INTRODUCTION

Nous n’envisagerons ici que l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) d’allure primitive, selon la classification des hypertensions pulmonaires proposée par l’OMS en 1998 [1] : HTAP précapillaire « proliférante », excluant l’HTAP obstructive de la maladie thrombo-embolique, l’HTAP par vasoconstriction hypoxique des maladies respiratoires chroniques hypoxémiantes et l’hypertension veineuse pulmonaire des cardiopathies et des valvulopathies gauches, ainsi que la maladie veino-occlusive pulmonaire. Ainsi entendue, l’HTAP au cours des maladies systémiques (car sa prévalence est augmentée dans la sclérodermie, le lupus et les connectivites mixtes),
a déjà fait l’objet de revues générales [2-5], mais rares sont celles spécifiquement consacrées à l’HTAP du lupus érythémateux disséminé (LED). Depuis notre publication de 1990 [6], de nouvelles données épidémiologiques, physiopathologiques et thérapeutiques sont devenues disponibles, de nouvelles séries [7-9], de nouvelles observations bien documentées [10-18] ont été publiées et imposent une actualisation.

Le but de ce travail est de faire le point sur les connaissances actuelles, à la lumière de 105 observations de la littérature. Mais, avant d’y venir, il faut insister sur le fait que la survenue d’une HTAP au cours d’un lupus pose le problème essentiel du diagnostic différentiel avec une hypertension d’origine thrombo-embolique, que nous venons d’exclure par définition. Ce problème est d’autant plus difficile que les phlébites et les embolies pulmonaires sont fréquentes au cours du lupus et que l’HTAP elle-même favorise les thromboses pulmonaires in situ . L’étude des antécé- dents, le dosage des D-dimères, l’échographie veineuse, la scintigraphie pulmonaire, le scanner thoracique spiralé peuvent aider au diagnostic. L’angiopneumographie, dangereuse en cas d’HTAP, doit être évitée. Dans le doute, il est prudent d’entreprendre l’héparinothérapie, en attendant le diagnostic de certitude.

PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE AU COURS DU LUPUS

La prévalence de l’HTAP au cours du LED est difficile à évaluer en raison de l’absence d’étude épidémiologique d’envergure. En 1992 [2], nous avions trouvé 8 cas d’HTAP cliniquement parlante et dûment diagnostiquée sur 934 cas de LED (0,86 %) provenant de 11 Services de Médecine Interne et de Rhumatologie de Paris et de l’Ile de France. Mais aucun des 138 patients rapportés par Harvey en 1954 n’avait d’HTAP [19]. Quismorio [20] signalait 2 cas dans un groupe de 400 LED observés en 10 ans. Perez et Kramer [21] ont réuni 4 cas dans un groupe de 43 LED.

Martin [22] a rapporté 2 cas dans une série de 45 patients. Simonson [23], en étudiant de façon prospective par l’échocardiographie-Doppler 36 patients atteints de LED (sans tenir compte des symptômes ni de l’examen clinique), a trouvé 5 cas (14 %) d’HTAP. L’HTAP complique ainsi l’évolution du LED dans 0,5 à 14 % des cas. Elle est donc incomparablement plus fréquente que dans la population générale [2].

Chez les 105 malades de la littérature, il y a 94 femmes (90 %) et 11 hommes (10 %).

L’âge moyen est de 33 ans (extrêmes 17-64 ans). Le délai entre le début du LED et le diagnostic de l’HTAP, précisé dans 79 observations, est en moyenne de 4 ans et 6 mois (extrêmes : 0-13 ans).

SYMPTOMATOLOGIE CLINIQUE

Mentionnée dans 72 observations, la symptomatologie clinique est dominée par la dyspnée d’effort, présente dans 86 % des cas. Les autres symptômes : douleurs
thoraciques (28 %), œdèmes périphériques (22 %), palpitations (19 %), orthopnée (12 %), sont d’une fréquence comparable à ce que l’on constate chez les patients atteints d’HTAP primitive sporadique. Quatre patients souffraient d’une dysphonie par paralysie récurrentielle gauche. Dans un cas [24], l’autopsie a démontré la compression du nerf récurrent contre le ligament artériel par l’artère pulmonaire gauche dilatée. Les données de l’examen physique cardio-pulmonaire ne sont fournies que dans 43 observations. L’éclat du 2ème bruit au foyer pulmonaire est noté dans 95 % des cas, le souffle systolique d’insuffisance tricuspidienne fonctionnelle dans 49 %, le galop droit dans 35 %, et la distension jugulaire dans 28 % des cas.

L’auscultation pulmonaire a été précisée normale dans 28 % des cas. Des râles pulmonaires ont été notés dans 12 % des cas. Les manifestations pathologiques du lupus (lésions cutanées, arthralgies et arthrites, atteinte rénale, péricardite, pleurésie, atteinte neuro-psychiatrique, etc) chez 105 patients atteints de LED avec HTAP sont d’une fréquence comparable à celle observée dans de grandes séries de LED, à l’exception du phénomène de Raynaud (58 % contre 15 à 20 % habituellement).

Cette grande fréquence du syndrome de Raynaud dans l’HTAP du LED doit être soulignée [2-5].

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Radiographie thoracique

Les données de la radiographie thoracique, disponibles dans 51 observations, sont dominées par la cardiomégalie (92 % des cas), la saillie de l’arc moyen gauche (82 %) et l’hypertrophie des artères pulmonaires dans leur portion pédiculaire (67 % des cas). La surélévation des coupoles diaphragmatiques, fréquente au cours du LED, est notée dans 6 % des cas. L’image thoracique n’était normale que dans 2 % des cas.

Electrocardiogramme (ECG)

Les résultats de l’ECG sont disponibles dans 49 observations. Ils sont significatifs d’une hypertrophie ventriculaire droite dans 82 % des cas. Un bloc de branche droit est noté dans 24 % des cas. Chez deux patients, l’ECG était normal.

Exploration fonctionnelle respiratoire (EFR)

Les résultats de l’EFR, signalés dans une trentaine d’observations, mettent en évidence une insuffisance ventilatoire purement restrictive généralement très modé- rée avec une capacité vitale (CV), en moyenne, à 73 % de la CV théorique, avec une réduction modeste de la capacité de diffusion de l’oxyde de carbone. Cette insuffisance ventilatoire mineure est toujours hors de proportion avec la gravité de l’HTAP, et elle ne saurait l’expliquer.

Echocardiographie

L’échocardiographie est un excellent examen de dépistage. Elle peut montrer une dilatation des cavités droites, un septum interventriculaire paradoxal et une dilatation de l’anneau tricuspidien [5, 23] permettant d’estimer au Doppler la pression artérielle pulmonaire systolique. Elle permet en outre d’éliminer une anomalie du cœur gauche. Mais les données de l’échocardiographie ne sont disponibles que dans les observations les plus récentes [11-13, 15-18, 23].

Cathétérisme cardiaque (CC)

Les résultats souvent partiels du CC droit sont indiqués dans 77 observations (tableau 1). Dans tous les cas, on constate une importante élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et une pression capillaire normale. La PAP moyenne va de 25 à 76 mmHg (elle est en moyenne de 50 mmHg). Aucun des patients n’avait de shunt intra ou extracardiaque.

Examens biologiques

Les données des principaux examens biologiques sont résumées dans le tableau 2.

Ce sont celles habituellement observées au cours du LED. Il faut noter cependant la fréquence de l’hypergammaglobulinémie polyclonale, du facteur rhumatoïde, et celle des anticorps antiphospholipides (57 %) et des anticoagulants circulants de type lupique (44 % des cas).

Données anatomo-pathologiques

Les données anatomo-pathologiques (tableau 3) sont disponibles dans 21 observations (7 biopsies pulmonaire et 16 autopsies). Les lésions intéressent principalement les artères pulmonaires qui sont 16 fois le siège d’une hypertrophie de la média et 14 fois celui d’un épaississement fibreux de l’intima. Des lésions plexiformes ou angiomatoïdes sont signalées dans 10 observations. En somme, l’aspect pathologique est analogue à celui décrit dans l’HTAP primitive [38, 39]. Des lésions thromboemboliques ne sont signalées que dans 6 observations. Elles semblent n’avoir jamais été à l’origine de l’HTAP, même si elles ont pu en précipiter l’évolution terminale.

Ces données sont voisines de celles du travail princeps de Fayemi [40].

EVOLUTION

L’évolution est mentionnée dans 80 observations. On compte 38 décès (48 %) dans un délai moyen de 17 mois (extrêmes 1-132 mois). Sur ces 38 décès, 33 (87 %) doivent être rapportés à l’HTAP elle-même. En ce qui concerne les 42 malades non décédés

TABLEAU 1. — Données du cathétérisme cardiaque (les chiffres indiqués sont des moyennes calculées à partir des observations de la littérature) Valeur

Nombre d’observations

PMOD 9 25 PVD 74/10 36 PAP 75/35 58 PAPM 50 48 PCP 8 30 DC 3,77 18 IC 2,19 20 Légende : PMOD : pression moyenne oreillette droite (mmHg) ; PVD : pression ventriculaire droite (mmHg) ; PAP : pression artérielle pulmonaire (mmHg) ; PAPM : pression artérielle pulmonaire moyenne (mmHg) ; PCP : pression capillaire pulmonaire ; DC : débit cardiaque (l/min) ; IC : index cardiaque (l/min/m2) TABLEAU 2. — Examens biologiques chez 105 patients.

Présent Absent Non précisé Anticorps antinucléaires 87 (96 %) 4 14 Cellules de Hargraves 25 (86 %) 4 76 Hypergammaglobulinémie 13 (100 %) 0 92 polyclonale Facteur rhumatoïde 15 (75 %) 5 85 Anticoagulant circulant de 19 (44 %) 24 62 type lupique Anticorps antiphospholipi16 (55 %) 13 76 des Cryoglobulinémie 3 2 100 Complexes immuns circu2 2 101 lants au moment de la publication, la durée moyenne de la surveillance évolutive était de 24 mois seulement (extrêmes 2-124 mois).

Le pronostic de l’HTAP du LED est donc particulièrement péjoratif. Pourtant, le polymorphisme évolutif est remarquable et des survies prolongées ont été signalées [6]. La malade dont nous avions rapporté l’observation en 1990 [41] est toujours en vie plus de 15 ans après le diagnostic, ce qui est, à notre connaissance, la plus longue survie jamais obtenue en pareil cas.

TABLEAU 3. — Données anatomopathologiques (21 observations).

Ref.

BP A EFI HM LPA EP TH FID SDRA 10 + + + + 13 + + + 16 + + + 17 + + + + + 25 + + 26 + + 24 + + + + 27 + + + 28 + + + 29 + + + + 30 + + + + + + 31 + + + + 32 + + fi 22 + + + + 33 + + + 20 + + + + 20 + + + + 34 + + + 35 + + + + 36 + + + 37 + + Ref : référence ; BP : biopsie pulmonaire ; A : autopsie ; EFI : épaississement fibreux de l’intima des artères pulmonaires ; HM : hypertrophie de la média ; LPA : lésions plexiformes et/ou angiomatoï- des ; EP : embolie pulmonaire ; TH : thrombus ; FID : fibrose pulmonaire interstitielle ; SDRA :

lésions évoquant un syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte.

PHYSIOPATHOLOGIE

Les anomalies vasculaires pulmonaires observées dans l’HTAP du LED sont semblables à celles de l’HTAP primitive, ce qui suggère un processus physiopathologique voisin [42], sinon commun. Deux phénomènes essentiels s’associent pour augmenter les résistances vasculaires pulmonaires [4,5] chez ces malades : l’un fonctionnel : la vasoconstriction, et l’autre anatomique ; l’obstruction de la lumière artérielle par le remodelage de la paroi vasculaire et la thrombose in situ . La haute prévalence du phénomène de Raynaud a conduit à l’hypothèse du « Raynaud pulmonaire » [3,6] suggérant que le vasospasme pourrait contribuer au développement de l’HTAP. La vasoconstriction implique différents protagonistes [5] : les cellules endothéliales artérielles pulmonaires, les cellules musculaires lisses et les plaquettes. Les cellules endothéliales de ces patients libèrent en excès des facteurs
vasoconstricteurs (endothéline) et ne produisent pas assez de facteurs vasodilatateurs (monoxyde d’azote, prostacycline). Les cellules musculaires lisses prolifèrent et se contractent anormalement chez ces patients, par suite d’une diminution de transcription et de stabilité de l’ARN messager du gène codant pour la chaîne alpha des canaux potassiques. Quant aux plaquettes de ces malades, elles libèrent en excès deux puissants agents vasoconstricteurs, la sérotonine et le thromboxane A2 [5]. Le remodelage de la paroi vasculaire : hypertrophie de la média par prolifération des cellules musculaires lisses et fibrose intimale avec lésions plexiformes par prolifération des cellules endothéliales, est à l’origine d’une obstruction progressive de la lumière des artères pulmonaires qui contribue à l’augmentation des résistances artérielles pulmonaires. L’endothéline 1 possède une action mitogène sur les cellules musculaires lisses. L’angiogénèse aberrante est sous la dépendance de divers facteurs de croissance : VEGF (vascular endothelial growth factor), PDGF (platelet derived growth factor), IGF (insulin like growth factor), TGF-β (transforming growth factor β). Des mutations du gène codant pour BMPR-2 (bone morphogenetic protein receptor 2), un des récepteurs du TGF-β, ont été identifiées dans 50 % des formes familiales et 25 % des formes sporadiques de l’HTAP primitive. L’implication éventuelle de ce gène dans l’HTAP du LED est inconnue [5]. Des infiltrats de cellules inflammatoires mononucléées ont été constatés au sein des lésions plexiformes chez des patients atteints d’HTAP. Ces cellules pourraient jouer un rôle dans la prolifération endothéliale exubérante par l’intermédiaire de cytokines (interleukine-1, interleukine-6). Il y a une surexpression de chemokines (RANTES et fractalkine) au cours de l’HTAP [5].

Des anticorps spécifiques [3,45] variés (antifibrillarine, antiendothelium, antitopoisomérase I) et des anticorps antiphospholipides ont été trouvés dans bien des cas d’HTAP du LED même en l’absence de maladie thromboembolique évidente.

Certains travaux [7,46] suggèrent que l’HTAP non embolique pourrait constituer une manifestation du syndrome des antiphospholipides (SAPL) associé au LED.

Cette revue de 105 observations de la littérature fait apparaître (tableau 2) que les anticorps antiphospholipides (APL) étaient présents dans 16 cas, absents dans 13 cas, et n’avaient pas été mentionnés dans 76 cas. La comparaison des deux groupes de malades, avec ou sans APL, ne fait apparaître aucune différence significative, ni d’âge, ni de sexe, ni de sémiologie, ni d’évolution. La question du rapport entre SAPL et HTAP lupique reste donc ouverte, en l’absence de données qui ne pourraient être clarifiées que par une étude prospective.

L’efficacité du traitement immunosuppresseur dans certains cas d’HTAP [9, 11, 12, 14, 41, 43, 44] traduit vraisemblablement l’implication de lésions inflammatoires partiellement réversibles dans la genèse de l’HTAP.

Des thromboses in situ , organisées et recanalisées, sont souvent présentes dans le lit vasculaire pulmonaire des malades atteints d’HTAP. Les lésions endothéliales, le bas débit sanguin local et l’activation plaquettaire entraînent, en effet, une situation procoagulante [4]. Enfin, le rôle éventuellement favorisant des pilules contraceptives a été quelquefois signalé [6], de même que celui de la grossesse [6 , 13, 17].

TRAITEMENT

Le traitement de l’HTAP associée au LED est voisin de celui de l’HTAP primitive mais comporte cependant des mesures spécifiques [43].

Mesures thérapeutiques générales

Outre les mesures thérapeutiques généralement de mise lors de tout LED [47], les malades souffrant d’HTAP doivent prendre des précautions particulières pour se garder de toute élévation du débit cardiaque qui pourrait augmenter l’hypertension pulmonaire et précipiter la défaillance du ventricule droit. Ils doivent éviter les efforts conduisant à l’essoufflement, les bains trop chauds, les séjours en altitude [43]. La grossesse est formellement déconseillée [13, 17]. La contraception est classiquement mécanique ou hormonale progestative pure.

Traitement conventionnel de l’HTAP

Jusqu’il y a quelques années, le traitement « conventionnel » — à vrai dire assez décevant — de l’HTAP, associait les anticoagulants, les inhibiteurs des canaux calciques, les diurétiques, les digitaliques et l’oxygène. Les anticoagulants visent à éviter les embolies pulmonaires et les thromboses in situ , facteurs d’aggravation de l’HTAP. Les plus utilisés sont les antivitamines K à dose efficace pour obtenir un INR (international normalised ratio) voisin de 2 en général et de 3 ou 3, 5 s’il existe des anticorps antiphospholipides [5]. Les inhibiteurs calciques, parmi lesquels la nifédipine est le plus employé dans cette indication, ne sont efficaces qu’à forte posologie (nifédipine : 90 à 180 mg/j). Ils sont réservés aux rares patients répondeurs aux tests vasodilatateurs réalisés lors du cathétérisme cardiaque à l’aide d’un vasodilatateur inhalé (monoxyde d’azote ou NO), ou intraveineux (époprosténol).

Les diurétiques ont pour but de réduire la surcharge hydrosodée consécutive à l’insuffisance cardiaque droite. L’efficacité des digitaliques est bien moindre que celle des vasodilatateurs. L’oxygénothérapie, prescrite en cas d’hypoxémie notable (PaO2 <60 mmHg) possède un effet hémodynamique mineur. Depuis quelques années, de nouveaux vasodilatateurs : prostacycline, telle que l’époprosténol [8, 42] ou les prostacyclines en aérosols ou les antagonistes des récepteurs de l’endothéline, tels que le bosentan [48-50] ont été utilisés avec des résultats assez favorables dans le traitement de l’HTAP primitive ou de l’HTAP associée au LED.

Traitement particulier de l’HTAP associée au LED

Compte tenu de l’implication vraisemblable de phénomènes immunologiques dans la genèse de l’HTAP de ces malades, la corticothérapie [12, 14] et le cyclophosphamide [9, 11, 14, 41] ont souvent été utilisés avec des résultats parfois très favorables
sur l’HTAP. Mais une stricte surveillance clinique et hémodynamique est nécessaire afin de ne pas prolonger inutilement, en l’absence d’amélioration après quelques semaines ou quelques mois, un traitement dont les effets indésirables (particulièrement infectieux) sont à redouter.

Transplantation pulmonaire

La transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire est, bien entendu, réservée aux échecs du traitement médical. Les résultats, chez ces malades [5], semblent comparables à ceux obtenus en cas d’HTAP primitive.

CONCLUSION

L’hypertension artérielle pulmonaire est une complication relativement rare mais potentiellement mortelle du lupus érythémateux disséminé. Les médecins qui suivent ces patients doivent se montrer particulièrement vigilants, afin de pouvoir dépister l’apparition de l’hypertension pulmonaire le plus tôt possible. Le diagnostic plus précoce de cette complication devrait permettre de commencer plus rapidement le traitement avant l’apparition de lésions vasculaires irréversibles.

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DISCUSSION

M. Pierre GODEAU

Quelle est la fréquence des associations lupus-sclérodermie dans l’origine de l’HTAP ?

Notamment du cas de Raynaud sévère avec mégacapillaire ? Quelle est la place du traitement par prostacycline en aérosols préconisé notamment par nos collègues Lillois ?

N’ayant retenu, dans cette revue de la littérature, que les cas de lupus érythémateux systémiques, il ne m’est pas possible de répondre à votre première question. Les prostacyclines en aérosols ont leur intérêt en traitement d’appoint de l’HTAP mais sont moins efficaces que par voie veineuse.

M. Iradj GANDJBAKHCH

Vous avez dit que ‘‘ la ‘‘ transplantation pulmonaire et cardiopulmonaire est une indication de désespoir ’’ et vous avez précisé que les résultats sont superposables à ceux obtenus dans les transplantations pour l’HTAP. Or, dans cette indication, la transplantation pulmonaire permet une espérance de vie de 50 % à cinq ans avec quelques survies au-delà de dix ans. Ma question est la suivante : Combien de vos patients ont pu bénéficier d’une transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire ?

La transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire est certainement indiquée en cas d’échec du traitement médical. Les observations d’HTAP d’origine lupique ayant béné- ficié d’une telle intervention sont trop rares pour qu’il soit possible d’en dire plus.

M. Maurice GUÉNIOT

Au cours des années récentes, on a incriminé les médicaments ‘‘ coupe-faim ’’ pris par des sujets voulant réduire une obésité ou un simple excédent de poids, dans la genèse des cas d’hypertension artérielle pulmonaire. A la suite de longues discussions, cette éventualité a motivé la radiation de l’A.M.M. de la plupart de ces produits. Dans votre statistique, quelle a été la proportion de cette étiologie ?

L’enquête à la recherche de la prise de médications anorexigènes est systématique lors de toute hypertension artérielle pulmonaire. Cette étiologie n’a été retenue chez aucun des 105 patients de cette revue de la littérature.

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 6, 985-997, séance du 8 juin 2004