Communication scientifique
Séance du 10 janvier 2006

Manifestations extra hépatiques liées à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C et leurs traitements

MOTS-CLÉS : cryoglobulinemie. glomerulonephrite membranoproliferative. hepatite c.. maladies du systeme nerveux/therapeutique. periarterite noueuse. vascularite
Systemic vasculitis due to hepatitis C virus
KEY-WORDS : cryoglobulinemia. glomerulonephritis membranoproliferative. hepatitis c.. nervous system diseases/therapeutics. polyarteritis nodosa. vasculitis

Patrice Cacoub, Damien Sene, David Saadoun, Jean-Charles Piette, Pierre Godeau**

Résumé

Le virus de l’hépatite C (VHC) est à l’origine de la plupart des hépatopathies chroniques dans les pays développés. Le VHC est aussi responsable de très nombreuses atteintes extra hépatiques. Parmi celles-ci, les vascularites systémiques, de type cryoglobulinémique ou de type périartérite noueuse, sont les plus sévères. Cette revue aborde les aspects diagnostiques, physiopathologiques et thérapeutiques des vascularites systémiques secondaires à l’infection par le VHC.

Summary

Hepatitis C virus (HCV) is the leading cause of chronic liver disease in industrialized countries. HCV also causes a variety of extrahepatic disorders, of which systemic vasculitis, of the cryoglobulin or polyarteritis nodosa type, is the most severe. This article reviews the main diagnostic, pathophysiologic and therapeutic aspects of HCV-induced systemic vasculitis.

Le virus de l’hépatite C (VHC) est à l’origine de la plupart des hépatopathies chroniques dans les pays développés, mais aussi de très nombreuses atteintes extra
hépatiques [1]. Plus de quinze ans après le clonage du VHC, et la parution d’un nombre très important de publications, les manifestations extra hépatiques chez les patients infectés chroniquement par le VHC sont mieux connues [1-3], leurs liens de causalité souvent démontrés, et leur prise en charge thérapeutique mieux codifiée.

Cet article aborde les différents aspects des vascularites systémiques secondaires à une infection chronique par le VHC.

LES VASCULARITÉS CRYOGLOBULINÉMIQUES

Le syndrome de cryoglobulinémie mixte

Le syndrome de cryoglobulinémie mixte, décrit bien avant la découverte du VHC, est caractérisé par la triade clinique purpura-arthralgies-asthénie [3-5]. De nombreuses atteintes viscérales peuvent survenir, touchant en particulier le système nerveux périphérique (mono neuropathie multiple sensitive, puis sensitivomotrice) [6-9], les reins (glomérulonéphrite membrano-proliférative) [10, 11], voire le système nerveux central (vascularite cérébrale) [12]. L’atteinte du système nerveux périphé- rique, très fréquente (25-40 %), se présente comme une mono neuropathie multiple longtemps sensitive pure. Après quelques mois ou années apparaît une polyneuropathie sensitivomotrice des membres inférieurs, pouvant s’étendre aux membres supérieurs. Les atteintes du système nerveux central (anomalies des tests neuropsychologiques et de l’IRM cérébrale) apparaissent plus fréquentes chez les patients infectés par le VHC que chez les témoins appariés pour l’âge et le sexe [12].

Deux autres éléments suggèrent la présence du VHC lui-même dans le système nerveux central, avec un possible rôle pathogène direct : la grande fréquence de l’asthénie avant tout traitement par interféron (50 % des patients) [13, 14] ; la présence d’ARN du VHC au sein du tissu cérébral [15]. Les glomérulonéphrites cryoglobulinémiques sont de type membrano-prolifératives, d’évolution chronique, entrecoupée d’épisodes aigus, avec quelques particularités : infiltration intra glomé- rulaire par des monocytes, thrombi endoluminaux dus à la précipitation de la cryoglobulinémie, vascularite intra-rénale. La majorité (80 à 90 %) des patients avec vascularite cryoglobulinémique et atteinte viscérale, notamment glomérulonéphrite membrano-proliférative, a une cryoglobulinémie mixte (CM) de type II IgM kappa, qui peut parfois apparaître en cours d’évolution [10, 11].

Le syndrome de cryoglobulinémie mixte est une vascularite à immuns complexes

Plusieurs particularités anatomopathologiques font la spécificité de cette vascularite : nature des vaisseaux (de petit calibre : artérioles, capillaires, veinules), nature de l’infiltrat inflammatoire (à prédominance lymphocytaire et monocytaire, peu de polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles), siège de l’infiltrat inflammatoire (pré- sent majoritairement autour des vaisseaux, engainant ceux-ci en manchon, et infiltrant peu ou pas leur paroi). La « précipitation » intra-vasculaire des cryoglo-
bulines est favorisée par le froid, et atteint préférentiellement la peau (à l’origine du purpura), le nerf périphérique et le rein (entraînant une glomérulonéphrite membranoproliférative).

De nombreuses infections chroniques ont été associées à la production de cryoglobuline, via une stimulation importante et prolongée du système immunitaire notamment lymphocytaire B : virus de l’hépatite C, virus d’Epstein Barr, cytomé- galovirus, leishmanies, plasmodium, tréponèmes… La présence très fréquente d’anomalies biologiques et histologiques hépatiques chez les patients présentant une cryoglobulinémie mixte « essentielle » (60 à 80 %), ont amené plusieurs équipes à suspecter, puis affirmer les liens entre infection chronique par le VHC et vascularites.

Cryoglobulinémie mixte, vascularite cryoglobulinémique et infection chronique par le VHC.

La production d’une CM représente la plus fréquente des manifestations extra hépatiques associées au VHC (55 à 90 % des patients). De nombreuses études prospectives, incluant de grandes séries de patients, non co-infectés par le VHB ou le VIH, et avec recherche d’ARN du VHC dans le sérum et/ou dans le cryoprécipité, ont confirmé les liens entre CM et VHC [16-22]. Cinquante six à quatre vingt quinze pour cent des patients avec une CM présentent des anticorps anti-VHC dans leur sérum, la plupart avec de l’ARN VHC dans le sérum et dans le cryoprécipité, quelque soit la zone géographique (Italie, France, Amérique du Nord). L’implication du VHC dans la pathogénie des CM a été confortée par plusieurs types d’arguments : le rôle de l’atteinte hépatique, la présence de l’ARN du VHC dans le cryoprécipité et certains tissus pathologiques extra hépatiques, le rôle des anomalies lymphocytaires T, l’effet de l’Interféron Alpha et plus largement des traitements anti-VHC.

Physiopathogénie des CM : le rôle de l’atteinte hépatique.

Certains auteurs avaient suggéré initialement que la CM pouvait être la cause, et non la conséquence, de l’atteinte hépatique. Les complexes immuns présents dans le sérum auraient pu induire des lésions hépatiques par l’activation de cellules de Kupffer, ou inversement les modifications des cellules de Kupffer induites par les hépatites auraient pu diminuer la clairance des CM. Pour d’autres, les altérations histologiques hépatiques, en particulier la cirrhose et les modifications immunologiques locales et générales induites par la dysfonction hépatocellulaire, semblaient impliquées dans la production de CM. Il est actuellement démontré que la présence d’une CM est la conséquence de l’infection par le VHC. La prévalence des CM chez 226 patients consécutifs présentant une hépatopathie chronique dépend étroitement de l’étiologie de l’hépatopathie : hépatopathie chronique C (69/127 = 54,3 %), hépatopathie chronique B (6/40 = 15 %, p. < 0,01), comparés aux donneurs de sang (5/136 = 3,7 %, p. < 0,001) [21]. La présence d’une CM chez 43 % des patients VHC
non cirrhotiques est un argument important en faveur d’un rôle du VHC lui-même, et non des lésions hépatiques.

Physiopathogénie des CM : présence de l’ARN du VHC dans le cryoprécipité et dans certains tissus pathologiques extra hépatiques

La concentration d’ARN du VHC est 20 à 1000 fois plus importante dans le cryoprécipité que dans le surnageant, alors qu’il n’y a pas d’augmentation de la concentration d’anticorps anti-VHC [19, 21]. Il a été mis en évidence la présence de protéines virales dans la peau (protéines E2 et core) [22] et le rein (protéine core), et d’ARN génomique du VHC dans le nerf [28]. Cependant, une réplication virale locale du VHC n’a jamais pu être mise en évidence dans ces différentes lésions suggérant un processus immunologique viro-induit plutôt qu’une toxicité directe du virus.

Vascularites cryoglobulinémiques secondaires à l’infection chronique par le VHC :

anomalies des lymphocytes TH1 plus que toxicité directe du virus.

La physiopathologie des vascularites cryoglobulinémiques secondaires à l’infection par le VHC a été étudiée sous plusieurs angles : rôle pathogène direct du VHC voire de certains génotypes viraux [2, 13], rôle de la cryoglobulinémie [4], rôle de l’hôte (âge, sexe féminin, système HLA) [2, 13, 23], rôle de certaines translocations (t14,18) [24, 25], rôle d’un des récepteurs du VHC sur les cellules mononuclées (CD81) [26, 27], rôle des lésions hépatiques induites par le VHC (fibrose, cirrhose) [21]. Des données récentes ont éclairci singulièrement le problème en démontrant l’absence de rôle pathogène direct du virus dans les neuropathies périphériques cryoglobuliné- miques. L’analyse de biopsies nerveuses de patients avec vascularite-VHC a objectivé la présence de brin (+) d’ARN VHC chez 10/30 patients, mais n’a jamais retrouvé de brin (—) [28], ce qui permet d’écarter légitimement un rôle direct du virus. Plusieurs arguments plaident pour un rôle important du système immunitaire dans la physiopathologie des vascularites systémiques associées au VHC : déficit quantitatif en lymphocyte T régulateur (CD4+, CD25+) [29] ; augmentation de certaines molécules pro-inflammatoires (TNF alpha) dans le sang [30] et dans les lésions tissulaires nerveuses ; augmentation des taux circulants et hyper expression in situ de certaines molécules d’adhésion (VCAM) [31], augmentation de la production par les hépatocytes de cytokines TH1 (TNF alpha, INF gamma, IL2) et diminution des cytokines TH2 (IL4, IL10) [32].

Effets des traitements antiviraux : Interféron Alpha, Ribavirine

L’efficacité de l’Interféron Alpha, et plus largement des traitements anti-VHC, sur les CM dues au VHC passent clairement par leur action antivirale, et non par des effets immunomodulateurs sur la lignée lymphocytaire B [13, 33-37]. Devant une vascularite cryoglobulinémique chez un patient infecté par le VHC, un traitement anti-VHC efficace et soutenu (virémie indétectable à distance de l’arrêt des traitements) permet d’obtenir une réponse prolongée sur l’atteinte hépatique et sur les
manifestations extra hépatiques liées à la CM (Tableau 1) . Misiani et coll. [33] ont été les premiers à démontrer l’intérêt de l’Interféron Alpha dans une étude contrôlée chez 53 patients infectés par le VHC, présentant une CM symptomatique. L’association de corticoïdes (6-methylprednisolone) à un traitement par Interféron Alpha n’a pas apporté de gain significatif [38]. L’intensification du traitement par ‘Interféron Alpha (trois millions d’unités par jour, pendant les trois premiers mois, puis un jour sur deux pendant les neuf mois suivants) peut apporter des bénéfices substantiels [39]. La Ribavirine en mono thérapie a semblé efficace chez les patients avec une CM symptomatique qui avaient des contre indications à l’Interféron Alpha [50].

L’efficacité des traitements anti-VHC est variable en fonction du type de traitement et du type de symptômes liés à la CM. Les progrès thérapeutiques anti-VHC des dix dernières années ont également permis une amélioration du traitement des vascularites cryoglobulinémiques dues au VHC, de la monothérapie par Interféron Alpha [33, 38], à l’association Interféron Alpha + Ribavirine [37,41-43], et enfin la combinaison de Peg Interféron alpha2b + Ribavirine qui permet une réponse virologique et clinique chez 80 % des patients [44]. L’utilisation de corticoïdes peut être utile à la phase initiale, en cas d’insuffisance rénale ou de manifestations viscérales graves de la vascularite (bolus intraveineux de methylprednisolone, relayés par de la prednisone orale 0,5 à 0,25 mg/kg/jr à posologie rapidement dégressive pendant quatre à six semaines). En cas d’atteinte rénale, certains auteurs associent un immunosuppresseur (cyclophosphamide, 2 mg/kg/jr, pendant trois à six mois), ou des plasmaphérèses pendant trois à quatre semaines [10]. Lorsque le traitement anti-VHC est prolongé et le patient répondeur virologique, l’amélioration neurologique est aussi importante que celle des autres atteintes viscérales [37, 41, 42]. Deux études non contrôlées italiennes ont suggéré l’intérêt du Rituximab* (anti-CD20) qui a permis d’obtenir une réponse clinique (vascularite) et immunologique (cryoglobulinémie et clone lymphocytaire B circulant) chez 80 % des patients [45, 46]. Toutefois, deux éléments limitent la valeur de ce traitement, utilisé seul : augmentation importante de la charge virale VHC qui pourrait à terme poser des problèmes hépatiques ; taux de rechutes, notamment rénales, de la vascularite après la première année [47], peu surprenant car l’antigène « starter » n’a pas disparu. L’intérêt d’une triple association de Rituximab (pour traiter la partie vasculaire inflammatoire étroitement dépendante de l’activation lymphocytaire B) et de Peg Interféron Alpha + Ribavirine (pour faire disparaître le « starter » antigénique) est l’objet d’études en cours.

Les facteurs prédictifs de la production d’une CM, et de son caractère symptomatique, chez les patients infectés par le VHC.

Dans une étude prospective chez 1614 patients chroniquement infectés par le VHC, 4 facteurs indépendants étaient associés à la présence d’une CM [13] : le sexe féminin, une consommation d’alcool supérieure à 50 g/jour, un génotype 2 ou 3, et une fibrose hépatique extensive. Considérant la très grande fréquence des CM chez les patients infectés par le VHC, la présence d’une cryoglobulinémie mixte sévèrement symptomatique avec atteinte multiviscérale secondaire à la vascularite n’était retrouvée que chez 2 à 3 % des patients avec CM.

.

C tite é pa l ’ h de virus le par onique chr l ’ infection à es secondair é miques syst ascularites v des r aitement T — 1.

ABLEAU T

L’analyse du devenir des cryoglobulinémies-VHC, après un suivi moyen de quarante-cinq mois entre deux typages immunochimiques, a montré que les CM de type II (avec un composant monoclonal) étaient plus stables dans le temps que les CM de type III ou oligoclonales. Ce dernier type apparaît comme un état intermé- diaire dans l’évolution d’une CM de type III évoluant vers une CM de type II [35].

La séquence suivante pourrait conduire aux lymphoproliférations B au cours de l’infection VHC [48] : persistance du VHC pendant de très nombreuses années dans l’organisme hôte, stimulation prolongée lymphocytaire B, production d’une hypergamma-globulinémie polyclonale, apparition d’un second évènement nucléaire conduisant à une production monoclonale pouvant avoir une activité cryoglobulinémique, et enfin apparition d’une lymphoprolifération maligne B [49, 50]. L’hyper expression de la translocation t (14 ; 18) et du proto oncogène bcl-2 dans les lymphocytes circulants [24, 25], la présence d’une population clonale B hépatique et circulante [51, 52], et les taux sanguins circulants élevés de BlyS renforcent cette hypothèse.

LES

VASCULARITÉS

SYSTÉMIQUES

DE

TYPE

PÉRIARTÉRITE

NOUEUSE

A côté des vascularites cryoglobulinémiques touchant préférentiellement les vaisseaux de petite taille (veinules, capillaires, artérioles), il existe des observations plus rares de vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre, de type périartérite noueuse (PAN). La prévalence des anticorps anti-VHC chez les patients ayant une périartérite noueuse est de 5 à 12 % [53-55].

Chez un patient infecté par le VHC, la distinction entre une vascularite de type PAN ou de type cryoglobulinémique peut être difficile.

Les manifestations cliniques de ces deux types de vascularites sont proches :

neuropathie périphérique, purpura vasculaire, arthralgies, myalgies, néphropathie, hypertension. Certains agents infectieux peuvent induire différents types de vascularite, comme le VHB ou le VIH, agents étiologiques reconnus de cryoglobulinémie mixte et de PAN « classique ». Nous avons précisé les différences cliniques, biologiques, virologiques et pathologiques de patients infectés par le VHC présentant les critères d’une PAN authentique comparées aux patients qui présentent une CM symptomatique [56]. Les patients avec une PAN présentent un tableau différent :

altération sévère de l’état général avec importants signes systémiques, fièvre, amaigrissement versus état général floride ; mono neuropathie sévère sensitivo-motrice multifocale versus polyneuropathie sensitive modérée distale ; hypertension arté- rielle maligne ; angéite cérébrale ; douleurs abdominales ischémiques ; micro ané- vrysmes hépatiques ou rénaux [57], élévation importante de la vitesse de sédimentation ou de la C-réactive protéine ; insuffisance rénale.

Les biopsies neuromusculaires objectivent des lésions différentes dans le groupe des PAN : atteinte des artères de moyen calibre, vascularite nécrosante, infiltrat cellulaire mononucléé dans les zones péri vasculaires.

En utilisant une corticothérapie initiale (un mois) associée à des échanges plasmatiques (quatre à six semaines), et une association anti-VHC pendant dix-huit à vingt-quatre mois [Interféron Alpha plus ribavirine], nous avons obtenu une rémission complète de la vascularite systémique chez la majorité des patients (68 %), particulièrement chez ceux ayant une réponse virologique complète (voir § vascularites cryoglobulinémiques). Ainsi, les traitements des PAN associées au VHC rejoignent ceux des vascularites cryoglobulinémiques systémiques.

Les mécanismes conduisant les patients infectés par le VHC à développer une vascularite de type PAN ou de type cryoglobulinémique sont incomplètement élucidés.

Les patients avec une vascularite cryoglobulinémique comparés à ceux présentant une PAN avaient : une maladie hépatique plus sévère (score de Knodell 5,1 versus 11,8) et d’évolution plus prolongée ; plus souvent un génotype 1b (83 % versus 33 %), et une thrombocytopénie (43 versus 0 %). Ces éléments suggèrent que les cryoglobulinémies mixtes symptomatiques sont une complication d’une infection prolongée par le VHC avec un retentissement hépatique relativement sévère, alors que les vascularites de type PAN sont des complications relativement précoces de l’infection par le VHC avec une atteinte hépatique modérée.

BIBLIOGRAPHIE [1] LAUER G.M., WALKER B.D. — Hepatitis C virus infection.

N. Engl. J. Med. , 2001, 345 , 41- 53.

[2] CACOUB P., RENOU C., ROSENTHAL E., COHEN P., LOURY I., LOUSTAUD-RATTI V. et al.

Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection : a prospective multicenter study of 321 patients. Medicine, 2000, 79 , 47-56.

[3] SENE D., LIMAL N., CACOUB P. — Hepatitis C virus-associated extrahepatic manifestations : a review. Metab. Brain. Dis ., 2004, 19 , 357-381.

[4] MUSSET L., DIEMERT M.C., TAIBI F., THI HUONG DU L., CACOUB P., LEGER J.M. et al

Characterization of cryoglobulins by immunoblotting.

Clin. Chem ., 1992, 38 , 798-802.

[5] GOREVIC P.D., KASSAB H.J., LEVO Y., KOHN R., MELTZER M., PROSE P., FRANKLIN E.C — Mixed cryoglobulinemia : clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am. J. Med ., 1980, 69 , 287-308.

[6] CACOUB P., MUSSET L., LUNEL-FABIANI F., LÉGER J.M., LE THI HUONG D., WECHSLER B. et al

Hepatitis C virus and essential mixed cryoglobulinemia.

Br. J. Rheumatol . 1993, 32 , 685-692.

[7] APARTIS E., LÉGER J.M., MUSSET L., GUGENHEIM M., CACOUB P., LYON CAEN O. et al . —

Peripheral neuropathy associated with essential mixed cryoglobulinemia : a role for hepatitis C virus infection ? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry , 1996, 60 , 661-666.

[8] LAMPRECHT P., GAUSE A., GROSS L. — Cryoglobulinemic vasculitis.

Arthritis Rheum. , 1999, 42 , 2507-2516.

[9] CACOUB P., COSTEDOAT-CHALUMEAU N., LIDOVE O., ALRIC L. — Cryoglobulinemia vasculitis.

Curr. Opin. Rheumatol ., 2002, 14 , 29-35.

[10] D’AMICO G. — Renal involvement in hepatitis C infection : Cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney. Int., 1998, 54 , 650-671.

[11] JOHNSON R.J., GRETCH D.R., YAMABE H., HART J., BACCHI C.E., HARTWELL P. et al – Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection.

N. Engl. J. Med. , 1993, 328 , 465-470.

[12] CASATO M., SAADOUN D., MARCHETTI A., LIMAL N., PICQ C., PANTANO P., GALANAUD D. et al.

— Central nervous system involvement in hepatitis C virus cryoglobulinemia vasculitis : a multicenter case-control study using magnetic resonance imaging and neuropsychological tests.

J. Rheumatol. , 2005, 32 , 484-488.

[13] CACOUB P., POYNARD T., GHILLANI P., CHARLOTTE F., OLIVI M., PIETTE J.C. et al. — Extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis C.

Arthritis Rheum ., 1999, 42 , 2204- 2212.

[14] POYNARD T., CACOUB P., RATZIU V., MYERS R.P., DEZAILLES M.H., MERCADIER A. et al.

Fatigue in patients with chronic hepatitis C.

J. Viral Hepat ., 2002, 9 , 295-303.

[15] RADKOWSKI M., WILKINSON J., NOWICKI M., ADAIR A., VARGAS H., INGUI C. et al . — Search for hepatitis C virus negative-strand RNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system : evidence of replication. J. Virol., 2002, 76 , 600-608.

[16] FERRI C., GRECO F., LONGOMBARDO G., PALLA P., MORETTI A., MARZO E. et al. — Antibodies to hepatitis C virus in patients with mixed cryoglobulinemia.

Arthritis Rheum ., 1991, 34 , 1606-1610.

[17] PAWLOTSKY J.M., ROUDOT-THORAVAL F., SIMMONDS P., MELLOR J., BEN YAHIA M.B., ANDRÉ C.

et al. — Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C and hepatitis C virus serotypes.

Ann. Intern. Med. , 1995, 122 , 169-173.

[18] MISIANI R., BELLAVITA P., FENILI D., BORELLI G., MARCHESI D., MASSAZZA M. et al . —

Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia.

Ann. Intern. Med ., 1992, 117 , 573-577.

[19] AGNELLO V., CHUNG R.T., KAPHAN L.M. — A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia. N. Engl. J. Med. , 1992, 327 , 1490-1495.

[20] CACOUB P., LUNEL-FABIANI F., MUSSET L., PERRIN M., FRANGEUL L., LEGER J.M. et al . — Mixed cryoglobulinemia and hepatitis C virus.

Am. J. Med. , 1994, 96 , 124-132.

[21] LUNEL F., MUSSET L., CACOUB P., FRANGEUL L., CRESTA P., PERRIN M. et al. — Cryoglobulinemia in chronic liver diseases : Role of hepatitis C virus and liver damage.

Gastroenterology, 1994, 106 , 1291-1300.

[22] AGNELLO V., ABEL G. — Localization of hepatitis C virus in cutaneous vasculitic lesions in patients with type II cryoglobulinemia. Arthritis Rheum ., 1997, 40 , 2007-2015.

[23] CACOUB P., RENOU C., KERR G., HUE S., ROSENTHAL E., COHEN P. et al. — Influence of

HLA-DR phenotype on the risk of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia.

Arthritis Rheum. , 2001, 44 , 2118-2124.

[24] ZIGNEGO A.L., GIANNELLI F., MARROCCHI M.E., MAZZOCCA A., FERRI C., GIANNINI C. et al.

T(14 ; 18) translocation in chronic hepatitis C virus infection.

Hepatology , 2000, 31 , 474- 479.

[25] SASSO E.H., MARTINEZ M., YARFITZ S.L., GHILLANI P., MUSSET L., PIETTE J.C. et al. – Frequent joining of Bcl-2 to a JH6 gene in hepatitis C virus-associated t(14 ; 18).

J. Immunol., 2004, 173 , 3549-3556.

[26] PILERI P., UEMATSU Y., CAMPAGNOLI S., GALLI G., FALUGI F., PETRACCA R. et al . — Binding of hepatitis C virus to CD81.

Science, 1998, 282 , 938-41.

[27] CACOUB P., BOURLIERE M., HAUSFATER P., CHARLOTTE F., KHIRI H., TOCI S. et al . — Lower expression of CD81 B-cell receptor in lymphoproliferative diseases associated with hepatitis C virus infection . J. Viral. Hepat. , 2003, 10 , 10-15.

[28] AUTHIER F.J., BASSEZ G., PAYAN C., GUILLEVIN L., PAWLOTSKY J.M., DEGOS J.D. et al . —

Detection of genomic viral RNA in nerve and muscle of patients with HCV neuropathy.

Neurology , 2003, 60 , 808-812.

[29] BOYER O., SAADOUN D., ABRIOL J., DODILLE M., PIETTE J.C., CACOUB P. et al. — CD4+CD25+ regulatory T-cell deficiency in patients with hepatitis C-mixed cryoglobulinemia vasculitis.

Blood, 2004, 103 , 3428-3430.

[30] KAPLANSKI G., MARIN V., MAISONOBE T., SBAI A., FARNARIER C., GHILLANI P. et al. — Increased soluble p55 and p75 tumour necrosis factor-alpha receptors in patients with hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia. Clin. Exp. Immunol ., 2002, 127 , 123-130.

[31] KAPLANSKI G., MAISONOBE T., MARIN V., GRES S., ROBITAIL S., FARNARIER C. et al. — Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) plays a central role in the pathogenesis of severe forms of vasculitis due to hepatitis C-associated mixed cryoglobulinemia. J. Hepatol. , 2005, 42 , 334-340.

[32] SAADOUN D., BOYER O., TREBEDEN-NEGRE H., LIMAL N., BON-DURAND V., ANDREU M. et al.

Predominance of type 1 (Th1) cytokine production in the liver of patients with HCV-associated mixed cryoglobulinemia vasculitis . J. Hepatol. , 2004, 41 , 1031-1037.

[33] MISIANI R., BELLAVITA P., FENILI D., VICARI O., MARCHESI D., SIRONI P.L. et al. — Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus.

N. Engl. J. Med. , 1994, 330 , 751-757.

[34] FRANGEUL L., MUSSET L., CRESTA P., CACOUB P., HURAUX J.M., LUNEL F. — Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with and without cryoglobulinemia. J.

Hepatol. , 1996, 25, 427-432.

[35] SENE D., GHILLANI-DALBIN P., THIBAULT V., GUIS L., MUSSET L., DUHAUT P. et al . — Longterm course of mixed cryoglobulinemia in patients infected with hepatitis C virus.

J. Rheumatol. , 2004, 31 , 2199-2206.

[36] CASATO M., AGNELLO V., PUCILLO L.P., KNIGHT G.B., LEONI M., DEL VECCHIO S. et al.

Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection. Blood , 1997, 90 , 3865-3873.

[37] CACOUB P., LIDOVE O., MAISONOBE T., DUHAUT P., THIBAULT V., GHILLANI P. et al. — Interferonalpha and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis.

Arthritis Rheum ., 2002, 46 , 3317-3326.

[38] DAMMACO F., SANSONNO D., HAN J.H., SHYAMALA V., CORNACCHIULO V., IACOBELLI A.R.

et al. — Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methyl-prednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia : a long-term, randomized, controlled study.

Blood , 1994, 84 , 3336-3343.

[39] COHEN P., NGUYEN Q.T., DÉNY P., FERRIÈRE F., ROULOT D., LOTHOLARY O. et al. — Treatment of mixed cryoglobulinemia with recombinant Interferon alpha and adjuvant therapies.

Ann.

Med. Interne, 1996, 147, 81-86.

[40] DURAND J.M., CACOUB P., LUNEL-FABIANI F., CRETEL E., KAPLANSKI G., COSSERAT J. et al.

Ribavirin in hepatitis C related cryoglobulinemia.

J. Rheumatol., 1998, 25, 1115-1117.

[41] ZUCKERMAN E., KEREN D., SLOBODIN G., ROSNER I., ROZENBAUM M., TOUBI E. et al.

Treatment of refractory, symptomatic, hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha. J. Rheumatol ., 2000, 27 , 2172-2178.

[42] NAARENDORP M., KALLEMUCHIKKAL U., NUOVO G.J., GOREVIC P. — Long term efficacy of Interferon alpha for extrahepatic disease associated with hepatitis C virus infection. J. Rheumatol. , 2001, 28 , 2466-2467.

[43] ALRIC L., PLAISIER E., THEBAULT S., PERON J.M., ROSTAING L., POURRAT J. et al . — Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN.

Am. J. Kidney Dis., 2004, 43 , 617-623.

[44] CACOUB P., SAADOUN D., LIMAL N., SENE D., LIDOVE O., PIETTE J.C. — PEGylated interferon alfa-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis.

Arthritis Rheum ., 2005, 52 , 911-915.

[45] SANSONNO D., DE RE V., LAULETTA G., TUCCI A.F., BOIOCCHI M., DAMMACCO F. — Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon-alpha with an anti-CD20.

Blood, 2003, 101 , 3818-3826.

[46] ZAJA F., DE VITA S., MAZZARO C., SACCO S., DAMIANI D., DE MARCHI G. et al . — Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobinemia.

Blood, 2003, 101 , 3827-3834.

[47] ROCCATELLO D., BALDOVINO S., ROSSI D., MANSOURI M., NARETTO C., GENNARO M. et al.

Long-term effects of anti-CD20 monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis Nephrol. Dial. Transplant., 2004, 19 , 3054-3061.

[48] CACOUB P., LUNEL-FABIANI F., MUSSET L., OPOLON P., PIETTE J.C. — Hepatitis C virus and mixed cryoglobulinemia. N. Engl. J. Med., 1993, 328 , 1121-1122.

[49] MATSUO K., KUSANO A., SUGUMAR A., NAKAMURA S., TAJIMA K., MUELLER N.E. — Effect of hepatitis C virus infection on the risk of non-Hodgkin’s lymphoma : a meta-analysis of epidemiological studies. Cancer Sci. , 2004, 95 , 745-752.

[50] SAADOUN D., SUAREZ F., LEFRERE F., VALENSI F., MARIETTE X., AOUBA A., BESSON C., VARET B., TROUSSARD X., CACOUB P., HERMINE O. — Splenic lymphoma with villous lymphocytes, associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection : a new entity ? Blood , 2005, 105 , 74-76.

[51] CACOUB P., MUSSET L., HAUSFATER P., GHILLANI P., FABIANI F., CHARLOTTE F. et al. — No evidence for abnormal immune activation in peripheral blood T cells in patients with hepatitis C virus infection (HCV) with or without cryoglobulinemia. Clin. Exp. Immunol ., 1998, 113 , 48- 54.

[52] VALLAT L., BENHAMOU Y., GUTIERREZ M., GHILLANI P., HERCHER C., THIBAULT V. et al.

Clonal B cell populations in the blood and liver of patients with chronic hepatitis C virus infection. Arthritis Rheum., 2004, 50 , 3668-3678.

[53] MARCELLIN P., DESCHAMPS V., MARTINOT-PEIGNOUX M., LARZUL D., XU L., BOYER N. et al.

Cryoglobulinemia with vasculitis associated with hepatitis C virus infection.

Gastroenterology , 1993, 104 , 272-277.

[54] CACOUB P., LUNEL-FABIANI F., LE THI HUONG D. — Polyarteritis nodosa and hepatitis C infection. Ann. Intern. Med ., 1992, 116 , 605-606.

[55] DÉNY P., BONACORSI S., GUILLEVIN L., QUINT L. — Association between hepatitis C virus and polyarteritis nodosa. Clin. Exp. Rheumatol ., 1992, 10 , 319-324.

[56] CACOUB P., MAISONOBE T., THIBAULT V., GATEL A., SERVAN J., MUSSET L. et al. — Systemic vasculitis in patients with hepatitis C.

J. Rheumatol ., 2001, 28 , 109-118.

[57] COSTEDOAT-CHALUMEAU N., CACOUB P., MAISONOBE T., THIBAULT V., CLUZEL P., GATFOSSE M., AMOURA Z., PIETTE J.C. — Renal microaneurysms in three cases of hepatitis C virus-related vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2002, 41 , 708-710.

[58] LIDOVE O., CACOUB P., HAUSFATER P., SBAI A., LÉGER J.M., FRANCES C. et al. — Cryoglobulinémie et hépatite C : aggravation de la multinévrite après interféron alpha.

Gastroenterol. Clin.

Biol ., 1999, 23 , 403-406.

DISCUSSION

M. Daniel COUTURIER

Il existe six génotypes du virus VHC : une relation entre le génotype viral et la survenue d’une vascularite existe-t-elle ? Par ailleurs, environ 50 % des sujets atteints d’hépatite C sont porteurs de cryoglobuline. Quels sont les facteurs qui expliquent que certains d’entre eux déclenchent une vascularite ?

Il existe effectivement six génotypes du VHC (numérotés de un à six), et même plusieurs sous types. Mais aucune relation n’a pu être mise en évidence entre l’un de ces génotypes et une manifestation extra hépatique du VHC, notamment les vascularites. Si 50 % environ des porteurs chroniques du VHC sont « producteurs » de cryoglobuline, un petit pourcentage (environ le quart) d’entre eux développera des signes de vascularite cryoglobulinémique. Certains facteurs prédictifs de l’apparition d’une cryoglobuline de type II, et de vascularite cryoglobulinémique ont été objectivés : le sexe féminin, un âge supérieur à cinquante ans, l’existence de lésions histologiques hépatiques (fibrose) sévères, un haplotype HLA DR11, un déficit en lymphocyte T régulateur (CD4, CD25).

M. Pierre GODEAU

Le génotype viral n’intervient pas dans la fréquence des vascularites. Intervient-il dans la réponse au traitement comme c’est le cas dans les atteintes hépatiques ?

Il semble que chez les patients souffrant d’une vascularite-VHC, le génotype viral ait un impact moins grand dans la réponse au traitement antiviral que chez les patients porteurs chroniques du VHC sans vascularite. Cette donnée récente doit toutefois être nuancée par le nombre restreint de patients avec vascularite-VHC traités, et la durée souvent plus prolongée chez eux du traitement antiviral qui a pu gommer en partie les différences de réponse liées aux génotypes.

M. Alain LARCAN

Il y a des analogies mais aussi des différences entre les vascularites dues au virus de l’hépatite B (P.A.N. et cryoglobulinémies) avec présence du virus dans la paroi vasculaire et celles que vous décrivez en rapport avec l’hépatite C : atteinte des moyens vaisseaux, leucocytoclasie manifeste. Je rappelle que si Trepo en 1970 avait localisé dans la paroi des vascularites, la première constatation fut faite par A. Hbspaner en 1947 : apparition de P.A.N. chez quatre officiers vaccinés contre la fièvre jaune et ayant fait une hépatite B. Existe-t-il une relation avec les poussées de cytolyse permettant d’évoquer une participation hépatocytaire aux réactions immunitaires ? Les constatations concernant la transformation du virus RNA en virus DNA au sein du génome cellulaire avec nouvelle transformation DNA-RNA à la faveur d’agressions ont-elles été confirmées pour le virus C ?

Il existe une chronologie, et généralement une présentation clinico-biologique, très différente entre ces deux types de vascularités systémiques post-infectieuses. Les PAN
liées au virus de l’hépatite B surviennent dans les semaines qui suivent la contamination par l’antigène HBs, et se présentent dans un tableau très bruyant d’atteinte polyviscérale souvent très sévère associée à une cytolyse hépatique importante. Les vascularites cryoglobulinémiques liées au VHC surviennent de nombreuses années voire décennies après la contamination, dans un tableau volontiers subaiguë où les signes cutanés et neurologiques prédominent (purpura des membres inférieurs, neuropathie périphérique des membres inférieurs longtemps uniquement sensitive), avec une cytolyse hépatique très modérée voire absente. Toutefois cette vision caricaturale doit être nuancée car nous avons, comme d’autres, rapporté des cas de vascularité systémique de type PAN chez des patients infectés chroniquement par le VHC. Il n’y pas à ma connaissance de transformation RNA-DNA du virus VHC.

M. Jacques ROCHEMAURE

Les vascularites ont-elles parfois des manifestations respiratoires, de quel type et avec quelle fréquence ?

Il existe des observations exceptionnelles d’atteinte pulmonaire au cours des vascularites cryoglobulinémiques liées au VHC. Elles se manifestent par une dyspnée rapidement invalidante, en rapport avec une atteinte pulmonaire interstitielle, volontiers de type pneumopathie lymphoïde interstitielle. Dans ce contexte, ceci fait discuter des liens croisés avec un syndrome de Gougerot-Sjögren, un lymphome non hodgkinien et le VHC.

M. Charles LAVERDANT

Il a été dit, il y a quelques années, que le retour à la normale des manifestations extrahépatiques ne peut jamais être affirmé avec certitude. Est-ce le cas des vascularites de type cryoglobulinémique ? Dans l’expertise collective de l’INSERM de 2003, le traitement antiviral a été accusé d’effet négatif sur les MEH pré-existantes. Est-ce le cas des vascularites que vous décrivez ?

Il existe de véritables guérisons des manifestations extra hépatiques liées au VHC, généralement après une guérison virologique, y compris pour les vascularites. Excepté quelques observations exceptionnelles (que nous avons rapportées) de neuropathies périphériques s’aggravant en début de traitement par Interféron alpha, le traitement antiviral n’a pas d’effet négatif démontré sur les manifestations extra hépatiques du VHC.

M. Jacques-Louis BINET

En conclusion, quel est le vrai responsable ? Vous avez montré que ce n’étaient pas les lymphocytes puisque si l’anti CD20 est actif sur les lésions cutanées, le taux de charge virale augmente sous traitement.

Je ne crois qu’il y ait un seul vrai responsable, mais s’il existe c’est le VHC lui-même. En revanche, la combinaison de l’agression virale chronique par le VHC et de facteurs favorisants — dépendant pour la plupart de l’hôte et de sa réponse immune — aboutis-
sent probablement au développement des vascularites VHC : présentation de certains antigènes du VHC par l’haplotype HLA DR11, déficit en lymphocytes T régulateurs (CD4+, CD25+), activation et mobilisation des lymphocytes TH1 (des tissus, puis du sang circulant), production de chémokines et cytokines TH1 pro-inflammatoires in situ dans les organes cibles (notamment le nerf périphérique).


* Service de Médecine Interne. Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, 83, Boulevard de l’Hôpital, 75651 Cedex 13 PARIS, France. E mail : patrice.cacoub@psl.aphp.fr **Membre de l’Académie nationale de médecine. Tirés-à-part : Professeur Patrice CACOUB, même adresse. Article reçu le 29 avril 2005, accepté le 17 octobre 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 1, 123-137, séance du 10 janvier 2006