pancréatites héréditaires l.f.p.
hereditary pancreatitis
Les pancréatites génétiques, manifestées sur un mode aigu ou chronique, sont peu fréquentes.
Il faut y penser devant une pancréatite aigüe survenant chez un jeune, avant 35 ans, sans cause connue de pancréatite, avec ou sans antécédents familiaux. Il faut y penser devant une pancréatite chronique, quel que soit l’âge, avec des antécédents familiaux de pancréatite chronique sans cause connue. Les gènes connus sont
- le gène PRSS1 (Protéase sérine 1), responsable de la « pancréatite héréditaire », codant pour le trypsinogène cationique, dont la transmission est autosomique dominante ;
- le gène SPINK1 (sérine protéase inhibiteur kazal de type 1), codant pour l’inhibiteur du trypsinogène cationique,
le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) codant pour les canaux chlore des cellules canalaires ; l
- le gène CTRC (Chymotrypsine C), gène codant pour la chymotrysine C.
Dans les trois derniers cas, la transmission est autosomique récessive. En cas de mutation du gène PRSS1, dont la prévalence est de 6/100.000, les manifestations à côté de la pancréatite peuvent être une insuffisance pancréatique exocrine ou un diabète.
Il existe un risque majeur d’adénocarcinome pancréatique, sur risque de 50 à 80 par rapport à la population générale.
Le dépistage familial du gène doit être proposé chez les apparentés majeurs au premier degré symptomatiques ou non, chez les apparentés mineurs au premier degré symptomatiques. Les prévalences des mutations du gène SPINK1, CFTR et CTRC sont respectivement de 10/10.000, 1 à 9 /100.000, et 1 à 9 /100.000. Dans ces affections, il faut rechercher un facteur favorisant de la pancréatite (prise d’alcool modérée, tabagisme, anomalies morphologiques telles que le pancréas divisum). Dans le cas de la mutation CFTR, la pancréatite qui se manifeste souvent par une insuffisance pancréatique peut être ou non associée à une mucoviscidose patente.
D’autres pancréatites, ne faisant pas partie stricto sensu des pancréatites génétiques peuvent être d’origine génétique : telles que l’hyperlipidémie (hypertriglycéridémie familiale, hyperchylomicronémie familiale, déficit en lipoprotéine lipase ou déficit en apolipoprotéine C-II), l’hyperparathyroïdie,
l’hypercalcémie hypocalciurie familiale, l’homocystinurie ou la porphyrie aiguë intermittente.
Réf. Collège national professionnel d’hépato-gastroentérologie. Pancréatite et génétique. Diagnostic et prise en charge. Pr Vinciane Rebours. Septembre 2017.
→ pancréatite aigue, pancréatite chronique, adénocarcinome du pancréas, gène CFTR, mucoviscidose, pancréas divisum, apolipoprotéine C-II , hypertriglycéridémie, hyperchylomicronémie, lipoprotéine-lipase, hyperparathyroïdie, hypercalcémie
[L1, Q2, O1]
Édit. 2018
STK9 gene sigle angl. pour “serine/threonine kinase 9”
Gène situé sur le locus chromosomique Xp22.13 du petit bras de l’X ; il fournit des instructions pour fabriquer une protéine qui est essentielle pour le développement et la fonction normal du cerveau, The CDKL5 protein acts as a kinase, which is an enzyme that changes the activity of other proteins by adding a cluster of oxygen and phosphorus atoms (a phosphate group) at specific positions.la protéine CDKL5 agissant comme une kinase qui modifie l'activité d'autres protéines en ajoutant un groupe d'atomes d'oxygène et de phosphore (un groupe phosphate) à des positions spécifiques. One of the proteins targeted by the CDKL5 protein is MeCP2, which is produced from the MECP2 gene.
L'une des protéines ciblées par la protéine CDKL5 est le MeCP2 qui est produit à partir du gène MeCP2.The MeCP2 protein plays important roles in the function of nerve cells (neurons) and other brain cells and in the maintenance of connections (synapses) between neurons. La protéine MeCP2 joue un rôle important dans la fonction des cellules nerveuses (neurones) et d'autres cellules du cerveau et dans le maintien des connexions (synapses) entre les neurones. Des mutations de ces deux gènes entraînant un phénotype très semblable, il a été suggéré que les deux protéines pourraient participer à une voie commune de signalisation affectant la plasticité synaptique.
Syn. CDKL5 gène, CDKL5 Human, CFAP247, cyclin dependent kinase-like 5, serine/threonine kinase 9
→ syndrome des spasmes en flexion, syndrome de Rett
[H1,H3,O1,Q1,Q2]
Édit. 2017/2
albinisme oculocutané l.m.
oculocutaneous albinism
Groupe de troubles héréditaires de la biosynthèse de la mélanine caractérisés par une réduction généralisée de la pigmentation des cheveux, de la peau et des yeux, et des anomalies oculaires variables telles que le nystagmus, la réduction de l'acuité visuelle et la photophobie.
Les variantes incluent l'AOCA1 (la forme la plus sèvre), l'AOCB1, l'AOCA1 avec pigmentation minime (AOCA1-MP), l'AOCA1 thermosensible (AOCA1-TS), l'AOC2, l'AOC3 et l'AOC4.
D’une prévalence mondiale de 1/17 000, l’AOC a des manifestations très variables selon le sous-type. La pigmentation présente dans la peau, les cheveux et les yeux peut varier de minime à absente. Les anomalies oculaires peuvent être absentes.
L'AOC est dû à des mutations de plusieurs gènes qui contrôlent la synthèse de la mélanine dans les mélanocytes. L'AOCA1, l'OCA1B, l'AOC-MP et l'AOC-TS sont dus à des mutations du gène TYR à l'origine d'une perte totale ou partielle de l'activité catalytique de la tyrosinase. Dans l'AOC2, les mutations sont localisées sur le gène OCA2 qui code pour la protéine AOC2 supposée jouer un rôle dans la régulation du pH et du trafic protéique des mélanosomes. L'AOC3 est dû à des mutations du gène TYRP1 (ou tyrosinase related protein 1) qui a pour rôle de stabiliser la protéine de la tyrosinase. L'AOC4 est dû à des mutations du gène SLC45A2, codant pour la protéine de transport associée à la membrane responsable de la fonction mélanosomique et du transport des protéines.
Toutes les formes d'AOC ont un mode de transmission autosomique récessif, le conseil génétique est possible.
M. Hayashi et T. Suzuki, dermatologues japonais, Orphanet (2013)
Étym. lat. albus : blanc
→ Chediak-Higashi (syndrome de), TYR gene, OCA2 gene, SLC45A2 gene
[J1,P2,Q2]
Édit. 2017
fer n.m.
iron
Élément métallique de numéro atomique 26, de masse atomique 55,85, qui fait partie des oligoéléments présents dans le corps humain à la concentration d’environ 5 p. 100 000, surtout sous forme de chromoprotéines.
Le fer est indispensable à la vie. Son métabolisme est finement régulé ; une carence ou un excès de fer peuvent avoir des effets délétères sur les cellules.
Les deux sources plasmatiques du fer sont exogènes, l’alimentation qui couvre largement les besoins, et endogène d’origine macrophagique.
L’absorption digestive du fer au niveau duodénal est de 1 à 2 mg par jour, soit le dixième du fer contenu dans les aliments. Au niveau intestinal, le fer est présent sous deux formes moléculaires le fer héminique lié à l’hème, présents dans les aliments d’origine animale, représentant 1/10 du fer alimentaire et le fer non héminique, présents dans les aliments d’origine végétale, représentant 9/10 du fer alimentaire. L’absorption du fer héminique est plus efficace que celle du fer non héminique. L’absorption est augmentée par la vitamine C et diminuée par le thé. Le fer ferrique (Fe 3+) doit être réduit en fer ferreux (Fe2+) pour pouvoir être absorbé par l’entérocyte. Cette réduction est effectuée par une enzyme de la bordure en brosse : la ferriréductase duodénale (DCYTB Duodenal Cytochrome B). Le fer ferreux est ensuite transporté à travers la bordure en brosse via le transporteur des métaux divalents DMT1 (Divalent Metal Transporter) codé par le gène SLC11A2 (solute carrier family 11, member 2), dont les mutations sont associées à des carences martiales. Le fer gagne ensuite la membrane latéro-basale de l’entérocyte où se situe la ferroportine (FPN1), seule protéine exportatrice du fer ferreux. La ferroportine est codée par le gène SLC40A1(solute carrier family 40, member 1). La mutation de ce gène est responsable d’une surcharge en fer, la maladie de la ferroportine. Le fer ferreux est ensuite exporté dans le plasma lié à la transferrine ; mais la liaison nécessite que le fer soit sous forme ferrique. Cette oxydation est médiée par l’héphaestine (HEPH), ferroxydase membranaire co-localisée au pôle baso-latéral de l’entérocyte avec la ferroportine.
La régulation de l’absorption intestinale est liée à l’hepcidine. Cette hormone régule l’absorbtion intestinale du fer et contrôle la libération du fer depuis les stocks hépatiques et les macrophages. L’expression de l’hepcidine est augmentée par des stocks élevés en fer, une infection ou un syndrome inflammatoire ; son expression est réduite en cas de carence en fer. L’hepcidine est codée par le gène HAMP (hepcidin antimicrobial peptide). Les mutations du gène HAMP sont responsables d’une surcharge en fer d’expession rapide à l’origine de l’hémochromatose juvénile.
Dans l’organisme, le fer se répartit entre les sites d’utilisation et de stockage. 70 % du fer sont utilisés dans la moelle osseuse, lié à l’hème dans l’hémoglobine des érythrocytes et aussi dans la myoglobine des cellules musculaires. Les cellules érythroïdes de la moelle osseuse sont les plus grandes consommatrices de fer. Les macrophages éliminent les érythrocytes sénescents et assurent le recyclage du fer héminique, source importante de fer pour l’érythropoïèse. Le site de stockage est le foie, notamment lorsque le fer est en excès dans le plasma.
Le fer circule dans le plasma, lié à sa protéine de transport la transferrine ou sidérophiline. A l’état normal, il existe un excès de transferrine circulante par rapport à la quantité de fer à transporter, de sorte que le coefficient de saturation de la transferrine (CST) est inférieur à 45 %. Une élévation du CST correspond à une surcharge en fer acquise ou génétique. Lorsque le CST augmente, il peut apparaître du fer non lié à la transferrine. Cette forme est captée par les cellules parenchymateuses du foie, du pancréas, du coeur et de l’hypophyse. Une part du fer non lié à la transferrine correspond à une forme circulante de fer potentiellement toxique, le fer plasmatique réactif.
Symb. Fe
→ sidérémie, ferriréductase duodénale, transporteur des métaux divalents, ferroportine, héminique, ferroportine, maladie de la ferroportine, transferrine, héphaestine, hepcidine, hémochromatose juvénile, hémoglobine, myoglobine, érythrocyte
[C2]
Édit. 2018
fusion de gènes l.f.
gene fusion
1) Technique consistant à greffer dans un vecteur un gène et ses séquences de contrôle en phase avec un autre gène dont on peut facilement mesurer l'expression : p. ex. celui de la ß-galactosidase.
L'expression du gène hybride ainsi constitué aboutit à la production d'une protéine hybride dite protéine de fusion.
2) Par extension, fusion du promoteur d'un gène avec le gène d'expression.
→ cadre de lecture, fusion d'opérons
Parkinson (maladie de) l.f.
Parkinson disease, paralysis agitans
Affection neurodégénérative liée à une perte neuronale affectant principalement les neurones dopaminergiques du mésencéphale, et essentiellement mais non exclusivement la pars compacta de la substantia nigra.
Bien que non pathognomoniques, des inclusions appelées corps de Lewy sont observées dans les neurones dopaminergiques restants et constituent un stigmate histopathologique de la maladie.
Plus fréquente chez l'homme que chez la femme, débutant en moyenne vers l'âge de 55 ans, son incidence initiale, de l'ordre de 1p.1000, atteint 1% après 60 ans. L'étiologie est inconnue. Les cas familiaux sont peu fréquents (environ 10%). Dans certaines populations, en particulier juifs et arabes – la mutation du gène LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2), responsable d'une mutatation de la parko,est présente chez quasiment 40 % des maladies de Parkinson. Une seule mutation explique l'importance de la transmission. Il s'agit de la mutation G2019S localisée dans l’exon 41 du gène LRRK2, dont la taille est de 144 kb avec 51 exons codants. Cette mutation initialement associée à 6-7 % des formes familiales de la maladie de Parkinson d’origine européenne et à 2 % des cas apparemment isolés. Depuis, de nombreuses études montrent que la fréquence de la mutation G2019S varie considérablement selon l’origine géographique et ethnique des populations
Dans les formes complètes, établies au fil des années, elle comporte classiquement une triade majeure : akinésie avec amimie et perte du balancement automatique des bras ; hypertonie à type de rigidité plastique ; tremblement de repos sous forme d'émiettement. En résultent principalement, et de façon variable : des modifications posturales avec attitude générale en flexion ; une démarche caractéristique, à petits pas, les bras semblant collés au corps, parfois hâtive (dite festinante), le patient paraissant courir après son centre de gravité ; des kinésies paradoxales. Sont associés des troubles végétatifs (problèmes génito-vésico-sphinctériens, constipation, sécheresse buccale fréquente), des douleurs et paresthésies diverses dans un contexte de contrariété, d'hyperémotivité, de fatigue, par raideur musculaire, déformations vertébrales et/ou attitudes vicieuses, ainsi que des difficultés croissantes à communiquer (troubles de la voix, gêne pour l'écriture avec micrographie).
Le rythme du malade se ralentit avec les années. Ses difficultés de relation s'accroissent. Contrôle émotionnel instable, insomnie, fatigabilité et amaigrissement sont habituels. Des troubles psychiques, notamment dépressifs, se développeraient dans près de la moitié des cas.
La physiopathologie de la maladie est encore incomplètement connue. Néanmoins deux orientations sont étudiées.
La maladie de parkinson se caractérise par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la susbtance noire, provoquée par l'agrégation d'une protéine l'alpha-synucléine signe cardinal de la maladie. Cette protéine a des propriétés d'aggrégation mais aussi de propagation proche des maladies à prions. On connait depuis longtemps la connexion bidirectionnelle entre l'intestin et le cerveau. Or, l'alpha-synucléine est présente dans le système nerveux entérique, avant son apparition dans le cerveau suggérant une propagation intestin cerveau et confortant l'hypothèse d'une maladie à prions.
Un autre axe est la constatation d'une accumulation anormale de fer labile au niveau de la sustance noire, qui entraine une production importante de radicaux libres et, à terme, la mort des neurones dopaminergiques. La mort cellulaire non apoptotique , dépendante du fer appelé ferroptose, prédominante dans la maladie de Parkinson ouvre des perspectives thérapeutiques par les chélateurs du fer.
Le traitement de base, qui doit être retardé jusqu'à l'apparition d'une gène motrice significative est constitué par la L-Dopa, précurseur de la dopamine qui passe la barrière hémato encéphalique. L'apparition progressive de signes secondaires tels que les dyskinésies indiquent des traitements adjuvants tels des agonistes dopaminergiques ou des inhibiteurs de COMT.
La stimulation électrique cérébrale profonde, mise au point en France par L.A. Benabid à Grenoble, est une alternative séduisante, dont la complexité fait qu'ele ne peut s'appliquer qu' à un très petit nombre de patient.
En une dizaine d'années environ, malgré l'amélioration apportée notamment par les substances dopaminergiques, à une période de "lune de miel" relative succèdent inexorablement la maladie installée avec sa gène et sa restriction d'activité, puis la période de déclin d'efficacité du traitement avec des mouvements anormaux induits par celui-ci, des troubles majeurs de la marche, des chutes, une existence grabataire et des complications de décubitus.
J. Parkinson, médecin britannique (1817)
→ dopamine, Lewy (corps de), akinésie, amimie, rigidité, alpha-synucléine, prions (maladies à), apoptose, ferroptose, parkine, LRRK2 gene, L dopa, dyskinésie,
agoniste dopaminergique, inhibiteurs de la COMT
[H1, Q2]
Édit. 2019
SCN4B gene sigle angl. pour sodium voltage-gated channel beta subunit 4
Localisé en 11q23.3 ce gène code une protéine transmembranaire qui constitue un lien bisulfide avec le gène SCN2A.
Cette protéine est une des nombreuses sous-unités bêta de canal calcique qui interagissent avec les sous-unités alpha voltage dépendantes pour gérer les mouvements sodiques.
Les mutations sont à l’origine du syndrome du QT long.
SCNN1G gene sigle angl. pour sodium channel epithelial 1 gamma subunit
Gène, situé sur le locus chromosomique 16p12, codant pour une sous-unité gamma d’un complexe protéique appelé epithaelial sodium chanel - canal sodique épithélial - (ENaC).
Ces canaux sont constitués de sous-unités alpha, bêta et gamma. Ces canaux, situés à la surface des cellules épithéliales du corps parmi lesquels, les reins, les poumons, le côlon, les glandes sudoripares, transportent le sodium dans les cellules.
Des mutations de ce gène entraînent le syndrome de Liddle et le pseudo-hypo-aldolstéronisme type 1.
Syn. amiloride-sensitive epithelial sodium channel gamma subunit, amiloride-sensitive sodium channel gamma-subunit, amiloride-sensitive sodium channel subunit gamma, BESC3, ENaC gamma subunit, ENaCg, ENaCgamma, epithelial Na(+) channel subunit gamma, gamma-ENa
→ Liddle (syndrome de), pseudo-hypo-aldolstéronisme type 1, canal sodique épithélial
[K2,Q2]
Édit. 2017
protéine C l.f.
protein C
Inhibiteur physiologique de la coagulation, glycoprotéine bicaténaire de 417 acides aminés, vitamine K dépendante, biosynthétisée par le foie, qui circule sous forme d'un zymogène inactif.
In vivo un complexe formé de la thrombine et de la thrombomoduline (protéine membranaire endothéliale) convertit par clivage la protéine C en protéine C activée. La protéine C activée forme avec la forme libre de la protéine S un complexe enzymatique qui inactive les facteurs V et VIII de la coagulation freinant ainsi la génération de thrombine.
Il existe des déficits héréditaires quantitatifs (type1) et qualitatifs (type2). Les déficits homozygotes ou hétérozygotes composites entraînent des complications thrombotiques gravissimes, en particulier la possibilité de purpura fulminans néonatal. Les formes les plus fréquentes sont hétérozygotes. Tous génotypes confondus il y a plus de 120 mutations différentes rapportées. Pour les déficits qualitatifs, il existe une bonne corrélation entre le site de la mutation et le type d'anomalie. Dans certaines conditions pathologiques en particulier de coagulation intravasculaire disséminée la protéine C est consommée.
transducine n.f.
transducin
Protéine d'une membrane qui a pour fonction de conduire un signal.
Une transducine est souvent une protéine G, active avec le GTP (Guanosine TriPhosphate), qu'on peut appeler protéine GT (protéine G Transducine).
Dans les photorécepteurs, la transducine active le guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) phosphodiestérase. Cet enzyme, spécifique des cellules en cônes et en bâtonnets, catalyse la réaction de formation de GMPc à partir du guanosine triphosphate (GTP). La transducine est composée de trois sous-unités, α, β et γ… L'unité , α montre une grande diversité et confère sa fonction spécifique à la protéine G ; les unités β et γ, sont moins diversifiées et jouent probablement peu de rôle dans la spécificité de la protéine G. Les unités β et γ sont différentes pour les cônes et pour les bâtonnets.
→ transduction visuelle, protéine G, guanosine-monophosphate cyclique
NEDD4 sigle angl. pour Neural precursor cell Expressed, Developmentally Down-regulated 4
La protéine NEDD4 est une ubiquitine-protéine ligase, enzyme catalysant la liaison de l’ubiquitine sur une protéine cible, ce qui permet sa dégradation.
Elle est notamment nécessaire à la dégradation de la protéine ENaC, ou canal sodium épithélial, impliqué dans la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux distaux. Des mutations de la protéine ENaC empêchent son interaction avec NEDD4 et donc sa dégradation, ce qui induit une réabsorption accrue du sodium responsable de l’apparition d’un syndrome de Liddle (ou pseudo-hyperaldostéronisme de type I)
Elle est codée par un gène de 167 Kb situé chez l’Homme sur le chromosome 15, en position 15q1.3.
G. W. Liddle, médecin endocrinologue américain (1963)
→ Liddle (syndrome de), ubiquitine, canal sodique épithélial
anémie sidéroblastique l.f
sideroblastic anemia
Affection due à un déficit de la synthèse de l’hème par anomalie de la synthèse de la protoporphyrine ou de l’incorporation du fer dans la protoporphyrine, caractérisée par la présence de sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse.
Ces sidéroblastes en couronne (ou en anneau) traduisent une accumulation de ferritine dans les mitochondries.
Cette affection regroupe différentes entités classifiées de la sorte :
1. anémie sidéroblastique héréditaire non syndromique :
a) anémie sidéroblastique liée à l’X, la plus fréquente des anémies sidéroblastiques congénitales, est causée par la mutation du gène ALA Syn.thase (ALAS2). Les Hommes atteints développent dans le jeune âge une anémie microcytaire et hypochrome et une surcharge parenchymateuse en fer. De nombreux patients sont répondeurs partiels à la pyridoxine ; la surcharge en fer nécessite une prise en charge thérapeutique ;
b) anémie sidéroblastique autosomique récessive réfractaire à la pyridoxine, forme plus sévère d’anémie sidéroblastique, causée par la mutation du gène SLC25A38 ou par une large délétion du gène GLRX5 ;
2. anémie sidéroblastique héréditaire syndromique :
a) anémie sidéroblastique liée à l’X et ataxie spinocérébrale (XLSA/A) causée par une mutation contre-sens du gène ABCB7 ;
b) myopathie, acidose lactique et anémie sidéroblastique (MLASA) rentrent dans le cadre des myopathies mitochondriales ; ces affections sont à transmission autosomique récessive ; on reconnaît deux formes : la MLASA1, causée par la mutation 656C-->T du gène nucléaire de la pseudouridine synthase 1 gène (PUS1) et la MLASA2 causée par une mutation homozygote du YARS2 gène ;
c) maladie de Pearson : anémie sidéroblastique avec vacuolisation des précurseurs hématopoïétiques et dysfonctionnement du pancréas exocrine ; cette affection est provoquée par une délétion du DNA mitochondrial ;
3. anémie sidéroblastique réfractaire avec myélodysplasie :
a) anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne qui entre dans le cadre des syndromes myélodysplasiques acquis ;
b) anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocyte faisant partie des syndromes mixtes myélodysplasique/myéloprolifératif.
4. anémie sidéroblastique acquise ;
a) facteurs nutritionnels : déficits en vitamine B6, cuivre,
b) alcoolisme chronique,
c) toxicités médicamenteuses : isoniazide, chloramphénicol, pyrazinamide, azathioprine, linozelid,
d) métaux lourds : plomb, zinc.
H. A. Pearson, pédiatre américain (1979) ; M. Cazzola, hématologiste italien (2011)
Étym. an privatif, haimos sang, gr. sideros: fer; blastos: germe
→ sidéroblaste, anémie sidéroblastique liée à l’X, anémie sidéroblastique autosomique récessive réfractaire à la pyridoxine, anémie sidéroblastique liée à l’X avec ataxie, maladie de Pearson, myopathie avec acidose lactique et anémie sidéroblastique, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose, SCL25A38, GLRX5, ABCB7, PUS1, YARS2
[F1,Q2]
Édit. 2017
myopathies congénitales l.f.p.
congenital myodystrophies
Maladies musculaires se manifestant dès la naissance par une faiblesse musculaire généralisée (enfant mou).
Seront différenciées notamment : l'hypotonie congénitale bénigne, d'évolution favorable et, à l'opposé, des affections graves de nature neurogène (maladie de Werdnig-Hoffmann, souvent mortelle par infection respiratoire avant trois ans) ou myogène (dystrophie musculaire congénitale et son évolution létale ou fixée avec rétractions, parfois associée à une atteinte neurologique centrale).
Grâce aux progrès des techniques ultrastructurales et histoenzymologiques, les myopathies mitochondriales et les déficits enzymatiques en ont été séparés.
De très nombreux types ont été décrits et identifiés ; les principaux sont les suivants:
- la myopathie à axe central ("central core"), présentant une désorganisation de la partie centrale des fibres musculaires de type I, est d’hérédité autosomique dominante (le locus est en 19q13,1, intéressant le gène RYR 1 du récepteur de la ryanodine) ;
- la myopathie à axes multiples ("multicore" ou "minicore"), présentant plusieurs axes de petite taille au sein des fibres musculaires de type I et II est d’hérédité autosomique récessive ;
- les myopathies à bâtonnets caractérisées par des anomalies des stries musculaires sont de plusieurs types : la forme "nemaline", avec fibres de particules formées d'actine provenant de la zone Z est d’hérédité autosomique dominante ou récessive (le locus est en1q42,1, gène ACTA 1 de l’α actine), une forme autosomique dominante a pour locus 1q21-q23 (gène TMP3 de l’α tropomyosine) ; une autre forme autosomique récessive a pour locus 2q21-q23 (intéressant la nébuline) ;
- la myopathie centronucléaire ou myotubulaire présente une disposition centrale des noyaux, rappelant celle des myotubes embryonnaire ; elle est récessive liée à l’X (locus en Xq28, gène MTMX de la myotubularine) ;
- enfin des myopathies se caractérisent par une disproportion des types de fibres (hypotrophie des fibres de type I et déficit des fibres de type II, notamment II B).
D'hérédité différente selon le type et à l'intérieur d'un même type, les myopathies congénitales se manifestent dans l'enfance. L'atteinte musculaire est variable, parfois associée à des éléments dystrophiques (cyphoscoliose, déformations podales, dysmorphie faciale, luxation de la hanche). L'évolutivité est souvent faible mais dans certains cas de myopathies à bâtonnets et myotubulaires, elle est parfois rapide et fatale.
La classification est surtout fondée sur des données anatomopathologiques mais l'absence de spécificité de ces diverses anomalies a été soulignée par certains auteurs. De plus, celles-ci ont été observées dans des myopathies débutant chez l'adulte.
On rapprochera des myopathies congénitales l'hyperthermie maligne, due à une anomalie du tranfert de calcium dans la fibre musculaire par mutation du gène du récepteur de la ryanodine (19q13.1) ou par mutation d'un gène codant pour un canal calcique voltage-dépendant. Avec ou sans hyperthermie maligne, des mutations du gène de la ryanodine ont été relevées dans des familles de "central core disease".
Étym. gr. mus : souris, muscle ; pathos : maladie ; lat. cum : avec ; genitus (de gignere) : engendré
→ bâtonnets (myopathie à), centronucléaire (myopathie), myopathie à axe central, hyperthermie maligne
pancréatites génétiques l.f.p.
Peu fréquentes, les pancréatites génétiques se manifestent soit par une pancréatite aigüe, soit par une pancréatite chronique.
Il faut y penser devant une pancréatite aigüe survenant avant 35 ans, sans cause connue de pancréatite, avec ou sans antécédents familiaux. Il faut y penser devant une pancréatite chronique, quel que soit l’âge, avec des antécédents familiaux de pancréatite chronique sans cause connue.
Les gènes connus sont le gène PRSS1 (Protéase sérine 1), responsable de la « pancréatite héréditaire », codant pour le trypsinogène cationique, dont la transmission est autosomique dominante ; le gène SPINK1 (sérine protéase inhibiteur kazal de type 1), codant pour l’inhibiteur du trypsinogène cationique, le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance regulator) codant pour les canaux chlore des cellules canalaires ; le gène CTRC (Chymotrypsine C), gène codant pour la chymotrysine C. Dans les trois derniers cas, la transmission est autosomique récessive.
En cas de mutation du gène PRSS1, dont la prévalence est de 6/100.000, les manifestations de la pancréatite peuvent s’associer à une insuffisance pancréatique exocrine ou un diabète. Il existe un risque majeur d’adénocarcinome pancréatique, sur risque de 50 à 80 par rapport à la population générale. Le dépistage familial doit être proposé chez les apparentés majeurs au premier degré symptomatiques ou non et chez les apparentés mineurs au premier degré symptomatiques.
Les prévalences des mutations du gène SPINK1, CFTR et CTRC sont respectivement de 10/10.000, 1 à 9 /100.000, et 1 à 9 /100.000. Dans ces affections, il faut rechercher un facteur favorisant de la pancréatite (prise d’alcool même modérée, tabagisme, anomalies morphologiques, pancréas divisum).
Dans le cas de la mutation CFTR, la pancréatite qui se manifeste souvent par une insuffisance pancréatique peut être ou non associée à une mucoviscidose patente.
D’autres pancréatites, ne faisant pas partie stricto sensu des pancréatites génétiques peuvent être d’origine génétique : telles que l’hyperlipidémie (hypertriglycéridémie familiale, hyperchylomicronémie familiale, déficit en lipoprotéine lipase ou déficit en apolipoprotéine C-II), l’hyperparathyroïdie,
l’hypercalcémie hypocalciurique familiale, l’homocystinurie ou la porphyrie aiguë intermittente.
Réf. Collège national professionnel d’hépato-gastroentérologie. Pancréatite et génétique. Diagnostic et prise en charge. Pr Vinciane Rebours. Septembre 2017.
→ pancréatite aigüe, pancréatite chronique, trypsinogène, canal chlorure, chymotrypsine, adénocarcinome pancréatique, pancréas divisum, mucoviscidose, hypertriglycéridémie, hyperchylomicronémie, lipoprotéine-lipase, apolipoprotéine C-II, hyperparathyroïdie, hypercalcémie hypocalciurique familiale, homocystinurie, porphyrie aiguë intermittente
[L1, Q3]
Édit. 2018
ANKRD11 gene sigle angl. pour ankyrin repeat domain 11
Gène situé sur le locus chromosomique 16q24.3 codant pour la protéine ankyrine repeat domain 11 qui aide les protéines à interagir l’une avec l’autre et, en particulier, avec la protéine histone déacétylase, importante dans le contrôle de l’activité des gènes.
Cette protéine est située dans les neurones cérébraux. Durant le développement embryonnaire la protéine régule la prolifération des neurones et le développement cérébral.
Différentes mutations de ce gène entraînent le syndrome KBG.
Syn. : NCO-1, ANCO1, ankyrin repeat-containing cofactor 1, ankyrin repeat domain-containing protein 11, LZ16, nasopharyngeal carcinoma susceptibility protein, T13
J. Herrmann, pédiatre et P. D. Pallister, généticien américains (1975)
→ KGB (syndrome), Herrmann-Pallister (syndrome de)
[C1,C3,O6,Q1,Q4]
Édit. 2017
PDGFRB gene sigle angl. pour platelet derivated growth factor receptor beta
Gène, situé sur le locus chromosomique 5q31.1, codant pour une protéine appelée platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRbêta), qui fait partie des protéines appelées récepteur tyrosine kinase ; celle-ci transmet le signal de la surface à l’intérieur de la cellule par un processus appelé transduction du signal.
Cette protéine PDGFRbêta, localisée dans la membrane cellulaire de certains types de cellules, se lie à une protéine spécifique, platelet-derivated growth factor ; cet ensemble protéique active d’autres protéines cellulaires dans plusieurs voies de signalisation. Ces voies de signalisation stimulées par la protéine (PDGFRbêta) contrôlent de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la prolifération et la survie cellulaire.
Des modifications géniques conduisent au développement de calcifications cérébrales des noyaux de la base (maladie de Fahr) et de la leucémie chronique à éosinophiles associée à PDGFRB gene.
Syn. beta-type platelet-derived growth factor receptor, CD140 antigen-like family member B, CD140B, PDGF-R-beta, PDGFR-1, PDGFR-beta, PDGFR1, PGFRB_HUMAN, platelet-derived growth factor receptor 1, platelet-derived growth factor receptor beta, platelet-derived
→ Fahr (maladie de) ,leucémie chronique à éosinophiles associée à PDGFRB
RDS (protéine) l.f.
RDS protein
Glycoprotéine membranaire que l'on trouve sur les disques des segments externes des photorécepteurs, elle aurait un rôle par adhérence dans la stabilisation du compactage des disques.
La dégénérescence rétinienne lente de la souris (RDS) est due à une anomalie précise d'une protéine rétinienne spécifique des photorécepteurs, protéine homologue (similaire) à certains égards à la protéine-1 (ROSP1) du segment externe des bâtonnets. La protéine RDS humaine est à 92% homologue de celle de la souris. La RDS et le gène ROSP1 produisent une molécule hétérodimère à ponts disulfures. Des mutations de la RDS accompagnent certaines dystrophies rétiniennes humaines : la classique rétinite pigmentaire dominante, la rétinite ponctuée albescente, et certaines dystrophies réticulées de la macula. Le locus de la RDS humaine est inclus dans le gène de la périphérine et localisé en 6p12. Affection à hérédité indéterminée (MIM 179605).
G.H. Travis, biologiste américain (1989)
Syn. périphérine type photorécepteur
pharmacologie inverse l.f.
Pharmacologie de développement récent, qui résulte de l'isolement dans le génome de gènes identifiés par homologie avec d'autres gènes ou à la suite de séquençages industriels sans sélection préalable.
Ces gènes exprimés dans les cellules pouvant les rendre sensibles à l'action de certaines substances, on en déduit qu'ils codent pour des enzymes ou des récepteurs actifs pharmacologiquement.
Cette pharmacologie suit donc une démarche qui va du gène à la fonction, alors que la pharmacologie moléculaire traditionnelle procédait de la fonction à la protéine puis au gène : elle recherchait une protéine douée d'activité biologique dite pharmacologique, en se fondant sur l'effet de substances sur certaines cellules. Le biochimiste isolait la protéine et, par synthèse d'oligonucléotides basés sur la séquence, localisait le gène correspondant.
La pharmacologie inverse a ainsi identifié de nombreux sous-types de récepteurs, par ex. de la sérotonine (14 sous-types au lieu de 3 ou 4 attendus de la pharmacologie classique) ou de la dopamine (7 au lieu des 2 connus), etc.
PRNP gene sigle angl. pour prion protein
Gène localisé en 20p13 qui code pour la constitution de la protéine prion (PrP) active dans le cerveau et plusieurs autres tissus.
Bien que la fonction précise de cette protéine ne soit pas connue, un rôle important est proposé dans plusieurs processus importants qui comprennent le transport du cuivre à l’intérieur de la cellule et la protection des neurones. Un rôle de la PrP dans la formation des synapses est possible. Plusieurs formes de PrP ont été identifiées : la protéine normale est désignée par le sigle PrPc pour la distinguer des formes anormales PrPSc.
Plus de 30 mutations de ce gène ont été indentifiées dans les formes familiales de maladies à prions (maladie de Creutzfeld-Jacob, syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnie fatale familiale. Le changement ou l’addition d’un acide aminé de la PrP est à l’origine de ces affections. La PrPsc pourrait se lier à la PrPc et provoquer sa transformation en PrPsc.
D’autres mutations de ce gène interviennent dans l’apparition de la maladie de Huntington et de la maladie de Wilson.
Syn. AltPrP, ASCR, CD230 antigen, GSS, MGC26679, PRIO_HUMAN, prion protein (p27-30) (Creutzfeldt-Jakob disease, Gerstmann-Straüssler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia), PRIP, PrP, PrP27-30, PrP33-35C.
→ prion, Creutzfeld-Jacob (maladie de), Gerstmann-Sträussler-Scheinker (syndrome de), insomnie fatale familiale
[D1,D5,E1,H1,Q3]
Édit. 2017
SLC12A1gene sigle angl. pour solute carrier family 12 member 1
Gène codant le cotransporteur électroneutre Na+, K+, 2 Cl- (NKCC2) de la branche large ascendante de l’Anse de Henle du néphron.
SLC12A1 est situé sur le chromosome 15 (15q21). Il code pour une protéine membranaire de 1095 acides aminés située au pôle apical des cellules épithéliales de la branche large ascendante de l’Anse de Henle du néphron. Cette protéine est un cotransporteur Na+, K+, 2 Cl- électroneutre. Elle assure la réabsorption d’environ 25% du sodium filtré. Cette partie de l’anse de Henle étant imperméable à l’eau, l’urine se dilue et son osmolalité est inférieure à celle du plasma à son entrée dans le tube contourné distal cortical. NKCC2 est très sensible aux diurétiques de l’Anse, bumétanide et furosémide, qui agissent par compétition avec Cl- sur son site de liaison à ce transporteur. L’épissage alternatif du gène conduit à la formation de multiples variants du transcrit codant pour différentes isoformes. Le cotransporteur NKCC2 est stimulé par phosphorylation induite par l’AMP cyclique qui active la protéine kinase A.
Des mutations avec perte de fonction affectent le gène conduisant au syndrome de Bartter que caractérisent une alcalose hypokaliémique, des concentrations plasmatiques élevées de rénine et d’aldostérone, une pression sanguine basse et une résistance vasculaire à l’angiotensine II. Deux formes de la maladie ont été décrites: une forme anténatale ou infantile avec polyhydramnios, prématurité, polyurie, déshydratation, hypercalciurie et néphrocalcinose, une forme classique avec polyurie, déshydratation et retard staturo-pondéral. La transmission se fait sur le mode autosomique récessif.
→ cotransporteur NaKCl de type 2 (NKCC2), Bartter (syndrome de)
gene Foxp2
Forkhead-box P2
Gène codant pour la protéine de même nom qui est un facteur de transcription de nombreux autres gènes et joue un rôle majeur dans le développement du langage et de la parole en ce qui concerne l’articulation, mais aussi la compréhension
Le gène est situé sur le bras long du chromosome 7 et code pour une protéine de 715 acides aminés dont le domaine Forkhead se lie à l’ADN. Cette protéine intervient dans les communications verbales chez l’homme comme chez l’animal. Des variants du gène ont été retrouvés dans la schizophrénie et l’autisme. Une famille porteuse d’une mutation (famille KE) a été particulièrement étudiée. Les sujets porteurs sont atteints de dyspraxie verbale (difficulté de répéter les mots usuels et inventés) et orofaciale limitée aux muscles de la face. Cette maladie héréditaire est à transmission autosomique dominante.
[L1, Q1, Q2]
Édit. 2020
Bcr-abl gene l.m.
Gène de fusion résultant de la translocation t (9 ; 22), caractéristique du chromosome Philadelphie (22q-) observé dans la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Le point de cassure du gène BCR sur le chromosome 22 se situe dans une zone ramassée de 5,8 kilobases dite M-bcr. Le gène Bcr-abl est transcrit en un ARN messager chimérique produisant une protéine à activité phospho-tyrosine-kinase (P210 Bcr-abl). Dans 3% des leucémies aigües lymphoblastiques de l'enfant et dans 25% de celles de l'adulte, on détecte aussi la présence d'un chromosome Philadelphie dont le point de cassure se situe en dehors de la zone M-Bcr caractéristique de la LMC (M-bcr). Celui-ci donne naissance à un gène de fusion transcrit en un ARN messager plus petit produisant une protéine de 190 kD ou P190.
L'utilisation de sondes moléculaires spécifiques de la zone de fusion bcr-abl a considérablement augmenté la sensibilité des méthodes de détection de ces maladies, grâce notamment aux techniques de RT-PCR.
→ chromosome Philadelphie, leucémie myéloïde chronique, leucémies aigües lymphoblastiques
Édit. 2017
Charcot-Marie-Tooth (maladie de) l.f.
Charcot-Marie-Tooth's disease, neuropathic peroneal atrophy, CMT
Neuropathie héréditaire, débutant le plus souvent dans l'adolescence, caractérisée par une paralysie ou plutôt une parésie prédominante avec atrophie des muscles innervés par les péroniers et par des troubles sensitifs distaux objectifs, ces derniers inconstants.
Elle évolue très lentement et s'étend progressivement aux muscles des mains et des bras. Se trouve alors réalisé l'aspect typique d'atrophie "en manchette", "en guêtre" ou "mollet de coq".
En fait, il s'agit du groupe le plus fréquent du syndrome dit d'atrophie péronière : ensemble hétérogène de neuropathies démyélinisantes familiales, objet de discussions et remaniements liés notamment aux progrès de la génétique moléculaire. On séparera d'abord la forme médullaire - amyotrophie spinale déterminant une atrophie distale et en rapport avec une dégénérescence génétiquement induite des motoneurones - des formes dites neuropathiques. Celles-ci ont été classées par Dyck dans le groupe des neuropathies sensitivomotrices héréditaires (NSMH), ainsi réparties :
- Le type 1 (1 A et 1 B) correspond à la neuropathie hypertrophique d'hérédité autosomique dominante, avec une vitesse de conduction très diminuée et une une prolifération en « bulbe d’oignon » de la gaine des nerfs périphériques ; elle est souvent liée à une duplication sur le chromosome 17 ; on lui intègre le syndrome de Roussy-Lévy, classiquement associé à un tremblement. Le sous-groupe A comprend les cas non liés au locus du groupe sanguin Duffy, le sous-groupe B comprend les cas liés au système Duffy (locus FY situé sur le chromosome 1 en 1q23.2) ;
- Le type 2 correspond aux formes neuronales (axonales) moins sévères, sans hypertrophie nerveuse avec peu ou pas de modification de la conduction nerveuse à l’électromyogramme. Elles peuvent débuter à tout âge, le plus souvent vers 15 ans. Les mutations géniques sont nombreuses à l’origine des CMT2 : le plus fréquent des 16 sous-types est lié à une mutation sur le gène MFN2 (mitofusine 2) en 1p36.32, codant pour une GTPase impliquée dans la fusion des mitochondries et dans la production d’énergie dans les mitochondries ; une autre mutation est située sur le gène CMT2 I/J en 1q22, au niveau du gène LMNA ; récessif, il présente des signes cliniques évoquant une laminopathie.
- type 3, neuropathies hypertrophiques de l'enfance de type Dejerine-Sottas, à hérédité autosomique récessive, qui pourraient bien n'être qu'une forme grave du type 1 A.
En effet, nombreux sont les patients appartenant à ces deux types, qui présentent la même anomalie génique : une mutation du gène codant pour la protéine de structure PMP-22 (PMP : protéine myélinique périphérique).
- la forme récessive liée à l’X est présente chez les hommes avec des signes comparables au type 1 ; les femmes peuvent présenter des signes discrets de la maladie.
Les précisions attendues sur les atteintes géniques des divers patients devraient permettre de modifier ces classifications.
J-M. Charcot et P. Marie, neurologues français, membres de l'Académie de médecine (1886) ; H. H. Tooth, neurologue britannique (1886) ; P. J. Dyck, neurologue américain (1984) ; S. N. Davidenkov, neuropathologiste russe (1939) ; J. J. Dejerine, membre de l'Académie de médecine et J. Sottas, neurologues français (1893) ; G. Roussy, anatomopathologiste français, membre de l'Académie de médecine et Gabrielle Lévy, neurologue française (1926)
Syn. neuropathie sensitivomotrice héréditaire forme I, neuropathie motrice et sensitive héréditaire, atrophie péronéomusculaire, Charcot-Marie-Tooth forme à conduction nerveuse lente
Sigle NSMH forme I (Neuropathie SensitivoMotrice Héréditaire)
→ Davidenkow (syndrome de), Dejerine-Sottas (maladie de), Roussy-Levy (syndrome de), mitofusine, laminopathie, bulbe d'oignon
[H1]
KCNE1 gene sigle angl. pour potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 1
Localisé en 21q22.12, ce gène code une protéine qui règle l’activité d’un canal constitué de protéines produites par le gène KCNQ1.
Quatre sous-unités alpha faites par KCNQ1 forment la structure de chaque canal. Une sous-unité bêta produite par le gène KCNE1 lie le canal et régule son activité. Ces canaux sont actifs au niveau de l’oreille interne et du myocarde. Dans l’oreille, les canaux maintiennent la balance ionique nécessaire à une audition normale. Dans le myocarde les canaux sont impliqués dans la recharge musculaire qui suit chaque contraction afin de maintenir un rythme cardiaque régulier. La protéine KCNE1 est aussi produite dans les reins, les testicules, l’utérus où elle règle probablement l’activité d’autres canaux.
Les mutations de ce gène sont à l’origine des syndromes de Jervell et Lange-Nielsen et du QT long.
Syn. delayed rectifier potassium channel subunit IsK ; IKs producing slow voltage-gated potassium channel beta subunit Mink ; ISK ; JLNS2 ; LQT5 ; minimal potassium channel ; mink ; potassium channel, voltage gated subfamily E regulatory beta subunit 1 ; potas
→ KCNQ1 gene, Jervell et Lange-Nielsen (syndrome de), syndrome du QT long
[Q2,K2,P1 ]
NR5A1 gene sigle anglais pour nuclear receptor subfamily 5 group A member 1
Gène situé sur le locus chromosomique 9q33.3 codant pour un facteur de transcription appelé facteur stéroïdogénique 1 (steroidogenic factor 1) qui gère le contrôle de l’activité de plusieurs gènes intervenant dans le développement des gonades (ovaires et testicules) et des glandes surrénales.
Des mutations de ce gène interviennent dans le syndrome de Swyer
| NRAS gene sigle angl. pour neuroblastoma RAS viral oncogene homolog Gène localisé en 1p13.2, codant pour la protéine N-Ras, GTPase impliquée dans la régulation de la croissance, de la division et de la différenciation cellulaires ainsi que de l’apoptose. |
| La protéine K-Ras appartient à la famille des oncogènes Ras, qui inclut deux autres gènes HRAS et KRAS. Ses mutations peuvent être à l’origine du cancer du poumon et du mélanome. Elles sont aussi à l’origine de la leucémie myéloïde aigüe, de nævus épidermique, du nævus mélanocytaire congénital géant et du syndrome de Noonan.Syn.GTPase NRas, N-ras protein part 4, neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogene homolog, NRAS1, NS6, RASN_HUMAN, transforming protein N-Ras, v-ras neuroblastoma RAS viral oncogene homolog→cancers du poumon, mélanome, leucémie myéloïde aigüe, nævus épidermique, nævus mélanocytaire congénital géant, syndrome de Noonan, apoptose, GTPase, |
Syn. AD4BP, adrenal 4 binding protein, ELP, FTZ1, FTZF1, fushi tarazu factor homolog 1, hSF-1, nuclear receptor AdBP4, nuclear receptor subfamily 5, group A, member 1, SF-1, SF1, steroid hormone receptor Ad4BP, steroidogenic factor 1, STF1_HUMAN
SHOX gene l.angl. pour short stature homeobox
Gène, situé sur le locus chromosomique Xp22.33;Yp11.3, codant pour une protéine régulant l’activité d’autres gènes.
Cette protéine, appelée facteur de transcription, fait partie de la famille des gènes homeobox qui durant le développement embryonnaire contrôle de nombreuses structures corporelles. Elle est essentielle pour le développement du squelette jouant un rôle particulièrement important dans la croissance et la maturation des os des membres.
Une copie du gène SHOX est localisé sur chaque chromosome sexuel (X et Y) dans une région appelée pseudo-autosomale.
Des mutations de ce gène entraînent le syndrome de Langer, le syndrome de Turner et le syndrome de Léri
Syn. GCFX, growth control factor, X-linked, PHOG, pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene, SHOX_HUMAN, SS
→ Langer (syndrome de), Turner (syndrome de), Léri (syndrome de)