Communication scientifique
Séance du 3 février 2009

La transplantation d’organes chez le sujet âgé

MOTS-CLÉS : donneur vivant.. transplantation rénale. vieillissement
Organ transplantation in old age
KEY-WORDS : aging.. kidney transplantation

Bernard Charpentier *

Résumé

Le vieillissement de la population des donneurs et des receveurs en transplantation d’organes a ouvert un nouveau champ de recherche et de pratique médicale, compte tenu du fait que la transplantation rénale est le meilleur traitement, de l’insuffisance rénale chronique au stade terminal, mais reste surtout à démontrer pour les sujets âgés de plus de 65 ans. Les questions qui se posent sur le plan gérontologique dans ce type de transplantation peuvent être résumées dans les points suivants : — l’explosion quantitative de la population âgée en insuffisance rénale chronique terminale, en association avec les résultats montrant un net avantage de la transplantation par rapport à l’épuration extra-rénale en terme de survie patient, demande une augmentation de l’expertise dans ce type de transplantation chez tous les patients au-dessus de 65 ans ; — la pénurie gravissime de greffons d’origine cadavérique impose d’avoir recours à certaines solutions comme l’accroissement du pool de donneurs âgés avec comme conséquence la diminution de survie des greffons âgés par rapport aux greffons plus jeunes ; — la pénurie de greffons rénaux, en association avec des études montrant une meilleure survie de greffon à partir de donneurs vivants, familiaux ou non, induit un nombre croissant de donneurs âgés souhaitant donner un greffon rénal à un membre de leur famille. Devant ces questions, plusieurs protocoles de transplantation ont été initiés en particulier dans le cadre européen, l’ « Eurotransplant Senior Program », le « Old for Old program », et le protocole « Two marginal kidneys for one recipient » dans plusieurs pays. Des efforts ultérieurs doivent être entrepris pour mieux évaluer l’efficacité et la sécurité de ces protocoles. Il est aussi très important d’améliorer l’enseignement en gérontologie pour les néphrologues et les urologues afin de donner les meilleurs soins aux patients âgés en insuffisance rénale chronique terminale.

Summary

The aging of organ donor and recipient populations is raising new issues in kidney transplantation. Transplantation is generally considered the best treatment for end-stage renal disease (ESRD), but this remains to be demonstrated in elderly populations (>65 years). The main issues can be summarized as follows: the population of geriatric patients with ESRD is expanding rapidly, and more data are needed to determine whether transplantation confers a survival advantage, as in younger populations ; the critical shortage of cadaveric donors is leading to the use of older kidneys, which may not last as long ; and increasing numbers of older individuals wish to donate a kidney to a relative, and particularly to their spouse. Several specific programs have been launched, including the Eurotransplant Senior program, the Old for Old program and the Two Marginal Kidneys for One Recipient program. Further research is needed to evaluate the efficacy and safety of these new applications. Nephrologists and urologists caring for elderly populations with ESRD need specific geriatric training.

INTRODUCTION

Le vieillissement de la population dans tous les pays développés a obligatoirement une répercussion dans la pratique médicale et très directement dans la médecine dite de « remplacement » d’organes défaillants, qu’est la transplantation d’organes. Ce vieillissement touche donc à la fois la population des receveurs d’organes et la population des donneurs d’organes qu’ils soient vivants ou décédés. Pour plus de clarté, ne sera envisagée ici que la transplantation rénale, illustrant au mieux ce phénomène car le vieillissement touche particulièrement la fonction rénale.

LE RECEVEUR A

Ù

La fonction rénale est très sensible au vieillissement et la perte du taux de filtration glomérulaire est de 1 ml/mn/1,73 m2 par an au-dessus de 40 ans, le flux plasmatique rénal décline lui aussi de 80 ml/mn/1,73 m2 par décade à partir de 40 ans [1].

L’atteinte des vaisseaux et des glomérules est prédominant, rentrant dans le cadre de la néphro-angiosclérose aggravée par des facteurs de comorbidité comme l’hypertension artérielle et le diabète, aboutissant à l’insuffisance rénale d’abord modérée puis pré-dialytique et enfin nécessitant une épuration extra-rénale [2]. Actuellement, plus de 50 % des patients en hémodialyse sont âgée de plus de 65 ans, et représentaient 4,3 % de la liste d’attente de transplantation rénale en 1990, puis 10,7 % en 2000 et enfin 10,8 % en 2008 (732 sur un total de 6 773 patients en attente sur les listes de l’Agence de la Biomédecine). Quant aux patients de plus de 70 ans, ils étaient 0,16 % en 1996, 0,68 % en 1999 et 3,1 % en 2008, soit une augmentation spectaculaire (208/6 773). Concernant les résultats de la transplantation, plusieurs études montrent que la survie des patients âgés à un an est moins bonne que dans le groupe 35-45 ans, respectivement de 89.5 % vs 96,9 %[4], d’autres que la survie corrigée des greffons à un an est meilleure chez les sujets âgés, avec moindre incidence de rejet aigu [5, 6] et la survie des patients au-delà de 60 ans est meilleure en transplantation rénale comparée à la dialyse à partir de la deuxième année post-greffe [7]. De nombreux facteurs expliquent la surmortalité de la sur-morbidité, comme le risque infectieux qui augmente avec l’âge, ainsi que l’intolérance au glucose et surtout les cardiopathies ischémiques 6,4 fois plus fréquentes chez les receveurs de greffe rénale de 55 à 64 ans comparée à la population générale, passant à 8,6 plus fréquent chez les dialysés et 20,8 plus fréquent chez les transplantés diabétiques [9]. Dans le registre nord-américain UNOS, portant sur 8 895 patients de plus de 60 ans, la mortalité à un an est de 3,5 % pour les sujets de 18-50 ans et de 9,5 % pour ceux âgés de plus de 60 ans dans le cas d’absence de comorbidité, mais augmentant de façon importante en cas de maladie coronarienne, d’artériopathie périphérique, d’atteinte cérébrovasculaire, d’antécédents de cancers, de bronchopathie obstructive chronique et de diabète [10, 11]. La question est donc posée de savoir si il existe des facteurs prédictifs modifiables de la survie des greffons rénaux âgés de 60 ans et plus. Dans une étude de Cardina et al. les facteurs « modifiables » pour la mortalité sont les antécédents de cancer et le tabagisme, ces facteurs étant aussi retrouvés pour la perte de greffons, mais associé également à un âge des donneurs supérieur à 50 ans. La comparaison hémodialyse et transplantation en matière d’espérance de vie et de la qualité de vie chez les patients de plus de 65 ans dépend également de la durée de l’attente sur la liste. En effet, deux ans d’attente aggravent la survie patients, diminuent sa qualité de vie et diminuent l’impact financier du moindre coût du transplanté comparé à l’hémodialysé, d’autant plus qu’il existe des facteurs de risque de type maladies cardio-vasculaires, le diabète et le pire étant l’association des deux.

La qualité de la vie est un paramètre très important de la décision de transplantation et dans deux études portant sur des transplantés de plus de 64 ans, la sensation général de bonne santé, la limitation de la qualité de la vie due aux problèmes émotionnels, le fonctionnement social, étaient supérieurs à ceux de la norme nationale, tandis que les fonctions physiques, la limitation due aux problèmes de santé étaient diminuées, mais globalement il existait une augmentation de la moyenne sur l’échelle de Karnofsky, passant de 66,1 à 87,5 [14, 15].

LE DONNEUR A

Ù

Le vieillissement de la population touche aussi la population des donneurs de greffons rénaux, qu’ils soient d’origine cadavérique ou vivante. L’utilisation de greffons « âgés » s’explique fondamentalement par la pénurie d’organes et la nécessité d’utiliser des greffons rénaux « non optimaux » et à critères élargis [16]. Par exemple, en dix années dans les statistiques de l’Agence de la Biomédecine, tandis que l’âge moyen des donneurs passait de 37 à 48 ans, les donneurs de plus de 61 ans passaient de 74 en 1996 à 595 en 2006, alors qu’était observée une stabilité des tranches 16-45 ans et un doublement de la tranche 46-60 ans [3]. Ce phénomène est largement retrouvé à la fois au Royaume Uni (18 % des donneurs ont plus de 65 ans), aux USA (18 %) et surtout en Espagne (35 %) nation ayant le plus haut taux de prélèvements cadavériques au niveau international, la France ayant un taux de 25 % sur la période 2003-2005 de donneurs âgés de plus de 60 ans [17].

L’âge du donneur est un facteur prédictif de la survie des greffons rénaux à long terme [18, 19] et l’étude comparative de survie de greffons à cinq ans chez les receveurs jeunes de greffons provenant de donneurs âgés de 56 à 72 ans comparée à celle de donneurs jeunes montre une différence très significative (56 % vs 88 %) [20].

Ces résultats ont été confirmés dans le registre américain UNOS, où la survie des greffons rénaux en fonction de l’âge et du type de donneur (cadavérique, vivant) que la survie greffons rénaux provenant de donneurs vivants jusqu’à 64 ans était sensiblement égale à celle des donneurs décédés de moins de 55 ans (80 % à six ans sur une population de 60 000 patients), alors que les plus mauvais résultats (60 % à six ans) étaient retrouvés chez les greffons d’origine cadavérique de plus de 55 ans et les greffons d’origine vivant de plus de 70 ans [21]. Cette plus mauvaise survie de greffons est expliquée par les lésions rénales secondaires au vieillissement, mais d’autres paramètres semblent intervenir, comme le risque de rejet aigu. En effet, le risque de rejet aigu semble diminué avec l’âge, à condition que le donneur soit jeune et l’étude de De Fitjer et al . montre que dans l’étude des facteurs de risque de rejet aigu précoce, les trois facteurs les plus importants étaient une incompatibilité des molécules HLA de clase II (DR) supérieure ou égale à un (risque relatif à 2,28), l’âge du donneur supérieur à 50 ans (risque relatif à 1,53) et l’âge du receveur supérieur à 50 ans (risque relatif à 1.34). Il est intéressant de constater qu’expérimentalement chez le rat, les receveurs âgés ont toujours plus de macrophages infiltrants les greffons des cellules CD5+ et CD8 quelle que soit la combinaison comparé aux receveurs jeunes, ainsi que plus de cellules portant la classe II du CMH [23]. Cette anomalie est retrouvée aussi au niveau de la synthèse de cytokines comme l’IL2, l’interféron , l’IL10 et l’IL4 à un mois post-transplantation, augmentée significativement lorsque le donneur est âgé, comparé aux donneurs jeunes, l’une des explications semblant être l’augmentation de la présence de cellules dendritiques (OX62+) dans les greffons âgés [24].

LES PROGRAMMES DE TRANSPLANTATION RÉNALE UTILISANT LES GREFFONS AGÉS

Devant la pénurie de greffons et la nécessité d’utiliser des greffons « âgés », plusieurs programmes européens se sont mis en place. Tout d’abord l’« Eurotransplant senior program » où les greffons âgés de plus de 65 ans sont transplantés à des receveurs de plus de 65 ans, sans référence à la compatibilité HLA : les résultats montrent une réduction de l’ischémie froide et une diminution de la reprise retardée de la fonction du greffon, un plus haut taux de rejet aigu et des résultats en terme de survie patient et survie greffons identiques au système « standard » de répartition des organes. Un deuxième programme a été initié dans le sud de l’Allemagne où pour éviter les effets délétères de l’immunosuppression, il a été volontairement utilisé un protocole d’immunosuppression sans anti-calcineurine, le programme appelé « old for old » pour des donneurs et des receveurs âgés, a utilisé fondamentalement l’acide mycophenolique (Cellcept R) pour l’induction et la maintenance de l’immunosuppression avec une survie patients et greffons à cinq ans de 87,6 % et 70 % respectivement [26].

Un troisième programme a été utilisé par plusieurs pays qui consiste à transplanter les deux reins d’un même donneur âgé à un seul receveur âgé chacun des reins étant implanté dans chacune des deux fosses iliaques.

L’étude française « Bigre » a utilisé des receveurs de 65 à 80 ans, transplantés avec des greffons de donneurs âgés entre 65 et 80 ans, sélectionnés en fonction de la clairance de la créatinine et de la co-morbidité, 89 patients ont été inclus avec des résultats mitigés (six patients décédés, sept pertes de fonction rénale, 22 % de perte de greffon (unilatérale) soulevant le problème des critères histologiques du greffon chez le donneur à discuter.

De la même manière, l’étude DKT (Dual Kidney Transplant), portant sur une toute petite survie de vingt patients a montré la faisabilité de la méthode, aucun patient n’étant décédé, une survie greffon à six mois de 80 % [28].

MODULATION DE L’IMMUNOSUPPRESSION CHEZ LE SUJET AGÉ

Les co-morbidités étant plus souvent rencontrées chez le sujet âgé, les risques multiples inhérents à l’immunosuppression non spécifique conduisent à adopter une conduite thérapeutique spécifique en transplantation rénale, en particulier sur le plan infectieux, où ce risque est significativement plus élevé avec l’acide mycophé- nolique comparé à l’Azathioprine chez les patients de plus de 55 ans [15]. La pharmacocinétique des immunosuppresseurs est probablement différente selon l’âge, ainsi que la pharmacodynamique [29], la sensibilité aux effets secondaires de l’immunosuppression augmentant avec l’âge, comme par exemple le risque osseux avec les corticoïdes, le risque vasculaire et néphrotoxique avec les anti-calcineurines et le risque infectieux avec les anti-prolifératifs. Une étude pilote chez les receveurs de plus de 50 ans a utilisé un protocole immunosuppresseur sans anti-calcineurine, utilisant une induction avec globulines anti-thymocytaire, acide mycophénolique et peu de stéroïdes, les résultants montrant une survie patients et greffon à cinq ans de respectivement 87,6 % et 69 % avec une incidence de rejet aigu de 23,6 %.

L’étude Senior citée plus haut [25], a comparé deux stratégies d’immunosuppression : induction par Ac monocloaux anti-IL2R, acide mycophénolique, introduction retardée de Tacrolimus, stéroïdes arrêtés à J7) comparée à Tacrolimus d’emblée, acide mycophénolique et stéroïdes arrêtés à J90, avec 45 % des patients ayant eu un antécédent cardiologique et 70 % un antécédent de tumeur maligne. La survie des patients a été respectivement de 96 % et 99 % et la survie des greffons de 90 % et 88 % avec respectivement 19 % et 18 % de rejet aigu prouvé à la biopsie du greffon et une clairance de la créatinine identique dans les deux groupes de 46 ml/mn.

Il n’existe pas dans la littérature d’étude randomisée de protocoles immunosuppresseurs en cas de bi-greffe rénale, par contre les inhibiteurs de la calcineurine avec des anticorps polyclonaux anti-thymocytaires souvent utilisés [31, 32].

DISCUSSION

La prise en charge des donneurs et des receveurs âgés ouvre un nouveau champ de connaissances en transplantation rénale, où longtemps l’âge a joué comme facteur limitant et comme critère d’exclusion à ce type de thérapeutique.

Par exemple, en période post-opératoire immédiat, le receveur âgé peut être placé en atmosphère de réanimation plutôt qu’en lit de soins intensifs néphrologique conventionnel, le monitorage de la troponine sérique est souvent effectué, le remplissage liquidien et de cristalloïdes per et post-opératoire est souvent plus faible, avec monitoring cardiaque plus rapproché et une grande précaution lors de l’ablation de la sonde vésicale. Contre-balançant ces effets spécifiques, il semble que le rejet aigu soit moins fréquent chez les receveurs âgés, que la capacité fonctionnelle du greffon peut être plus faible car la demande métabolique est diminuée et que la survie attendue des greffons rénaux chez les receveurs âgés peut être plus faible car l’espérance de vie est diminuée. Il est apparue une nouvelle catégorie de perte de greffon : (patients décédés avec greffon fonctionnel) qui était inexistante auparavant.

Concernant les greffons rénaux âgés, il est évident que le rein âgé est plus vulnérable à la reprise retardée de greffon en raison des lésions d’ischémie-reperfusion, que les reins de donneurs âgés sont associés à un plus fort risque de rejet et que la réparation des lésions intra-rénales (tubulopathie, atteinte vasculaire) est moins bonne chez le rein d’un donneur âgé.

Toutes ces considérations plaident pour non seulement une excellente analyse de la fonction rénale chez le donneur âgé, en particulier cadavérique, mais aussi et surtout de l’utilisation des biopsies rénales de déclampage, posant des problèmes de technique (utilisation d’aiguille à biopsie plutôt que d’un fragment obtenu par bistouri de façon tangentielle), d’interprétation en urgence : nombre de glomérules en pain à cacheter, fibrose interstitielle, lésions vasculaires et atrophie tubulaire pouvant aboutir à un algorithme d’arbre décisionnel.

CONCLUSION

Ce type de transplantation nécessite une recherche clinique continue pour mieux étudier son efficacité et sa sécurité. D’autre part, le receveur âgé se trouve exposé au risque infectieux, au risque tumoral, au risque cardio-vasculaire, à une réponse immunitaire différente et une exposition médicamenteuse pouvant entraîner des effets secondaires importants. Il faut donc aussi développer une recherche fondamentale sur les processus du vieillissement et surtout une meilleure formation en gérontologie pour les néphrologues et les urologues prenant en charge des patients âgés ayant une insuffisance rénale terminale.

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DISCUSSION

M. Jean-Jacques HAUW

Vous avez évoqué des limites d’âge à l’efficacité de la transplantation rénale. Existe-t-il des recommandations sur ce point, internationales ou nationales, par exemple de l’Agence de la Biomédecine ?

Non, aucune instance n’a pris ce genre de recommandations, en laissant aux équipes la responsabilité de faire ce choix après information minutieuse des receveurs.

 

M. Patrice QUENEAU

Le panorama européen que vous avez permet-il de mieux préciser les ‘‘ bonnes pratiques ’’ des traitements immunosuppresseurs chez les transplantés très âgés ? De même, y a-t-il des variantes importantes concernant ces protocoles de traitements immunosuppresseurs suivant les pays ? Si oui, lesquelles ? Schématiquement, les posologies, les durées de ces traitements sont-elles comparables ou, au contraire, différentes entre les pays, chez les transplantés très âgés ?

Malheureusement, il n’existe pas « d’Europe de la transplantation », mais se font jour des tendances thérapeutiques qui ressemblent effectivement à « des bonnes pratiques » issues de l’expérience et de la littérature. D’autre part, existent aussi des variantes de pays à pays comme par exemple l’absence de traitement d’induction en Allemagne et l’utilisation de traitements immunosuppresseurs les moins coûteux en Grande Bretagne. En fin de compte, malgré un rapprochement des pratiques thérapeutiques, de grandes variations persistent dans des créneaux très spécifiques comme la transplantation chez le sujet âgé.

M. Yves CHAPUIS

Comme vient de le dire dans un brillant exposé, très dense, Bernard Charpentier, il s’agit d’une étude expérimentale, dont les données actuelles viennent de publications étrangères et qui par certains côtés interpellent l’éthique. Je pense notamment à la question que soulèverait pour un donneur vivant âgé de plus de 70 ans, son avenir sur le plan vital, en sachant qu’indépendamment du risque opératoire accru, l’hypertrophie rénale compensatrice et le capital néphronique sont affaiblis par l’âge. On peut s’interroger aussi sur l’opportunité d’une orientation dans la transplantation rénale d’une politique « old for old » dans la mesure où, des donneurs en état de mort encéphalique de plus de 65 ans peuvent faire bénéficier des sujets plus jeunes de leurs reins et par conséquent réduire la pénurie. Je rappelle à cet égard que dans notre pays 50 % seulement des patients en liste d’attente peuvent espérer être greffés, que l’âge moyen de ces derniers est de 47 ans et que le nombre annuel de retransplantations augmente. En face de cette situation il y a environ 18 % d’impossibilité de prélèvements et 28 % de refus, refus qui s’expriment d’ailleurs bien davantage chez des personnes de moins de 60 ans. En d’autres termes peut-on se demander si, mis à part les aspects logistiques et économiques ainsi soulevés, l’orientation vers une catégorie d’âge jusqu’alors écartée, parfois avec une certaine souplesse, ne mérite pas une réflexion particulière ?

Comme les deux autres questions, celle-ci est très pertinente et effectivement pose un problème de faisabilité, de résultat, d’évaluation et d’éthique… Avec trois paradigmes :

dans un système de ressources rares, comme le don d’organe, quelle population doit être la plus aidée ? On pourrait répondre : les plus jeunes et la pédiatrie en particulier et c’est ce qui a été fait par l’Agence de Biomédecine. D’autre part, à qui doit être allouée la catégorie des greffons « à critères élargis » dont les organes âgés dont la survie est moins bonne ? La réponse n’est pas claire : receveur ayant une trop longue attente ? Population très motivée pour la transplantation malgré les risques ? Enfin, les receveurs âgés qui risquent effectivement de rentrer dans la catégorie « malade décédé avec greffon fonctionnel », catégorie toute nouvelle et inconnue jusqu’alors, pose un problème éthique mais aussi financier et de qualité de vie.

 

<p>* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine Tirés à part : Professeur Bernard Charpentier, Néphrologie, CHU de Bicêtre — 94275 Le KremlinBicêtre</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 2, 317-325, séance du 3 février 2009