Résumé
De nombreuses études confortent le concept selon lequel le microbiote intestinal jouerait un rôle majeur dans la carcinogènese colorectale. Le cancer colorectal n’a pas à ce jour été associé épidémiologiquement à une espèce bactérienne spécifiques. Toutefois des études récentes ont mis en évidence que des bactéries commensales du microbiote pourraient être directement pro-oncogènes. C’est le cas de Escherichia coli, une des bactéries ubiquitaires anaérobies facultatives prédominantes de la flore du côlon. Nous avons ainsi découvert que certaines souches de E. coli synthétisent une génotoxine, la colibactine. Ces bactéries induisent des cassures double brin de l’ADN des cellules de la muqueuse intestinale et déclenchent une instabilité chromosomique, des mutations géniques et la transformation cellulaire, moteurs fondamentaux dans la carcinogenèse. La présence, dans le microbiote intestinal de souches bactériennes qui produisent des métabolites ou des toxines qui endommagent l’ADN des cellules de l’hôte, pourrait constituer un facteur prédisposant au développement de cancers colorectaux.
Summary
Numerous studies support a role for the intestinal microbiota in colorectal tumorigenesis. Although colon cancer has not yet been epidemiologically linked to specific bacterial species, recent results suggest that certain toxigenic commensal bacteria may be oncogenic. Strains of Escherichia coli, a ubiquitous member of the colonic flora, synthesize a genotoxin called colibactin. These bacteria induce DNA double-strand breaks in intestinal cells and trigger chromosomal instability, gene mutations and cell transformation. Thus, long-term colonization of the colon by rogue commensal bacteria capable of causing chronic DNA damage could contribute to the development of sporadic colorectal cancer.
INTRODUCTION
Chaque année le cancer colorectal tue 16 000 personnes en France et s’impose chez les non-fumeurs comme la première cause de décès par cancer avant soixante-cinq ans. Bien que les résections des polypes permettent actuellement de réduire la mortalité, la majorité des cancers colorectaux sont diagnostiqués à un stade avancé.
Au stade métastatique le taux de survie à cinq ans n’est que de 10 % [1]. Le cancer colorectal est une maladie multifactorielle sous la dépendance de facteurs environnementaux et génétiques. Le cancer colorectal peut être classé par étiologie comme héréditaire (par exemple la polypose adénomateuse familiale due à une mutation initiatrice dans le gène APC ), inflammatoire (associée à la maladie de Crohn et la colite ulcérative) ou le plus souvent sporadique (dans plus de 80 % des cas). Le développement du cancer du côlon procède par étapes cliniques séquentielles, de la cellule épithéliale saine à l’adénome jusqu’au carcinome invasif. Dans ce processus se déroulant sur une durée estimée à 11-27 années, les cellules accumulent les altérations génétiques motrices. Dans ce modèle, le processus est initié par une mutation inactivant la voie APC/ β- catenine , puis des vagues d’expansion clonale successive sont rendues possibles par des mutations dans les voies
KRAS / BRAF puis TGF -β, PIK3CA et p53 [2, 3]. Ces altérations géniques sont sous-tendues par des mécanismes d’instabilité des microsatellites, épigénétiques et, dans plus de 80 % des cancers colorectaux sporadiques, d’instabilité chromosomique [4].
Certains des facteurs de risque du cancer colorectal ont été identifiés. Outre l’héré- dité familiale et l’âge, la consommation d’alcool, le tabagisme, l’activité physique et l’index de masse corporelle sont impliqués. Le régime alimentaire représente le facteur de risque le plus significatif dans 80 % des cas [5]. Ce cancer montre des variations marquées dans sa distribution géographique, avec une prévalence plus élevée dans les pays dits développés (hormis le Japon), indiquant l’importance des facteurs environnementaux. En effet, les immigrants depuis des zones à basse incidence acquièrent la même incidence que celle des populations locales, et les habitudes alimentaires sont particulièrement importantes dans cet aspect. Or, le régime alimentaire peut modifier la composition de la microflore intestinale (microbiote) et, réciproquement, l’activité métabolique des bactéries intestinales peut générer ou convertir des carcinogènes, suggérant donc une implication du microbiote dans l’étiologie de ce cancer [6-9].
MICROBIOTE INTESTINAL ET CANCER COLORECTAL
De nombreuses études soutiennent maintenant le concept selon lequel le microbiote intestinal serait un facteur environnemental majeur pouvant moduler le risque de cancer colorectal [9-14]. Ainsi, on observe dans des modèles de cancers colorectaux chez des souris génétiquement modifiées, ou chez des rongeurs traités avec des initiateurs chimiques que ces animaux sont prédisposés au développement d’un cancer colorectal en présence d’une flore intestinale, mais pas quand ils sont élevés en conditions stériles (Tableau 1). Les études épidémiologiques cherchant à corréler la présence d’espèces bactériennes spécifiques avec l’incidence du cancer n’ont pas encore révélé à ce jour de signature claire dans le microbiote de populations à risque, ou chez les patients atteints de cancer du côlon [15-18]. Ces approches sont en effet compliquées par l’énorme complexité de la microflore intestinale (comprenant plus de 1 500 espèces bactériennes différentes, avec une diversité propre à chaque individu) [19], par les variations génomiques entre les différentes souches bactériennes d’une même espèce, ainsi que par le temps de latence entre l’initiation de la maladie et le cancer. Cependant, plusieurs études suggèrent dès à présent que certaines souches bactériennes toxigéniques ou colitogènes pourraient jouer un rôle dans l’étiologie du cancer colorectal.
Tableau 1. — Effets du microbiote intestinal sur le développement du cancer colorectal dans des modèles de rongeurs chimio-induits ou génétiquement modifiés :
Chimio-inducteur
Incidence (adéno)carcinome ( %) ou gène
Références
Conventionnel
Axénique
TCRβ/p53 70 0 [46] IL-10 7 0 [47] Gpx1/Gpx2 25 0 [32] 1,2- 17 0 [48] diméthylhydrazine (DMH) Azoxymethane 78 50 [49] (AOM) + bile Un rôle des bactéries toxigéniques et colitogènes dans le cancer colorectal
Le lien entre inflammation chronique, en particulier les maladies inflammatoires du tractus digestif, et la carcinogenèse est maintenant bien établi [11, 20]. Ainsi certaines souches commensales de Bacteroides fragilis pouvant coloniser le tractus intestinal de façon asymptomatique (chez 4 à 30 % des individus) sont toxigéniques, produisant la toxine « BFT » [21]. BFT est une métalloprotéase, qui induit indirectement le clivage de la E-cadherine, avec pour conséquence l’augmentation de la perméabilité et l’exposition de la sous-muqueuse aux antigènes bactériens de la lumière intestinale, contribuant ainsi à une inflammation chronique. Le clivage de la E-cadhérine stimule aussi la voie β-caténine/Wnt et l’augmentation de la prolifération cellulaire, ainsi que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires [14]. Dans le modèle de souris Min mutées sur le gène
APC , les animaux colonisés par une souche de
B. fragilis BFT+ (mais pas par une souche BFT-) développent une colite inflammatoire de type Th17, une hyperplasie et de nombreuses tumeurs coliques, qui sont diminués par traitement avec des anticorps anti-IL17 [22]. Ces souches de B. fragilis toxigéniques apparaissent donc comme des « pathobiontes » (membres agressifs parmi les commensales) contribuant à l’inflammation et la carcinogenèse colique.
Outre B. fragilis , d’autres souches bactériennes colitogènes ont été notées comme promoteurs de tumeurs dans des modèles murins [23, 24]. Notamment, des souris KO IL-10 mono-colonisées avec la bactérie commensale intestinale Enterococcus faecalis développent une colite distale sévère et des carcinomes [25]. E. faecalis produit des espèces réactives de l’oxygène (ROS) [26] qui induisent dans les cellules intestinales un stress oxydatif ainsi que la surexpression de la cyclooxygénase-2 [27], tous deux impliqués dans la carcinogenèse [28, 29]. De plus les ROS produites par E.
faecalis induisent des lésions à l’ADN des cellules, ainsi qu’une instabilité chromosomique [27, 30]. Des études ont montré des dommages à l’ADN des cellules intestinales accrus chez les patients atteints de colite ulcérative [31]. Des souris mutées pour les enzymes qui réduisent les péroxides (Gpx1-2) développent une colite et des tumeurs quand ils sont élevés en présence d’une flore intestinale, mais pas en condition stérile [32]. Il apparaît donc que le stress oxydatif induit par E. faecalis participerait à la tumorigenèse colorectale.
Récemment, nous avons fourni un argument supplémentaire en faveur d’un rôle de bactéries génotoxiques dans l’étiologie du cancer colorectal en démontrant que des souches de Escherichia coli , induisent des cassures double-brin de l’ADN des entérocytes et déclenchent une instabilité chromosomique avec l’accumulation de mutations et la transformation des cellules.
DES ESCHERICHIA COLI GÉNOTOXIQUES DANS LE MICROBIOTE INTESTINAL
E. coli est une bactérie commensale du microbiote intestinal de l’Homme et des animaux. E. coli s’établit dans le tractus digestif dès les premiers jours après la naissance, puis demeure tout au long de la vie de l’hôte l’espèce bactérienne dominante de la microflore anaérobie facultative du côlon. Cependant, E. coli est aussi un pathogène majeur, impliqué dans des infections très variées. Des souches spécialisées de E. coli sont en effet responsables de diarrhées, de toxi-infections alimentaires, d’infections urinaires, de septicémies et de méningites [34]. La diversité de la population de E. coli s’observe en premier lieu par une organisation de l’espèce en plusieurs groupes phylogénétiques (A, B1, B2, D,..) [33] mais il faut avant tout prendre en compte le fait que E. coli n’est pas une espèce homogène. Ce taxon présente en effet une diversité, un potentiel évolutif et un pouvoir pathogène considérables. Les souches d’ E. coli pathogènes n’ont qu’environ 40 % de leur génome en commun avec celui de souches commensales, et l’on retrouve la même variabilité entre les génomes des différentes souches pathogènes. Ces souches ont en effet acquis au cours de l’évolution un répertoire de gènes de virulence, portés par des éléments génétiques mobiles (plasmides, phages, îlots génomiques) [35], qui leur permettent de coloniser de nouvelles niches écologiques en piratant les mécanismes de défense de l’hôte.
La Colibactine, une génotoxine bactérienne
En 2006, nous avons identifié chez des souches de
E. coli isolées d’infections extra-intestinales une nouvelle toxine, la « Colibactine » [36]. Son déterminant génétique est un îlot génomique de 54 kb, appelé « îlot pks », qui porte des gènes codant pour des polykétides synthases (PKS) et des peptides synthases nonribosomiques (NRPS). Les NRPS et PKS sont des enzymes qui synthétisent des métabolites secondaires non-protéiques, des peptides non-ribosomaux et des polykétides. Ces composés, produits par des bactéries et par de nombreux champignons, constituent une grande famille de produits naturels possédant une large gamme d’activités biologiques, utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire. Cette famille comprend notamment des antibiotiques (par exemple l’érythromycine), des immunosuppresseurs (cyclosporine) et des anti-tumoraux (bléomycine). Les enzymes codées par l’îlot pks permettent donc la synthèse d’un composé hybride polykétide-peptide appelé Colibactine. Une infection de quelques heures de cellules eucaryotes en culture avec des E. coli hébergeant l’îlot pks provoque des cassures double-brin de l’ADN cellulaire [36]. Ces dommages intenses activent la kinase ATM qui régit la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN, pour aboutir à l’arrêt du cycle cellulaire et, à forte dose, la mort par apoptose (figure 1).
Nous avons récemment montré que la Colibactine est produite in vivo dans la lumière intestinale, et induit des dommages à l’ADN des entérocytes similaires à ceux induits par une irradiation de rayons ionisants gamma [37]. De plus des infections in vitro indiquent qu’à faible dose, la Colibactine induit une instabilité chromosomique persistante. Les cellules montrent en effet des altérations structurelles des chromosomes (translocations, chromosomes dicentriques en anneaux) ainsi que numériques (aneuploidie et tétraploïdie). De plus l’infection à faible dose induit des mutations géniques, et la transformation cellulaire. Ces phénomènes découlent des lésions à l’ADN induites par la Colibactine qui sont incorrectement réparées par les cellules, ce qui conduit à des aberrations mitotiques, en particulier des fusions illégitimes de chromosomes avec pontage durant l’anaphase. Les cycles de cassure-fusion-pontage qui s’ensuivent entretiennent à long terme l’instabilité chromosomique et l’accumulation des mutations géniques. La Colibactine est donc produite in vivo , induit des dommages à l’ADN des entérocytes, et déclenche une instabilité génomique pouvant conduire à la transformation cellulaire.
Fig. 1. — Réponse cellulaire aux cassures double-brin de l’ADN induites par la Colibactine. Les
E.
coli portant l’îlot pks de synthèse du peptide-polyketide Colibactine induisent chez les cellules eucaryotes infectées des cassures double brin de l’ADN. Les cellules activent la voie de réponse aux dommages à l’ADN, avec en premier lieu le recrutement d’ATM, aboutissant à l’arrêt du cycle cellulaire, la mise en place des systèmes de réparation et la mort cellulaire programmée (apoptose). La réparation est cruciale pour le maintient de l’intégrité du génome : incorrectement réparées, les lésions à l’ADN peuvent engendrer une instabilité chromosomique (taux accru d’aberrations des chromosomes) et l’accumulation de mutations géniques, moteurs fondamentaux dans la progression cancéreuse.
De nombreuses souches commensales de E. coli produisent la Colibactine
L’examen de la distribution de l’îlot pks codant pour la Colibactine indique qu’il n’est pas restreint aux souches de
E. coli pathogènes responsables des infections extra-intestinales, mais aussi largement distribué chez des souches dites commensales, isolées des selles d’individus sains. Dans quatre études épidémiologiques récentes, 12 à 34 % des isolats fécaux étaient positifs pour l’îlot pks [36, 38-40]. L’îlot pks et l’activité génotoxique associée sont même présents chez la souche probiotique
Nissle 1917 qui est utilisée en Allemagne sous le nom de Mutaflor pour traiter la colite ulcérative pendant la phase de rémission [36]. L’îlot pks est présent presque exclusivement dans des souches appartenant au groupe phylogénétique B2.
Or la proportion dans le microbiote intestinal humain des souches de E. coli du groupe B2 est en constante augmentation en Europe, au Japon et au Etats-Unis depuis ces vingt dernières années. Ce groupe phylogénétique est maintenant prévalent dans nos régions tempérées [41, 42]. Les souches de E. coli du groupe B2 sont d’excellents colonisateurs et elles peuvent persister plus durablement dans le côlon que d’autres souches de E. coli . Cette prédominance du groupe B2 s’observe même dès la naissance puisque plus de 50 % des souches de
E. coli isolées à partir de selles d’enfants sont des B2 [43, 44]. Récemment, l’analyse du microbiote de treize japonais en bonne santé montre que les gènes codant pour la Colibactine sont présents dans près de 40 % des selles des individus étudiés et plus particulièrement chez les nourrissons et jeunes enfants (analyse des données de [45]). Il apparaît donc que les E. coli B2 qui produisent la Colibactine sont fortement prévalentes et ont la capacité de coloniser l’Homme dès la naissance puis de se maintenir durablement dans le côlon.
L’ensemble de ces données suggère que la présence dans la microflore intestinale de souches de E. coli génotoxiques pourrait constituer un facteur prédisposant au développement de certains cancers colorectaux. Ces pathobiontes pourraient induire des effets délétères de façon chronique et répétée, à la faveur de la colonisation au long terme, peut-être même dès la naissance. Les cassures double brin de l’ADN induites par la colibactine sont des lésions particulièrement dangereuses pour les cellules, car elles peuvent générer des mutations par réarrangements génétiques et des aberrations chromosomiques, causes fondamentales de la transformation néoplasique.
CONCLUSION
Ces données récentes fournissent des arguments plausibles d’un rôle de bactéries colitogènes et/ou génotoxiques dans le cancer colorectal. Ces hypothèses nécessitent maintenant confirmation. Il faudra mieux définir les mécanismes qui pourraient initier ou promouvoir les différentes étapes du processus néoplasique, et les vérifier dans des modèles génétiques, « humanisés » ou gnotobiotiques. La poursuite de l’examen épidémiologique des relations entre une colonisation ou une infection et le risque de cancer colorectal pourra s’appuyer sur le séquençage massif du microbiote indépendamment de la culture des bactéries, en considérant qu’une fonction microbienne clé n’est pas nécessairement fournie par une espèce abondante, dans un cadre temporel qui intègre le temps de latence dans le développement de ce cancer. Enfin, parce que cette maladie est multifactorielle, la recherche d’une simple relation causale serait trop limitative, mais devra se placer dans le cadre d’une microflore complexe et d’une alimentation qui génèrent une myriade de pro et anticarcinogènes. Il faudra donc définir en profondeur le dialogue entre l’hôte (et son alimenta- tion), les pathobiontes et le microbiote commensal, qui agissent de concert dans le processus néoplasique.
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DISCUSSION
M. Roger NORDMANN
Vous indiquez que 90 % des cancers colorectaux seraient sporadiques, 5-10 % héréditaires.
Je suis surpris que vous n’ayez pas cité l’alcool, la prévalence du cancer colorectal étant très significativement accrue en fonction de la consommation de boissons alcooliques. De plus le mécanisme de ce rôle favorisant de l’alcool implique le microbiote colorectal, puisque celui-ci permet l’oxydation de l’alcool en acétaldéhyde de substrat cancérigène qui s’accumule au niveau colorectal du fait que ce microbiote est dépourvu de systèmes enzymatiques permettant l’oxydation de l’acétaldéhyde en acétate. Pouvez-vous nous préciser si ce mécanisme » est lié à la flore colorectale normale ou si l’alcool modifie de plus cette flore ?
La majorité des cancers colorectaux, ne pouvant pas être attribué spécifiquement à un allèle héritable comme dans l’adénomatose polypose familiale, sont qualifiés de sporadiques. Pour ceux-ci, des facteurs de risques impliqués sont l’alimentation et le mode de vie, dont la consommation d’alcool. Le ou les mécanismes par lesquels l’alcool pourrait promouvoir le cancer colorectal sont encore inconnus, mais sont proposés la formation d’acétaldéhyde, la réduction du niveau de folate, l’altération de la méthylation ou de la réparation de l’ADN, la suppression de la réponse immune, l’altération de la compo- sition de la bile. La formation d’acétaldéhyde à partir d’alcool par des bactéries aérobies du microbiote intestinal a bien été observée, mais il faut noter que l’acétaldéhyde colonique est métabolisé en acétate par la muqueuse et/ou le microbiote. Par ailleurs, le régime alimentaire (et l’alcool) module le métabolisme bactérien et la composition du microbiote.
M. Jacques BATTIN
L’adénomatose polypeuse familiale, dominante montre le rôle des polypes comme lésion précancérigène. Dans ces familles comme dans les polypes isolés, le facteur bactérologique est-il à incriminer ?
Dans le modèle des souris « Min », mutées sur le gène
APC , les animaux montrent une réduction significative de 50 % du nombre d’adénomes quand ils sont élevés en conditions stériles. Ceci suggère que le microbiote pourrait jouer un rôle potentialisateur dans l’adénomatose polypeuse familiale.
Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 6, 1295-1305, séance du 14 juin 2011