateur antihypertenseur stimulant l’activité du système rénine-angiotensine [22] mais par des antagonistes de l’endothéline et du récepteur de l’EGF dépourvus d’effet presseur [23, 24].

1995 Bull. Acad. Natle Méd. , 2009, 193 , no 9, 1993-2004, séance du 1er décembre 2009

Pour que le rein recouvre son fonctionnement normal, l’arrêt de la synthèse de la matrice extracellulaire par les cellules musculaires lisses vasculaires et mésangiales ne suffit pas [22]. Deux autres conditions doivent être remplies : d’une part, la dégradation du collagène déposé en excès qui s’explique par une activité accrue des métalloprotéinases (MMPs), comme nous l’avons observé pour les gélatinases (MMP2 et MMP9) glomérulaires sous l’effet du losartan [22], d’autre part la récupération d’une fonction normale des cellules rénales résidentes. Parmi celles-ci, figurent dans les glomérules, les podocytes, cellules épithéliales hautement différenciées et dépourvues de capacité de prolifération. Pour certains auteurs, les lésions de ces cellules signent le point de non retour au delà duquel la régression d’une fibrose rénale devient impossible [25]. Pourtant, dans notre laboratoire, l’étude d’un modèle progressif de néphroangiosclérose par surexpression du gène de la rénine a démontré que les altérations des podocytes n’étaient pas nécessairement irréversibles.

Lorsque les animaux transgéniques pour la rénine, qui présentaient des lésions rénales sévères, ont été traités par un antagoniste des récepteurs AT1, la protéinurie a régressé spectaculairement du fait d’une synthèse de novo des protéines de la membrane glomérulaire comme la néphrine et la podocine par les podocytes et du rétablissement d’une structure normale avec pédicelles et diaphragmes de fente [26].

Il reste à savoir si l’angiotensine II est responsable de l’acquisition d’un phénotype pathologique par les podocytes directement après liaison à son récepteur AT1 ou indirectement via l’activation des cellules mésangiales, (et si inversement, son absence suffit à la normalisation des propriétés de ces cellules épithéliales ou si celle-ci est la conséquence de la disparition des myofibroblastes dans les glomérules).

Plasticité des cellules épithéliales tubulaires : transitions épithélio-mésenchymateuse (TEM) et mésenchymo-épithéliale (TME)

En physiologie, la transition entre un phénotype épithélial et un phénotype mésenchymateux a lieu à plusieurs étapes du développement embryonnaire. La formation de la crête neurale, du système musculo-squelettique et des nerfs périphériques repose en partie sur la TEM. En pathologie, le rôle de la TEM dans le développement de la fibrose, notamment rénale, a fait l’objet de nombreux travaux récents [27, 28]. Dans le rein normal, les fibroblastes sont peu abondants ; ils le deviennent lors de la progression de la fibrose interstitielle. Leur origine peut être des fibroblastes résidents, des fibrocytes, cellules circulantes dérivées de précurseurs de la moelle osseuse ou surtout des cellules interstitielles subissant une métaplasie : cellules épithéliales tubulaires, cellules endothéliales ou péricytes [29] sans que la proportion entre ces différentes populations ne soit clairement connue. Au développement de la fibrose se surajoute alors, comme mécanisme pathogénique, la perte de fonction de ces cellules spécialisées (fonctions de transports pour les cellules tubulaires, fonctions de vascularisation pour les cellules endothéliales et les péricytes) [30].

Dans le modèle d’obstruction urétérale unilatérale, au cours duquel la TEM a été particulièrement étudiée, un tiers des fibroblastes interstitiels néoformés seraient la 1996 Bull. Acad. Natle Méd. , 2009, 193 , no 9, 1993-2004, séance du 1er décembre 2009 conséquence d’une TEM [31]. Ce processus de TEM comporte plusieurs étapes.

Dans un premier temps, sous l’action de facteurs profibrosants (principalement le TGF bêta, mais aussi le facteur de croissance des fibroblastes (FGF-2) et l’EGF) les cellules perdent leurs contacts intercellulaires et leur polarité après disparition des protéines constitutives des jonctions serrées (E-cadhérine, zona occludens-1). Elles subissent ensuite un remodelage de leur cytosquelette et expriment des protéines mésenchymateuses telles que la protéine spécifique du fibroblaste (FSP-1), l’alpha actine spécifique du muscle lisse (alpha SMA), la fibronectine et les collagènes fibrillaires I et III. La rupture de la membrane basale, conséquence d’une activité anormale des gélatinases MMP-2 et MMP-9, représente le stade ultérieur qui pourrait précéder la migration des myofibroblastes néoformés, migration dont l’existence reste un sujet de controverses [28].

Au cours du développement physiologique, la métaplasie cellulaire s’effectue également dans le sens mésenchyme vers épithélium de sorte que certaines cellules mésenchymateuses participent à la formation d’organes épithéliaux via une transition mésenchymo-épithéliale ou TME [32]. L’existence d’une TME physiologique suggère qu’en pathologie, la TEM soit réversible sous l’influence de facteurs antifibrosants s’opposant à l’action du TGF bêta. On connaît effectivement des antagonistes endogènes du TGF bêta rénal, comme le facteur de croissance hépatique (HGF) [33] ou certains membres de la famille des Bone Morphogenic Proteins ou BMPs. Ainsi, l’injection de BMP-7 entraîne une régression des lésions glomérulaires dans des modèles de néphropathies glomérulaires d’origine génétique [34], induites par le diabète [35] ou par injection d’anticorps anti-membrane basale [36]. L’efficacité anti-fibrosante de l’HGF a été démontrée soit par administration de la forme recombinante humaine dans le modèle de réduction néphronique [37] soit par thérapie génique dans un modèle de rejet de transplantation rénale [38]. Dans le modèle d’obstruction urétérale unilatérale, l’administration de BMP-7 [39] comme celle d’HGF [40] entraîne, par un processus de différenciation épithéliale des myofibroblastes (c’est-à-dire par TME), une régression partielle de la fibrose rénale.

Dans notre propre expérience, la TEM est réversible spontanément lorsque l’agent inducteur de la pathologie est supprimé. Ainsi, dans ce même modèle d’obstruction urétérale unilatérale, après levée de l’obstacle, on constate dans le rein hydronéphrotique la reconstitution d’un épithélium tubulaire avec disparition des marqueurs myofibroblastiques et réapparition de protéines caractéristiques du tubule comme l’E-cadhérine (Boffa et al. , manuscrit en préparation). Le modèle de néphroangiosclérose par surexpression du gène de la rénine nous a donné l’opportunité d’étudier la réversibilité d’une fibrose interstitielle secondaire à une glomérulosclérose [26].

Chez les souris transgéniques hypertendues, l’expression de la mégaline, une protéine membranaire du tubule proximal, de l’E-cadhérine étaient diminuées tandis que celle de FSP-1 était augmentée. Sous l’influence du blocage de l’activité du système rénine-angiotensine par un antagoniste anti-AT1, la fibrose interstitielle a régressé et les cellules tubulaires ont retrouvé un phénotype normal. Les expressions des ARNm du TGF bêta, du BMP-7 et de ses antagonistes endogènes profibrosants,

Fig. 1. — Variations de l’expression des ARNm de TGF bêta, de BMP-7, et de ses inhibiteurs endogènes noggine et USAG-1, dans le cortex rénal, rapportée à l’HPRT (unités arbitraires) chez des souris de 12 mois, témoins (colonnes à fond blanc), transgéniques pour le gène de la rénine (fond noir), témoins traitées par irbesartan, un antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II (fond pointillé) et transgéniques traitées par irbésartan (fond hachuré). *

p<0.05 ; ** p<0.01.

USAG-1 et noggine, sont rapportées dans la figure 1. Comme escompté, l’élévation d’expression de TGF bêta s’observe chez les souris présentant une fibrose interstitielle. Cette augmentation du TGF bêta peut être la conséquence de l’élévation des concentrations d’angiotensine II et/ou de la protéinurie consécutive aux lésions glomérulaires.

Chez ces souris, l’expression du messager du BMP-7 est diminuée tandis que celles de ses antagonistes sont augmentées, ce qui concourt à l’action profibrosante du TGF bêta. Lorsque l’action de l’angiotensine II est bloquée, simultanément à la régression de la fibrose, on constate un retour à la normal du TGF bêta, d’USAG-1 et de la noggine. L’implication vraisemblable des antagonistes endogènes des BMPs dans la TEM est à prendre en compte dans la recherche pharmacologique car cibler l’inhibition de ses molécules plutôt que celle du TGF bêta pourrait procurer une protection identique contre la fibrose sans provoquer les mêmes effets indésirables.

 

Plasticité des cellules endothéliales : transition endothélio-mésenchymateuse (EndMT)

Les cellules endothéliales peuvent, comme les cellules épithéliales tubulaires, subir une métaplasie vers un phénotype mésenchymateux. L’EndMT moins bien connue que la TEM, joue un rôle significatif au cours du développement normal. Les cellules endocardiques, qui expriment initialement un phénotype endothélial dans le canal atrio-ventriculaire, donnent naissance à des cellules mésenchymateuses cardiaques par l’intermédiaire d’un processus d’EndMT, et contribuent ainsi à la formation du septum et des valves. Ce phénomène, comme la TEM, est sous la dépendance principale du TGF bêta et des BMPs [41]. Plusieurs études réalisées in vitro ont également observé que des cellules endothéliales cultivées à partir de vaisseaux de diverses origines avaient la capacité d’évoluer vers un phénotype mésenchymateux [42, 43].

Récemment, l’EndMT a été évoquée pour expliquer la constitution du stroma associé aux processus de carcinogenèse [44] et lors du processus de fibrogenèse [45].

Zeisberg et al [45] ont évalué le rôle de l’EndMT dans deux modèles de fibrose cardiaque induits par ligature aortique et par rejet chronique d’allogreffe à l’aide de souris transgéniques exprimant de manière constitutive le traceur LacZ dans les cellules d’origine endothéliale. Ils ont montré que la fibrogenèse était associée à l’émergence de fibroblastes LacZ+ issus de la transition phénotypique de cellules endothéliales et que l’administration de BMP-7 inhibait l’EndMT et la progression de la fibrose cardiaque. La présence d’une EndMT a également été rapportée dans le rein après obstruction urétérale unilatérale, dans un modèle d’inhibition de la NO synthase endothéliale, dans la néphropathie induite par la streptozotocine et chez des souris transgéniques pour Col4A3, gène impliqué dans la maladie d’Alport [46-48]. Notre équipe s’est intéressée aux altérations du phénotype endothélial au cours de l’évolution de la néphropathie vasculaire induite par une perfusion continue d’angiotensine II. Nos résultats préliminaires retrouvent une co-expression limitée de l’antigène mésenchymateux FSP-1 avec l’antigène endothélial RECA-1, compatible avec un phénomène d’EndMT focal dans le réseau capillaire péritubulaire. Cette co-localisation est observée à un stade précoce de la maladie, avant l’installation d’une fibrose interstitielle significative (Guerrot et al , manuscrit en préparation). Ces données suggèrent que l’acquisition d’un phénotype mésenchymateux par des cellules endothéliales des capillaires péritubulaires pourrait jouer un rôle pathogène dans les étapes initiales de la fibrogenèse au cours des néphropathies vasculaires chroniques. Dans des conditions pathologiques, l’EndMT serait donc susceptible de contribuer directement au pool de fibroblastes produisant la matrice extracellulaire, et d’entraîner parallèlement, par la raréfaction des capillaires fonctionnels et l’altération des propriétés physiologiques de la barrière endothéliale, une hypoxie dont le rôle dans le développement de la fibrose est bien établi [49].

 

CONCLUSION

La recherche sur les mécanismes de progression des maladies rénales chroniques peut être abordée selon deux aspects complémentaires, soit par l’étude des agents pro-fibrosants comme l’angiotensine II ou le TGF bêta, soit par celle qui a été privilégiée dans cette brève revue, du phénotype des principaux types cellulaires, vasculaires, glomérulaires ou tubulaires. Cette seconde approche est difficile d’un point de vue méthodologique car elle suppose de suivre de manière continue, in vivo , l’évolution de marqueurs cellulaires spécifiques. Mais elle est également riche d’enseignement ; elle permet d’abord d’effectuer des analogies d’un tissu à l’autre à partir des phénomènes de plasticité cellulaire. Ainsi, la transition endothéliomésenchymateuse d’abord décrite dans le myocarde, s’applique-t-elle à de nombreux modèles de néphropathies expérimentales. Ce point de vue permet aussi d’envisager la régression de l’insuffisance rénale chronique comme la conséquence de la réversibilité des changements de phénotype des cellules rénales résidentes. Si des progrès évidents ont été obtenus en physiologie et physiopathologie cellulaires rénales par cette double démarche, plusieurs questions restent encore sans réponse.

Quelles sont les conséquences du phénomène de transition mésenchymateuse pour les cellules adjacentes dans un organe présentant l’hétérogénéité cellulaire du rein?

Comment évaluer le point de non-retour au-delà duquel la transformation des myofibroblastes en cellules épithéliales ou vasculaires s’avère inutile devant l’étendue de la fibrose et la perte irrémédiable de fonction des cellules rénales ? La suppression de l’activité des agents pathogènes endogènes (c’est-à-dire la pratique communément admise avec l’utilisation des antagonistes du système rénineangiotensine) est-elle suffisante pour faire régresser la maladie ou doit-elle être associée à l’administration d’agents anti-fibrosants ? Y-a-t-il une place pour la thérapie cellulaire dans les maladies rénales chroniques ? Doit-elle faire faire appel aux cellules souches médullaires ou locales, comme le suggèrent certains travaux récents [50] ? L’espoir d’améliorer la prise en charge thérapeutique de millions d’insuffisants rénaux chroniques justifie amplement de tenter d’apporter dans les années à venir des réponses à ces multiples interrogations.

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DISCUSSION

M. Jean SASSARD

Pourquoi dans vos expériences sur les souris surexprimant le gène de la rénine, l’irbesartan est inactif sur la pression artérielle ?

La dose d’irbésartan a été choisie pour permettre d’avoir un effet local sur le rein mais pas d’effet antihypertenseur. Ceci est une preuve supplémentaire que l’on peut dissocier les effets hémodynamiques systémiques des effets protecteurs rénaux des antagonistes des récepteurs AT1 de l’angiotensine II.

M. Jean-Paul TILLEMENT

Lors du développement de fibrose rénale induite par la ciclosporine A, les inhibiteurs de l’angiotensine II sont-ils actifs ?

Les travaux anciens ont montré la participation du système rénine-angiotensine aux effets hémodynamiques de la ciclosporine A. Éric Rondeau qui a spécifiquement travaillé sur cette question répondra plus complètement que moi à votre question lors de son exposé.

 

M. Pierre GODEAU

Y a-t-il un stade de fibrose évoluée où il n’y a plus de réversibilité alors qu’à un stade précoce de fibrose « jeune » on peut espérer une réversibilité comme c’est le cas dans les fibroses multisystémiques ?

Absolument, cette question est essentielle. Dans les pathologies humaines, la régression de la fibrose rénale est un évènement assez rare, probablement par atteinte du point de non retour après une évolution beaucoup plus longue que dans nos modèles expérimentaux. Qu’est-ce qui caractérise d’un point de vue moléculaire ce point de non retour ?

Probablement, la création de lésions covalentes entre les fibrilles de collagène empêchant leur dégradation par les métalloprotéinases et bien sûr une perte de fonction trop importante pour être réversible des cellules résidentes rénales.

 

<p>* IRCM, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, INSERM U896 CRLC Val d’Aurelle Paul Lamarque, Montpellier, France. E-mail : psavagner@valdorel.fnclcc.fr. Tirés-à-part : Professeur Pierre Savagner, même adresse Article reçu et accepté le 23 novembre 2009</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 9, 1981-1992, séance du 1er décembre 2009