Communication scientifique
Séance du 27 février 2001

Les chondrocalcinoses articulaires familiales : étude d’une famille alsacienne

MOTS-CLÉS : cartilage articulaire.. chondrocalcinose, génétique. généalogie
Hereditary diffuse articular chondrocalcinosis : study of alsatian family
KEY-WORDS : cartilage, articular.. chondrocalcinosis, genetics

P. Netter, D. Loeuille, J.Y. Jouzeau, P. Gillet, J. Peterschmitt, J. Pourel, A. Gaucher

Résumé

Les formes familiales de chondrocalcinoses articulaires sont une maladie chronique caractérisée par des accès articulaires aigus, la présence de cristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté dans le liquide synovial, le cartilage et les tissus péri-articulaires et, sur les radiographies, une incrustation calcique des cartilages et fibrocartilages de l’organisme. Nous avons étudié une famille alsacienne dans laquelle la transmission est autosomique dominante. L’analyse génétique entreprise a permis de montrer, comme dans les familles anglaises et argentines, une liaison avec le bras court du chromosome 5p, suggérant qu’une anomalie d’un gène situé dans cette région pourrait être impliquée dans ces formes familiales.

Summary

Familial articular chondrocalcinosis is a chronic articular disease characterized by acute intermittent attacks of arthritis, presence of calcium pyrophosphate dihydrate crystal in synovial fluid, cartilage and periarticular soft tissue and by × rays calcium deposition in articular cartilage. A family originating from Alsace, with an autosomal dominant transmission has been studied. As in English and Argentinean families, a linkage to the short arm of chromosome 5p has been found. These results suggest that a defective gene at this location may be related to the chondrocalcinosis in these families.

INTRODUCTION

La chondrocalcinose articulaire (CCA) est une maladie fréquente, qui se caractérise cliniquement par des accès articulaires aigus épisodiques et, plus tardivement, par des arthropathies dégénératives. Elle se définit radiologiquement par une incrustation calcique des cartilages hyalins et des fibrocartilages de l’organisme.

C’est en 1957, lors du 9e Congrès International des Maladies Rhumatismales, que la CCA est définie par Sitaj et Zitnan en insistant sur le caractère familial de cette maladie [1].

En 1961, Mac Carty et coll. [2, 3] identifient dans le liquide synovial de 6 patients atteints d’arthrite aiguë pseudo-goutteuse du genou, des cristaux morphologiquement différents de ceux d’urate monosodique monohydraté, qu’ils caractérisent comme étant des microcristaux de pyrophosphate de calcium dihydraté (PPCD).

Les circonstances étiologiques de la CCA sont très variées, laissant supposer qu’elle peut répondre à plusieurs mécanismes physiopathologiques.

On distingue :

— des formes sporadiques, parmi lesquelles se trouvent les CCA observées au cours de la sénescence articulaire. Ce sont les formes les plus nombreuses avec une fréquence radiologique qui augmente avec l’âge pour dépasser 30 % au-delà de 80 ans ;

— des formes associées à une maladie métabolique : hyperparathyroïdie primitive, hypophosphatasie, hypercalcémie familiale hypocalciurique, hypothyroïdie, hémochromatose, amylose…

— des formes familiales parfois accompagnées d’une chondrodysplasie. Les CCA familiales isolées sont les formes les plus pures et les plus complètes dans leur expression clinique, biologique et radiologique.

Une trentaine de familles [4] atteintes de CCA sont actuellement décrites dans plusieurs pays : Chili (Iles Chiloé), Canada, Espagne, États-Unis (famille mexicoaméricaine), France, Hollande, Suède, Tchécoslovaquie, Angleterre, Argentine, Italie, Israël, Suisse, Allemagne, Japon, Tunisie… Parmi ces familles, une des plus étendues est la famille alsacienne. En partant des premiers malades recensés en 1963 par Louyot, Gaucher et Peterschmitt [5], nous avons pu identifier, une dizaine d’années plus tard, 5 familles regroupant 34 cas de CCA. En 1977, ces familles ont pu être rattachées à un ancêtre commun vivant au XVIIIe siècle [6, 7]. Un travail récent, réalisé dans le cadre du Programme Hospitalier de Recherche Clinique et
avec l’aide des rhumatologues de Colmar, a permis de compléter cette étude en examinant 48 membres de la famille répartis sur 3 générations, dont 26 sont porteurs de cette affection.

Aspects cliniques

Dans cette famille, le début de la maladie est précoce (avant 35 ans), et la symptomatologie clinique la plus évocatrice est l’arthrite aiguë pseudogoutteuse souvent déclenchée par un exercice inhabituel, un traumatisme ou une intervention chirurgicale. L’arthrite aiguë évolue spontanément vers la guérison en une ou deux semaines et se répète plusieurs fois par an. Les accès pseudogoutteux sont le plus souvent monoarticulaires. Ils sont localisés essentiellement au genou (68 %), à l’épaule (55 %), au poignet (55 %), et plus rarement à la hanche et à la cheville ; on note également des accès rachidiens (48 %) entraînant des épisodes de lumbago et de cervicalgie aiguë (41 %). Au fil des années, les accès se répètent et l’atteinte devient polyarticulaire. Des manifestations articulaires chroniques apparaissent, avec des déformations et des ankyloses plus ou moins importantes chez certains patients. Les épisodes inflammatoires peuvent affecter plusieurs articulations et évoluer de façon subaiguë, simulant un rhumatisme inflammatoire chronique.

La forme précoce est la plus fréquente ; on l’observe également dans les familles canadiennes, hollandaises, mexico-américaines, suédoises et argentines. Une forme invalidante a été décrite dans les familles tchèques, chiliennes, argentines et espagnoles. Enfin, une forme tardive avec atteinte oligo-articulaire a été rapportée en Espagne.

Aspects radiologiques

La CCA se traduit radiologiquement par une opacification granuleuse ou stratifiée, de tonalité calcique, des cartilages de revêtement épiphysaire, des fibrocartilages, des disques intervertébraux et de certains ligaments, tendons, aponévroses et synoviales [8]. Les calcifications sont généralement symétriques, touchant de nombreuses articulations rarement atteintes dans les formes sporadiques (tibio-astragalienne, acromio-claviculaire, sacro-iliaque). Un examen radiographique standard, comprenant une radiographie de bassin de face, des radiographies de genoux de face et de profil et des radiographies de poignets de face, permet le plus souvent de confirmer le diagnostic. Les localisations les plus fréquentes sont, par ordre décroissant : les genoux (55 %), les hanches (41 %), les épaules (31 %), les poignets (21 %), le rachis (15 %), mais toutes les articulations peuvent être touchées. On soulignera certains aspects très caractéristiques : bande verticale opaque dans la symphyse pubienne, calcification du ligament triangulaire du carpe, images en coin données par l’incrustation des ménisques du genou, opacification des bourrelets glénoïdiens et du bourrelet cotyloïdien, calcifications allongées du tendon d’Achille et de l’aponé- vrose plantaire. Tous ces signes radiologiques forment un ensemble plus ou moins complet, mais très évocateur.

Aspects biologiques

Le diagnostic formel de CCA est porté sur la présence de microcristaux de PPCD dans le liquide synovial. Ceux-ci sont décelés par l’observation microscopique en lumière polarisée. Les cristaux se présentent sous la forme de baguettes, le plus souvent rhomboïdes, avec une longueur de 3 à 15 microns. Ils ne sont pas détruits par l’uricase et leur biréfringence est faiblement positive. Ils sont parfois extracellulaires, plus souvent intracellulaires. Ces cristaux ont été observés dans les liquides articulaires de plusieurs malades de la famille et ont pu être identifiés de façon formelle, grâce à des techniques de microscopie à balayage couplée à une diffraction aux rayons X. Il a été ainsi possible de démontrer que ces cristaux sont constitués uniquement de PPCD dans sa forme triclinique [9]. En pratique médicale quotidienne, si la clinique et la radiologie sont caractéristiques, il n’est pas indispensable d’entreprendre la recherche de microcristaux pour porter le diagnostic. Si tel n’est pas le cas, la ponction articulaire s’impose avec la recherche de cristaux et une analyse bactériologique pour ne pas méconnaître une arthrite septique.

Mode de transmission

Comme dans la plupart des familles rapportées, une transmission autosomique dominante a été démontrée : les hommes sont atteints aussi bien que les femmes ; il existe des transmissions de père à fils et aucune génération n’est épargnée. Environ la moitié des membres de chaque génération est atteinte, ce qui caractérise bien une hérédité autosomique dominante avec un fort degré de pénétrance. Aucune relation avec l’haplotype HLA n’a été observée [7, 10], à la différence des formes tchèques et tunisiennes.

Aspects physiopathologiques et génétiques

Les CCA familiales représentent un modèle particulièrement intéressant pour comprendre la genèse de cette maladie, ce qui explique les nombreux travaux de physiopathologie et de génétique qui sont actuellement entrepris.

La CCA est due aux dépôts de cristaux de PPCD dans les cartilages hyalins et les fibrocartilages. Les mécanismes de formation des cristaux de PPCD sont complexes et dépendent de la régulation des taux de pyrophosphate inorganique (PPi) et de calcium, ainsi que de facteurs tissulaires [11]. Lust et coll. [12, 13] ont trouvé dans les fibroblastes et les lymphoblastes en culture, provenant de patients de la famille alsacienne, un doublement de la concentration intracellulaire de PPi par rapport aux membres sains de cette famille et à des sujets témoins. Ils en concluent que, chez ces malades, il existe une anomalie métabolique généralisée dont l’expression phé- notypique est seulement chondrocytaire. Les PPi ne peuvent pas traverser passivement les membranes mais certaines enzymes chondrocytaires, comme les nucléosides triphosphates pyrophosphohydrolases (NTPPPH) [14], et des protéines
membranaires récemment identifiées, comme la protéine ANK [15], régulent leurs échanges transmembranaires. Celles-ci assurent donc un équilibre entre PPi intracellulaires et extracellulaires et leur dysfonctionnement semble jouer un rôle important dans la formation des cristaux.

Un travail de génétique moléculaire a été entrepris récemment dans la famille alsacienne et une famille argentine originaire d’Italie du nord [16]. Ces deux familles ont de nombreuses similitudes cliniques et radiologiques. Elles représentent des formes pures de CCA familiales. Cette étude a mis en évidence une liaison avec le bras court du chromosome 5p. Les études de recombinants, réalisées dans ces familles, ont permis de définir et de préciser une région de moins d’1cM entre les marqueurs D5 S 416 et D5 S2114 [17]. Ces résultats confirment les travaux, effectués dans une famille britannique porteuse d’une forme familiale de CCA débutant entre 30 et 40 ans et associée à une épilepsie infantile [18]. Ces formes, liées au bras court du chromosome 5, ne sont pas associées à une atteinte dégénérative précoce et ont été identifiées par le symbole CCAL par le Comité de Nomenclature. Elles se 2 différencient des formes associées à une arthrose sévère précoce (CCAL ), qui sont 1 liées au bras long du chromosome 8 (8q) et dont le mécanisme physiopathologique paraît différent [19]. En particulier, dans les formes liées à 8q, il n’est pas démontré si c’est le dépôt de cristaux calciques dans les tissus articulaires, secondaire à une anomalie génétique, qui entraîne une atteinte dégénérative ou si c’est l’atteinte dégénérative du cartilage pouvant résulter de la mutation d’un gène de l’arthrose qui favorise les dépôts de cristaux calciques. Ces formes familiales pures sont également très différentes des familles chiliennes de CCA. Les membres de cette famille, caractérisée par son isolement dans les Iles Chiloe et sa consanguinité, sont atteints d’une arthrose précoce et sévère, d’une dysplasie spondylo-épiphysaire et d’une chondrocalcinose diffuse. Williams et Reginato ont identifié, dans cette famille, une mutation hétérozygote du gène du procollagène de type II (COL2A1) qui n’a pas été retrouvée dans les formes liées à 5p ou 8q [20, 21].

Des modifications de la matrice extracellulaire dans certaines zones de la couche moyenne du cartilage ont été mises en évidence par Bjelle [22], ce qui explique que des gènes codant pour des protéines matricielles du cartilage ont été envisagés comme gènes candidats. De plus, le rôle de la protéine des couches intermédiaires du cartilage (CILP), qui présente de grandes similarités avec la NTPPPH et dont l’expression est augmentée dans les étapes précoces de l’arthrose, a été évoqué.

Cependant, le gène codant pour cette protéine est situé sur le chromosome 15q21 [23].

Des résultats expérimentaux récents permettent de compléter ces données, en associant les connaissances physiopathologiques et génétiques. Ho et coll. [15] ont caractérisé un gène dont la mutation induit une ankylose avec destruction articulaire et dépôts d’hydroxyapatite chez la souris. Ce gène code pour la protéine membranaire ANK, exprimée dans les tissus articulaires et qui assurerait le transport membranaire des PPi par un mécanisme sensible au probénécide. Chez les souris ank-/-, on observe une augmentation des taux intracellulaires de PPi dans des fibro-
blastes cutanés, similaire à celle observée chez les patients de la famille alsacienne.

De plus l’homologue humain du gène ank est situé sur le chromosome 5p dans une région proche de D5 S1954. Toutes ces données permettent d’envisager un rôle important du gène ank dans les formes familiales de CCA.

Aspects pharmacologiques et thérapeutiques

On connaît mal la physiopathologie des maladies dégénératives du cartilage et plus particulièrement les anomalies enzymatiques qui concourent aux arthropathies microcristallines, sources de destructions articulaires. En l’état actuel de nos connaissances physiopathologiques et étiopathogéniques, il est difficile de proposer un traitement curatif ou préventif des CCA, mais les recherches génétiques sur les formes familiales devraient faciliter l’identification du ou des gènes responsables et la caractérisation des anomalies enzymatiques associées. L’identification de cibles pharmacologiques ou moléculaires devrait permettre, à terme, le développement de thérapeutiques spécifiques pour la CCA, comme il en existe pour la maladie goutteuse. Ces recherches pourraient également contribuer plus largement à développer des thérapeutiques nouvelles pour les atteintes dégénératives du cartilage articulaire. A ce jour, le traitement reste symptomatique : colchicine et antiinflammatoires non stéroïdiens au cours des épisodes inflammatoires aigus ou pseudo-aigus, infiltration intra-articulaire de dérivés cortisonés, mesures orthopé- diques, physiothérapiques et kinésithérapiques pour les arthropathies chroniques.

REMERCIEMENTS

Travail réalisé dans le cadre du PHRC 1997 « Étude physiopathologique et génétique des chondrocalcinoses articulaires ».

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DISCUSSION

M. Michel BOUREL

Comment est le ligament triangulaire du carpe dans cette fratrie ? Les lésions arthrosiques sont-elles secondaires ou parfois contemporaines de la chondrocalcinose ? Avez-vous constaté une association avec la mutation C 282 Y (du gène de l’hémochromatose) ?

L’incrustation calcique du ligament triangulaire du carpe est habituelle chez les patients atteints de cette fratrie et s’observe radiologiquement dans près de 55 % des cas. Les lésions arthrosiques ne sont ni plus précoces ni plus fréquentes chez les patients atteints de la famille. Nous n’avons pas recherché d’éventuelles associations avec la mutation C 282 Y.

M. Pierre GODEAU

J’ai eu l’occasion d’observer une chondrocalcinose familiale avec 3 cas dans une fratrie de 5 dans une famille marocaine qui peut être accessible à une enquête réalisée sur place mais qu’il est difficile de faire venir en France en l’absence de sanction thérapeutique. Pouvez-vous me faire parvenir un protocole précis d’exploitation ?

La forme familiale alsacienne de chondrocalcinose articulaire (comme les formes anglaise et argentine) est liée au bras court du chromosome 5. Il serait intéressant de rechercher la même localisation dans la famille marocaine. Nous restons à votre disposition pour vous préciser les différentes étapes nécessaires à cette identification.

M. Alain LARCAN

Peut-on considérer les chondrocalcinoses comme un cadre hétérogène ou, au contraire, est-il possible de trouver un mécanisme physiopathologique commun aux chondrocalcinoses familiales, métaboliques, post-traumatiques liées à l’âge, etc, sans oublier l’hypophosphatasie, l’hypomagnésémie ? Existe-t-il un marqueur non chondrocytaire comme par exemple la plaquette, mais je crois que les recherches de Ryan ont été sur ce point négatives. La perturbation est-elle uniquement juxtachondrocytaire et liée à une anomalie d’une ectoenzyme (NTP) ou peut-on invoquer une perturbation métabolique générale ou encore un trouble des protéoglycanes, toute calcification nécessitant une modification de la trame protéique calcaffine ?

Nous pensons que les chondrocalcinoses articulaires peuvent répondre à plusieurs mécanismes physiopathologiques étant donné les circonstances étiologiques dans les-
quelles elles se manifestent. Les chondrocalcinoses familiales représentent un cadre homogène et peuvent être considérées comme des affections métaboliques généralisées, dont l’expression phénotypique est seulement chondrocytaire. Il faudra maintenant rechercher si, dans les formes secondaires de chondrocalcinoses articulaires (hypophosphatasie, hémochromatose…) il existe une éventuelle interaction avec la perturbation métabolique décrite dans la famille alsacienne.

Mme Marie-Odile RETHORÉ

Avez-vous eu l’occasion d’examiner des sujets trisomiques 8 car ils naissent avec des articulations normales et, à la fin de l’enfance, leurs articulations se bloquent, d’abord celles des doigts puis, progressivement, les autres ?

Votre question est intéressante car il existe des formes de chondrocalcinoses familiales liées à 8q décrites par Baldwin. Ces éléments soulignent l’intérêt d’une éventuelle étude clinique et radiologique chez ces enfants avant d’entreprendre une étude génétique.

M. Maurice GOULON

Chez deux malades atteints de chondrocalcinose que nous avons publiés en 1980 dans La

Presse Médicale , Il existait un syndrome de Bartter avec hypokaliémie et hypomagnésémie.

La symptomatologie était faite d’excès de pseudo-goutte atteignant genoux et poignets et de crises de tétanie que nous avons rapportées à l’hypomagnésémie. Le traitement par indomé- tacine et magnésium a eu des effets favorables sur une longue durée d’évolution. Avez-vous constaté des faits analogues dans votre famille ?

Dans la famille alsacienne, nous n’avons pas observé d’hypokaliémie ni d’hypomagné- sémie. C’est pourquoi nous n’avons pas conseillé la prise de magnésium.

M. Jean-Baptiste PAOLAGGI

La forme dont est responsable la mutation portée sur le chromosome 8 est-elle secondaire à une arthrose précoce — comme vous semblez le suggérer — ou s’agit-il d’une variété de chondrocalcinose ? Avez-vous observé ce qu’il est commun d’appeler « odontoïde couronnée » dans vos formes familiales ?

Les formes associées à une arthrose sévère précoce liées au bras long du chromosome 8 (8q) semblent répondre à un mécanisme physiopathologique différent. Il n’est pas démontré quel est l’élément initial : dépôts de cristaux calciques ou atteinte dégénérative articulaire. Nous n’avons pas observé, sur les radiographies du rachis cervical que nous avons réalisées, d’images « d’odontoïde couronnée » sur les 26 membres porteurs de chondrocalcinose articulaire que nous avons examinés.

M. Paul DOURY

Dans les chondrocalcinoses familiales de la littérature mondiale, avez-vous la notion de l’existence éventuelle d’une association chondrocalcinose familiale et hyperparathyroïdie ?

L’hyperparathyroïdie est une étiologie classique de chondrocalcinose articulaire secondaire et doit être recherchée systématiquement chez tout patient de moins de 50 ans présentant une chondrocalcinose articulaire. Il n’y a pas, à notre connaissance, d’association de chondrocalcinose articulaire familiale et d’hyperparathyroïdie.


* Travail de l’UMR 7561 CNRS — UHP « Physiopathologie et Pharmacologie Articulaires » — Faculté de Médecine — BP 184 — 54505 Vandœuvre-les-Nancy cedex. ** Service de Rhumatologie du CHU de Nancy-Brabois. *** Groupe de Rhumatologues de Colmar (Bernard Anheim, René Cromer, Patrick Kremer, Marc Prudat, Catherine Roussel, Jean-Louis Willem). Tirés-à-part : Professeur Patrick NETTER, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 29 février 2000, accepté le 3 mai 2000.

Bull. Acad. Natle Méd., 2001, 185, no 2, 417-426, séance du 27 février 2001