Les traitements symptomatiques de la maladie d’Alzheimer, actuellement axés, pour l’essentiel, sur le déficit cholinergique (Dubois et coll., ce numéro ) ont ouvert une nouvelle ère de recherche et de prise en charge du patient. Ils ont ébranlé le mythe de l’incurabilité absolue de la maladie et démontré aux chercheurs et aux investisseurs industriels qu’une démarche pas à pas, comparable à celle utilisée par les spécialistes du SIDA, était prometteuse. Ils ont prouvé qu’une amélioration des symptômes apportée par les traitements substitutifs, certes modérée mais appréciable par le médecin et les proches du patient, permettait à ce dernier de mener plus longtemps une vie qu’il jugeait la peine d’être vécue, entouré des siens. Il ne faut pas sous-estimer ce gain et il est regrettable que seul un faible nombre de patients en bénéficie.

De multiples autres approches thérapeutiques sont actuellement en évaluation, ou envisagées. Un certain nombre d’entre elles vise à agir sur les autres systèmes de neurotransmetteurs affectés au cours de la maladie d’Alzheimer : sérotoninergiques, histaminergiques, noradrénergiques, glutamatergiques et sur la prévention de l’excitotoxicité [1-3].

D’autres reposent sur des hypothèses issues, pour la plupart, de constatations épidémiologiques de la réduction du risque de maladie d’Alzheimer chez les patients traités pour une autre affection. Elles fournissent souvent des pistes pour la prévention.

Les considérables progrès de la connaissance de la maladie développés dans les articles précédents (Duyckaerts et all., Octave et all., Delatour et Dhenain , ce numéro ) ont fait franchir simultanément deux nouvelles étapes.

• Il est maintenant licite d’envisager des approches agissant spécifiquement sur les lésions cérébrales elles-mêmes . L’intervention pourrait se faire sur celles qui sont susceptibles, dans de rares formes familiales, d’entraîner à elles seules l’ensemble de la pathologie : les mutations des gènes du précurseur de ce peptide A bêta, l’APP ou de protéines intervenant très précocement dans son métabolisme, les présénilines, qui conduisent à l’accumulation du peptide A bêta dans le cerveau. Il serait aussi possible de lutter contre le dépôt dans les neurones de protéines tau anormalement phosphorylées qui sont neurotoxiques puisque les mutations des gènes les codant conduisent à la mort neuronale. Cela permettrait de retarder, voire de faire régresser, le processus pathologique [1-3].

• L’apparition simultanée de techniques permettant la détection par imagerie cérébrale de l’une des protéines pathologiques autorise l’espoir d’un diagnostic assez précoce et spécifique pour qu’il soit possible d’intervenir aux stades encore initiaux de la désorganisation des circuits cérébraux, peut-être même avant qu’elle ne se produise.

Il ne faut pas, enfin, négliger les espoirs à plus long terme qu’ont fait naître les constatations convergentes d’une plasticité persistante des neurones humains adultes, et même vieillissants [4], et de la persistance de cellules souches susceptibles de générer des neurones différenciés dans le système nerveux central, plus particulièrement dans des régions les plus affectées par les lésions de la maladie [5].

Il faut cependant être clair. Ces approches reposent sur des hypothèses dont aucune n’a reçu de confirmation définitive à ce jour par une amélioration manifeste et durable des symptômes cognitifs des patients.

Nous effectuerons, dans un premier temps, une brève analyse critique des principaux essais basés sur les données épidémiologiques, susceptibles de fournir autant de pistes de prévention, puis analyserons brièvement les nouvelles stratégies curatives initiées ou projetées.

APPROCHES BASÉES SUR LES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Les travaux épidémiologiques d’observation, souvent rétrospectifs, ont laissé penser qu’un certain nombre de substances prescrites au long cours pour une autre affection entraînaient une réduction de l’incidence de la maladie d’Alzheimer. La plupart de ces hypothèses n’ont malheureusement pas été confirmées par des essais contrôlés.

Les anti-inflammatoires

Les observations neuropathologiques ont constaté une hyperactivité immunitaire cérébrale au cours de la maladie d’Alzheimer : activation microgliale dans la plaque sénile, réaction astrocytaire, production de cytokines inflammatoires dont certaines
(Interleukine-1 et interleukine-6) augmenteraient la synthèse du précurseur de la protéine amyloïde [6 pour revue]. Plusieurs études épidémiologiques ont en outre montré une relation inverse entre la survenue de la maladie d’Alzheimer, ou la détérioration cognitive, et la prise d’anti-inflammatoires [7]. Une méta analyse plus récente a cependant jeté un doute sur la signification de ces dernières données [8].

Les anti-inflammatoires pourraient agir, entre autres hypothèses, par une action directe sur la gamma sécrétase et réduiraient la production d’A bêta 42.

Les essais contrôlés menés avec des inhibiteurs de Cox ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens n’ont pas apporté la preuve d’une activité de prévention ou de ralentissement de la maladie [9]. D’autres essais sont en cours dans le domaine des troubles cognitifs débutants, appelés « Déficience cognitive légère » (DCL) ou souvent « Mild Cognitive Impairement » (MCI).

Les produits agissant sur le métabolisme du cholestérol

Les études épidémiologiques ont montré une baisse très importante de l’incidence de la maladie d’Alzheimer chez les patients traités par les statines [10, 11]. Ces données ont été confortées par une étude neuropathologique qui a montré un plus faible nombre de dégénérescences neurofibrillaires chez les patients traités par les statines, alors que la densité des plaques séniles était comparable à celle des patients non traités [12]. Cette association a reçu plusieurs ordres d’explications. La forme E4 de l’Apolipoprotéine E, dont on connaît le rôle dans le transport du cholestérol, est un puissant facteur de risque de la maladie d’Alzheimer sporadique. Le cholestérol joue un rôle important dans le métabolisme de l’APP et, sans doute, dans la production du peptide A bêta. De plus, la baisse du cholestérol inhibe les bêta et gamma sécrétases de neurones en culture et réduit la pathologie liée à l’A bêta chez les souris transgéniques [13].

En revanche, trois essais randomisés n’ont pas confirmé l’action de protection des statines. Il faut cependant souligner que, dans aucun d’entre eux, la cognition n’était un critère primaire [14-16]. D’autres travaux seront nécessaires pour mieux préciser les rapports entre l’élévation de cholestérol, la présence de l’APOE4, l’incidence des démences et plus particulièrement de la maladie d’Alzheimer, et enfin la protection possible par les statines [17].

Les oestrogènes

De nombreuses études épidémiologiques d’observation ont montré une action bénéfique des œstrogènes, en particulier du traitement hormonal substitutif, sur la cognition ou l’incidence des démences [18, 19]. Au contraire, l’ovariectomie avant la ménopause accroît ce risque [20]. Là encore, les essais contrôlés n’ont pas confirmé le rôle protecteur de ce traitement, tout en soulignant le risque de cancer et de complications cardiovasculaires qu’il induit lors d’une utilisation prolongée.

D’autre essais seraient nécessaires, menés sur des femmes à risque cardiovasculaire
moindre, et avec les oestrogènes percutanés et les progestatifs naturels utilisés en Europe, pour confirmer ou infirmer les données américaines [21, 22].

Les anti-oxydants

Ces traitements fournissent un nouvel exemple de contradiction entre les études épidémiologiques d’observation et les essais contrôlés qui éliminent les biais de sélection. Les premières ont montré l’effet bénéfique d’une alimentation riche en antioxydants [23, 24]. Un essai mené avec la sélégiline et la vitamine E avait constaté un ralentissement modeste de l’évolution de maladies d’Alzheimer modérément sévères [25] mais un essai contrôlé n’a pas montré d’effet sur la conversion du MCI en maladie d’Alzheimer [26].

Les antihypertenseurs

De très nombreux travaux épidémiologiques prospectifs ont démontré la corrélation entre le niveau de la pression artérielle et la fréquence de survenue, quinze à vingt ans plus tard, d’une démence répondant aux critères cliniques soit de la maladie d’Alzheimer, soit d’une démence vasculaire [27, 28]. Deux essais contrôlés ont aussi, cette fois ci, prouvé que le traitement antihypertenseur était capable de réduire significativement l’incidence des démences de type Alzheimer et vasculaires dans l’étude Syst-Eur [29, 30] et des démences liées à une récidive d’accident vasculaire cérébral dans l’Etude Progress [31]. Des interrogations demeurent sur le mécanisme de la prévention, qui peut être lié notamment à la baisse de la pression artérielle, à l’effet spécifique de certains agents ou à l’association de plusieurs facteurs [32, 33]. D’autres essais sont indispensables pour préciser les liens entre les facteurs vasculaires, le mécanisme des démences des personnes âgées et de la maladie d’Alzheimer mais, dès aujourd’hui, il est important de promouvoir une nutrition équilibrée et la réduction de l’ensemble des facteurs de risque vasculaires, puisqu’ils ont fait leur preuve dans la prévention des maladies à la fois cardiovasculaires et cérébrovasculaires.

Il est possible de rapprocher de ces données les résultats de plusieurs travaux qui ont montré que la consommation de poissons [34], de fruits [35], l’activité physique [36], les activités de loisirs [37] et l’activité mentale pouvaient concourir à la prévention de la maladie d’Alzheimer [38].

APPROCHES BASÉES SUR DE NOUVELLES STRATÉGIES

Parmi les interventions sur les désordres métaboliques responsables des lésions cérébrales, la plus communément proposée concerne l’hypothèse amyloïde L’Hypothèse amyloïde

Des deux cibles majeures possibles, le dépôt amyloïde extracellulaire de la plaque sénile et la dégénérescence neurofibrillaire intra neuronale, le choix s’est prioritai-
rement porté sur la première, sans doute pour deux raisons : d’une part, les anomalies génétiques de l’APP, susceptibles d’entraîner à elles seules l’ensemble de la cascade pathologique, ont été d’abord reconnues ; d’autre part, les modèles animaux nécessaires à l’exploration de cette hypothèse ont été de ce fait rapidement disponibles. Selon l’« hypothèse amyloide », le déséquilibre entre la production de l’A bêta et sa clairance physiologique est l’élément initiateur. Rappelons que dans les maladies familiales il pourrait être dû principalement à la surproduction d’A bêta liée aux mutations des gènes de l’APP et des présénilines. Les maladies sporadiques seraient la conséquence d’une réduction de la clairance de la protéine sous l’influence de facteurs de risque variés, qu’ils soient génétiques, tels l’APOE 4, ou liés à l’environnement. L’objectif est donc de tenter d’influencer la production, l’agré- gation, le dépôt et/ou la clairance du peptide amyloïde A bêta.

Les différentes approches anti-amyloïdes

Trois types principaux de traitement basés sur cette hypothèse sont en développement : les modulateurs de sécrétases, l’immunothérapie active (vaccin) ou passive, les inhibiteurs de l’agrégation fibrillaire de l’amyloïde enfin.

• Les modulateurs de sécrétases

Le précurseur du peptide amyloïde (APP, protéine normale de 650 à 770 acides aminés), peut être sectionné par trois enzymes, alpha, bêta et gamma sécrétases, selon deux voies :

— Une voie non amyloïdogène, sous l’action de l’alpha sécrétase qui coupe en deux la séquence du peptide amyloïde (A bêta), libérant un long fragment de l’APP soluble, puis sous celle de la gamma sécrétase, qui clive le fragment C terminal.

— La voie amyloïdogène, sous l’action de la bêta sécrétase (ou BACE1) qui clive l’APP au début de la séquence de l’A bêta, puis sous celle de la gamma sécrétase qui le clive à la fin de cette séquence. Le fragment libre constitue les peptides amyloïdes ; les plus fréquents comportent 42 ou 40 acides aminés (A bêta 42, dont l’agrégation est la plus importante, ou A bêta 40).

Pour inhiber la voie amyloïdogène, l’objectif peut être soit d’inhiber les bêta ou gamma sécrétases, soit de stimuler l’alpha sécrétase.

— Les inhibiteurs de la bêta sécrétase (BACE1) Les expérimentations animales ont démontré que les souris ayant subi une invalidation génique de cette enzyme (« knock-out BACE ») conservent un phénotype normal [39]. De plus, l’administration orale d’un inhibiteur non peptidique sélectif de BACE1 diminue le clivage bêta de l’APP et entraîne la réduction significative des peptides A bêta 40 et 42 du cerveau de souris transgéniques APP [40]. De très nombreux groupes ont synthétisé de tels inhibiteurs. Peu d’entre eux remplissent cependant l’ensemble des conditions nécessaires au développement de molécules thérapeutiques [41].

— Les inhibiteurs des gamma sécrétases.

Leur développement est théoriquement plus risqué car cette activité enzymatique est portée par un complexe protéique aux multiples substrats. L’inhiber risque d’affecter d’autres fonctions importantes, tel que le métabolisme de Notch, régulant par exemple la transcription de nombreux gènes lors du développement [42].

L’objectif est de découvrir des molécules inhibant sélectivement le clivage de l’APP et particulièrement la formation de l’A bêta 42 [43]. Certaines molécules qui n’affectent pas le signal Notch ont été développées [44]. Elles semblent bien tolérées dans des études de courte durée (six semaines), sans que le taux d’A bêta du liquide céphalo-rachidien soit toutefois modifié aux doses utilisées [45].

— Les activateurs de l’alpha sécrétase Ils ont pour objectif d’orienter le métabolisme de l’APP vers la voie physiologique non amyloïdogène. Cette piste a été assez peu explorée. La majorité des études se sont portées sur l’utilisation d’agonistes muscariniques qui la stimulent de façon non spécifique. A titre d’exemple, la talsaclidine a entraîné une réduction du taux d’A bêta 42 dans le LCR [46]. Un activateur de la protéine kinase C, la bryostatine 1, augmente significativement l’activité de l’alpha sécrétase dans les fibroblastes de patients atteints de maladie d’Alzheimer et réduit la concentration de l’A bêta 42 dans le cerveau de souris double transgéniques APP-PS1. Cette molécule ayant déjà fait l’objet d’essais pour le traitement du cancer, des essais pourraient être mis en place assez rapidement chez les patients Alzheimer [47].

• L’immunothérapie — L’immunothérapie active L’immunothérapie active, appelée « vaccin », a été développée par Schenk et al [48] sur un modèle de souris transgénique ayant reçu le gène codant l’APP d’une forme familiale de la maladie d’Alzheimer : PDAPP (Val717 → Phe). L’immunisation périphérique par le peptide A bêta a, on le sait, donné des résultats encourageants :

prévention ou régression des plaques amyloïdes, amélioration des troubles du comportement [49] et de la mémoire [50] qui ont stimulé un essai thérapeutique. Des méningo-encéphalites auto-immunes (6 % de la population traitée) attribuées à une réponse cellulaire T dirigée contre le fragment C terminal du peptide, firent interrompre cette étude de phase II [51, 52]. Cet essai raccourci ne démontra aucun bénéfice significatif sur les critères cognitifs pré-établis, mais une analyse post-hoc mit en évidence l’amélioration d’un critère composite. La diminution du volume cérébral total en Imagerie en Résonance Nucléaire suggéra la réduction de la charge en A bêta [53], hypothèse confortée par les données autopsiques [54, 55]. Les anticorps anti A bêta attendus ont été développés par 20 % des patients, le déclin cognitif et la détérioration des activités de la vie quotidienne de 19 d’entre eux étant inférieurs à ceux de neuf qui n’en avaient pas développé [56] (voir Dubois ce numéro ).

Ces données encouragent clairement la poursuite des travaux dans cette voie, en évitant la réponse cellulaire T délétère. L’utilisation d’adjuvants différents, et surtout de fragments d’A bêta qui n’induiraient que la réponse humorale sans réponse lymphocytaire T, a fait l’objet de multiples essais précliniques et de nouveaux essais de phase II ont déjà été entrepris [57]. Un essai de phase III prudent est en développement.

— L’immunothérapie passive L’immunisation passive à l’aide d’anticorps anti-A bêta en vue de traiter, voire prévenir, la maladie est un autre approche prometteuse. Des anticorps monoclonaux humanisés susceptibles de « drainer » l’A bêta vers le sang à travers la barrière hémato-encéphalique pourraient être « thérapeutiques » [58]. L’injection d’immunoglobulines intraveineuses chez 5 patients a, de fait, permis de diminuer le niveau d’A bêta total du liquide céphalo-rachidien et de l’augmenter de 233 % dans le sérum, alors que le test cognitif ADAS-cog s’améliorait de 3,7 point à six mois [59].

• Les inhibiteurs de l’agrégation fibrillaire de l’amyloïde

Prévenir la formation des agrégats oligomériques ou protofibrillaires présumés toxiques de l’A bêta est une autre approche thérapeutique très explorée [60]. On sait, par exemple, que les glycosaminoglycanes (GAG) se lient à l’A bêta et entraînent son agrégation [61]. (AlzhemedTM), molécule « gag-mimétique » destinée à interférer avec cette action, est en essai de phase III aux USA et en Europe, mais l’une des deux études a déjà été interrompue, ce qui conduit à un certain pessimisme sur l’efficacité de ce produit.

Les métaux tels que le zinc et le cuivre sont susceptibles d’accélérer l’agrégation de l’A bêta. Le chélateur Clioquinol (PBT-1) la réduit « in vitro » et chez les souris transgéniques APP2576. L’essai de phase II a montré une amélioration cognitive modeste, mais a été interrompu du fait d’une impureté iodée. D’autres essais avec une molécule dépourvue d’iode, PBT-2, ont été initiés [62].

Les thérapeutiques ciblant la protéine Tau

Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), agrégats intra neuronaux de protéines tau anormalement phosphorylées observées dans de nombreuses maladies neurodégénératives, sont considérées secondaires à un déséquilibre entre l’activité des kinases et des phosphatases agissant sur cette protéine [63]. La liaison statistique entre leur densité dans le cortex associatif des patients et le déficit cognitif est plus forte que ne l’est celle des dépôts d’A bêta (voir Duyckaerts, ce numéro ). L’identification de mutations du gène codant tau a montré que sa dysrégulation peut engendrer, à elle seule, la mort neuronale, mais conduit à des taupathies différentes.

Au cours de la maladie d’Alzheimer, notamment des formes sporadiques, les rapports entre les anomalies des métabolismes de l’A bêta et de tau restent incomplètement élucidés. L’inhibition de la dégénérescence neurofibrillaire liée à la phosphorylation anormale de tau est donc une approche hautement prometteuse.

Le blocage des kinases de tau, l’activation de ses phosphatases ou la régulation de son agrégation sont autant de pistes thérapeutiques possibles, qui doivent être modulées en fonction du caractère ubiquitaire de l’action de la majorité de ces enzymes. La mise au point de modèles animaux pertinents est garante de l’efficacité de ces recherches [64].

— Inhibiteurs des kinases de tau Certaines molécules candidates, qui réduisent la phosphorylation de tau en inhibant les kinases de cette molécule, telles que CDK5 ou GSK-3, ou le lithium, sont en expérimentation mais le nombre important de kinases et de phosphatases impliquées dans le processus rend aléatoire l’action d’une seule kinase [65, 66].

— Activateurs des phosphatases Certains travaux ont suggéré que la restauration ou la sur-régulation des phosphatases de tau, pouvait être une autre approche pour inhiber sa phosphorylation anormale [67]. Il a été, en particulier, démontré que la phosphatase PP2A était impliquée dans la régulation de la phosphorylation de tau « in vivo ». Cette voie de recherche est d’autant plus prometteuse qu’il vient d’être démontré que la phosphorylation constitue un lien biochimique entre l’APP et tau (Octave et Pierrot, ce numéro ).

Il est intéressant de constater que la mémantine, antagoniste des récepteurs NMDA, est aussi capable d’inhiber l’hyper phosphorylation de tau et la dégénérescence neuronale sur coupes de cerveaux de rat. Il a été suggéré que cet effet s’exerçait grâce à la restauration de l’activité de PP2A [67].

— L’inhibition de l’agrégation de tau Plusieurs arguments laissent penser que l’agrégation de la protéine tau est responsable de la dégénérescence neuronale. Des molécules capables d’enrayer cette agré- gation pourraient donc se révéler neuroprotectrices. Certaines candidates ont été identifiées [68]. Cette approche nécessite cependant de valider l’hypothèse du rôle délétère de l’agrégation, que certains auteurs considèrent comme un mécanisme de protection [69].

LA PLASTICITÉ PERSISTANTE DES NEURONES HUMAINS ADULTES ET LES CELLULES SOUCHES

La plasticité cérébrale chez l’adulte

La persistance d’une plasticité synaptique dans l’hippocampe au cours du vieillissement humain, alors qu’elle disparaît dans la maladie d’Alzheimer [70] a poussé à multiplier les études sur l’action des facteurs de croissance, notamment le « Nerve Growth factor » (NGF), le « Brain-derived-neurotrophic-factor » (BDNF) et le « Basic fibroblast growth factor » (FGF-2) dans plusieurs modèles animaux. Le

NGF, qui a des propriétés anti-apoptotiques et stimule la croissance des neurones cholinergiques du complexe magnocellulaire de la base (en particulier le noyau basal de Meynert), doit être administré par voie intra-cérébrale. Il a été utilisé dans un essai de thérapie génique de phase 1. Des fibroblastes autologues modifiés génétiquement, qui exprimaient le NGF humain, ont été injectés dans le télencéphale basal chez 8 patients, sans effet adverse. Leur suivi a montré une augmentation du métabolisme cortical en tomographie à émission de positons mais il n’y a pas eu d’amélioration significative de l’état intellectuel. L’examen neuropathologique dans un cas a suggéré une croissance dendritique marquée des neurones du noyau basal [71, 72]. Le BDNF paraît impliqué dans la formation des synapses et les processus de mémorisation. Il est diminué dans le tissu nerveux des patients. C’est aussi un candidat à l’utilisation thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer [73].

Les cellules souches

Des travaux récents ont montré la persistance de la neurogénèse dans le cerveau des patients décédés d’une maladie d’Alzheimer, l’augmentation de l’activité des cellules progénitrices dans le gyrus denté de la corne d’Ammon contrastant avec la baisse du nombre de cellules de ce type dans la zone sous ventriculaire [74]. Ces travaux récents doivent, bien entendu, être confirmés car ils reposent sur l’utilisation de marqueurs immunohistochimiques dont la spécificité sur du tissu humain postmortem doit encore être affirmée. Ils laissent pourtant penser que des interventions de stimulation de l’activité de différenciation neuronale pourraient être tentées. À titre d’exemple, dans le cerveau des patients, le niveau de FGF-2 est très élevé. Ce facteur trophique augmente l’activité mitotique des cellules progénitrices et réduit leur capacité à se différencier vers des neurones adultes. Il est possible de réduire son activité dans divers modèles, et donc d’induire la différenciation neuronale, en faisant agir d’autres facteurs trophiques ou des molécules comme la Cérébrolysine® ou l’allopregnanolone (3alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one) [75, 76].

De toutes façons, il ne faut pas nourrir trop d’espoirs : les tentatives de régénération ne peuvent être efficaces qu’à un stade encore peu évolué du processus pathologique.

Les réseaux complexes de neurones élaborés pendant la lente maturation du cerveau (qui se poursuit jusqu’à l’âge de vingt ans et plus) ne se reconstruiront jamais parfaitement ; quelle que soit la redondance de l’organisation du système nerveux central, le stock de souvenirs risque de s’effacer si les circuits qui les portent ont disparu.

Cette liste des pistes de recherche n’est pas limitative. Certains auteurs insistent, par exemple, sur les stratégies luttant contre les anomalies de la conformation protéique de type amyloïde, présentes aussi bien dans les affections à prions que dans la maladie d’Alzheimer [77]. Les modulations du cycle cellulaire font aussi l’objet de multiples recherches dans toutes les affections neurodégénératives et, bien entendu, dans la maladie d’Alzheimer [78].

L’ensemble de ces travaux peut paraître très encourageant. Plusieurs réserves doivent cependant être faites. Il y a parfois loin entre la maladie humaine et le modèle
animal, qui doit toujours être parfaitement adapté à la question posée [64]. La barrière hémato-encéphalique est discrètement altérée dans la maladie d’Alzheimer.

Elle reste un facteur limitant de l’utilisation de nombre de molécules prometteuses dans les maladies humaine [79, 80]. Les déceptions issues de l’interprétation d’études épidémiologiques rétrospectives se sont récemment multipliées, nous l’avons plusieurs fois souligné. Le diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer et celui de MCI reposent, dans la grande majorité des cas, sur des critères seulement cliniques.

Lorsqu’il est confronté aux données de l’examen neuropathologique, il s’avère souvent controuvé ou modulé par des facteurs associés dont le rôle peut être confondant, telles la maladie de Parkinson ou, surtout, les affections vasculaires cérébrales. Plus encore, le diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer est encore d’une spécificité imparfaite, notamment chez les personnes âgées, et les « cas de contrôle » (personnes intellectuellement normales) ne sont pas toujours, loin de là, dépourvus des mêmes lésions [81, 82, 83]. Enfin, il est probable qu’aucune « thérapie miracle universelle » ne sera jamais obtenue. En matière de maladie d’Alzheimer aussi, tout malade est individuel et les traitements devront être adaptés à chacun.

De grands efforts doivent être faits pour améliorer la thérapeutique chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer, encourager la juste prescription de médicaments recommandés et essentiels. Il est pour cela indispensable d’améliorer l’information de tous, la formation des médecins et de lutter contre la discrimination dont les patients âgés sont parfois l’objet. Au-delà, la découverte de traitements enfin curatifs, et surtout préventifs, est indispensable, pour des raisons aussi bien humaines que sociales et économiques. Un retard de cinq ans du début de la maladie réduirait sa prévalence de 50 % ; un délai de dix ans la réduirait de 75 % [84]. Si l’on adapte les projections américaines [85] aux données démographiques françaises, il est facile de calculer que le seul recul d’un an de l’âge de début de la maladie représenterait un gain de 1,30 milliards d’euros en France, pour la seule année 2017.

Bien entendu, la prévention est le but principal. Il est indispensable, pour analyser les facteurs et les médicaments efficaces, de mettre en œuvre un puissant effort de recherche fondamentale, un petit nombre d’études prospectives de qualité s’adressant aux questions essentielles, prenant en compte les nombreux biais méthodologiques possibles, utilisant les méthodes modernes les plus adaptées de détection précoce (ce qui ne veut pas toujours dire les plus coûteuses), qu’elles soient neuropsychologiques, biologiques ou d’imagerie. Il est aussi capital d’analyser la signification des troubles cognitifs débutants au cours du « MCI ». Il faut prévoir dans ces études, chaque fois que possible, des études neuropathologiques post-mortem [86, 87]. L’association France Alzheimer l’a compris et encourage ses membres au don du cerveau pour la recherche qui permet de développer les études fondamentales et de vérifier l’impact et l’innocuité des traitements. Les centres de ressource biologique où sont collectés, sélectionnés, stockés et distribués ces prélèvements doivent être prioritairement aidés. Il est enfin nécessaire que soient favorisés et la collaboration entre recherche fondamentale et industrie pharmaceutique, et les essais thérapeutiques.

Peut-on, d’ailleurs, encore opposer recherche fondamentale et appliquée, modèles animaux, étude du tissu pathologique et essais thérapeutiques ? Il est manifeste, pour ce qui concerne le traitement de la maladie d’Alzheimer, qu’il s’agit là de rhétorique archaïque. La recherche contemporaine doit intégrer tous ces abords. La guérison du fléau que constitue aujourd’hui la maladie d’Alzheimer ne paraît pas hors de portée du progrès médical.

BIBLIOGRAPHIE [1] BLENNOW K., DE LEON M.J. — Alzheimer’s disease.

The Lancet , 2007, 368 , 387-403.

[2] KLAFKI H.W., STAUFENBIEL M., KORNHUBER J., WILTFANG J. — Therapeutic approaches to Alzheimer’s disease. Brain , 2006, 129 , 2840-55.

[3] DAVIS J.B., BOUNTRA C., RICHARDSON J. — Perspectives of Alzheimer’disease treatments. In :

Dementias, Handbook of Clinical Neurology , Vol. 89, Eds C Duyckaerts et I Litvan, Elsevier BV, sous presse.

[4] PALOP J.J., CHIN J., MUCKE L. — A network dysfunction perspective on neurodegenerative diseases. Nature . 2006, 443 , 768-73.

[5] LLEDO P.M., GHEUSI G. — Neurogénèse adulte : aspects fondamentaux et potentiels thérapeutiques. Bull Acad Natl Med . 2006, 190, 385-400.

[6] MCGEER E.B., MCGEER P.L. — Inflammatory processes in Alzheimer’s disease . Prog Neuropsy- chopharmacol. Biol Psychiatry, 2003, 27 , 741-9.

[7] SZEKELY C.A., THORNE J.E., ZANDI P.P. — Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer’s disease : a systematic review . Neuroepidemiology , 2004, 23 , 159-69.

[8] SALPETER S.R, GREGOR P., ORMISTON T.M., WHITLOCK R., RAINA P., THABANE L., TOPOL E.J.

— Meta-analysis : cardiovascular events associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Am J Med. 2006 ; 119 : 552-9.

[9] AISEN P.S., SCHAFER K.A., GRUNDMAN M. et al . — Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression : a randomized controlled trial.

JAMA , 2003, 289, 2819-26.

[10] JICK H., ZORNBERG G.L., JICK S.S., SESHADRI S., DRACHMAN D.A. — Statins and the risk of dementia. Lancet , 2000, 356, 1627-31.

[11] WOLOZIN B. — Cholesterol and the biology of Alzheimer’s disease.

Neuron , 2004, 41 , 7-10.

[12] LI G., LARSON E.B., SONNEN J.A., SHOFER J.B., PETRIE E.C., SCHANTZ A. et al . — Statin therapy is associated with reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease

Neurology , 2007, 69 , 878-885.

[13] REFOLO L., MALESTER B., LAFRANCOIS J., BRYANT-THOMAS T., WANG R. et coll. — Hypercholesterolemia accelerates the Alzheimer’s amyloid pathology in a transgenic mouse model.

Neurobiol. Dis ., 2000, 7 , 321-331.

[14] SHEPERD J., BLAUW G.J., MURPHY M.B. et al . — Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER) : a randomised controlled trial.

Lancet , 2000, 360, 1623-30.

[15] Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF. Heart protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high risk individuals : a randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2002 , 360 , 7-22.

[16] LI G., HIGDON R., KUKULL W.A. et al . — Statin therapy and risk of dementia in the elderly : a community-based prospective cohort study.

Neurology , 2004, 63 , 1624-8.

[17] WOLOZIN B., MANGER J., BRYANT R., CORDY J., GREEN R.C., MCKEE A. — Re-assessing the relationship between cholesterol, statins and Alzheimer’s disease. Acta. Neurol. Scand. Suppl .

2006, 185, 63-70.

[18] LEBLANC E.S., JANOWSKY J., CHAN B.K., NELSON H.D. — Hormone Replacement therapy and cognition. Systematic review and meta-analysis. JAMA , 2001, 285 , 1489-99.

[19] HOGERVORST E., YAFFE K., RICHARDS M., HUPPERT F. — Hormone replacement therapy to maintain cognitive function in women with dementia. Cochrane database Syst. Rev. 2002, 3 ,

CD003799.

[20] ROCCA W.A., BOWER J.H., MARAGANORE D.M., AHLSKOG J.E., GROSSARDT B.R., DE ANDRADE M., MELTON L.H. — Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology , 2007, 69 , 1074-1083.

[21] MULNARD R.A., COTMAN C.W., KULLER I. et al. — Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease : a randomized controlled trial. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. JAMA , 2000, 283 , 1007-15.

[22] SHUMAKER S.A., LEGAULT C., KULLER L. et al . — Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women : Women Health Initiative Memory Study. JAMA , 2004, 291 , 2947-58.

[23] ENGELHART M.J., GEERLINGS M.I., RUITENBERG A. et al . — Dietary intake of antioxydants and risk of Alzheimer disease.

JAMA , 2004, 287 , 3223-29.

[24] MORRIS M.C., EVANS D.A., BIENIAS J.L. et al . — Dietary intake of antioxidant nutrients and the risk of incident Alzheimer disease in a biracial community study.

JAMA , 2002, 287 , 3230-37.

[25] SANO M., ERNESTO C., THOMAS R.G. et al . — A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol or both as a treatment for Alzheimer’s disease. N. Eng. J. Med., 1997, 336, 1216-22.

[26] PETERSEN R.C., THOMAS R.G., GRUNDMAN M. et al. — Vitamin E and donezepil for the treatment of mild cognitive impairment.

N. Eng. J. Med ., 2005, 352 , 2379-88.

[27] SKOOG I., LERNFELT B., LANDAHL S. et al . — 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia.

Lancet , 1996, 347 , 1141-5.

[28] HANON O., SEUX M.L, LENOIR H., RIGAUD A.S., FORETTE F. — Hypertension and dementia.

Curr. Cardiol. Rep ., 2003, 6 , 435-40.

[29] FORETTE F., SEUX M.L., STAESSEN J.A. et al. — Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial.

Lancet, 1998, 352 , 1347-51.

[30] FORETTE F., SEUX M.L., STAESSEN J. et al . — The prevention of dementia with antihypertensive treatment : new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-eur) study.

Arch. Int.

Med ., 2002, 162 , 2046-52.

[31] TZOURIO C., ANDERSON C., CHAPMAN N. et al. — PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch. Intern. Med ., 2003, 163 , 1069-75.

[32] BIRKENHÉGER W.H., FORETTE F., SEUX M.L. et al. — Blood pressure, cognitive functions, and prevention of dementia in older patients with hypertension.

Arch. Int. Med . 2002, 161 , 152.

[33] HANON O., PÉQUIGNOT R., SEUX M.L. et al . — Relationship between antihypertensive drug therapy and cognitive function in elderly hypertensive patients with memory complaints.

J.

Hypertens ., 2006, 1 , 2101-7.

[34] MORRIS M.C., EVANS D.A., BIENIAS J.L. et al . — Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease.

Arch. Neurol ., 2003, 60 , 940-6.

[35] BABERGER-GATEAU P., RAFFAITIN C., LETENNEUR L., BERR C., TZOURIO C., DARTIGUES J.F. — Alpérovitch A Dietary pattern and risk of dementia. The Three-City cohort study. Neurology , 2007, 69 , 1921-1930.

[36] SIMONSICK E.M. — Fitness and cognition : encouraging findings and methodological considerations for future work. J. Am. Geriatr. Soc ., 2003, 51 , 570-1.

[37] VERGHESE J., LIPTON R.B., KATZ M.J. et al. — Leisure activities and the risk of dementia in the elderly.

N. Engl. J. Med., 348 , 2508-16.

[38] COYLE J.T. — Use it or lose it — Do effortful mental activities protect against dementia ?

N.

Engl. J. Med ., 2003, 348 , 2489-90.

[39] LUO Y., BOLON B., KAHN S. et al . — Mice deficient in BACE1, The Alzheimer beta-secretase, have normal phénotype and abolished beta-amyloïd generation.

Nat. Neurosci ., 2001, 4 , 231-32.

[40] HUSSAIN I., HAWKINS J., HARRISON D. et al . — Oral administration of a potent and selective non peptidic BACE1 inhibitor decreases beta-cleavage of amyloid precursor protein and amyloid beta production in vivo . J. neurochem ., 2007, 100 , 802-9.

[41] HILLS I.D., VACCA J.P. — Progress toward a practical BACE-1 Inhibitor.

Curr. Opin Drug

Discov. Devel ., 2007, 4 , 383-91.

[42] HULL M., BERGER M., HENEKA M. — Disease-modifying therapies in Alzheimer’s disease : how far have we come ? Drugs, 2006 , 66 , 2075-93.

[43] EVIN G., SERNEE M.F., MASTERS C.L. — Inhibition of gamma-secretase as a therapeutic intervention for Alzheimer’s disease : propescts, limitations and strategies. CNS Drugs , 2006, 20, 351-72.

[44] PETIT A., BIHEL F., ALVES DA COSTA C., POURQUIE O., CHECLER F., KRAUS J.L. — New protease inhibitors prevent gamma-secretase production of Abeta 40/42 without affecting Notch cleavage. Nat. Cell. Biol., 3, 507-11.

[45] SIEMERS E., SKINNER M., DEAN R.A. et al . — Safety, tolerability, and changes in amyloid beta concentration after administration of a gamma-secretase inhibitor in volonteers.

Clin. Neuropharmacol ., 2005, 28 , 126-32.

[46] HOCK C., MADDALENA A., RASCHIG A., MÜLLER-SPAHN F., ESCHWEILER G. et coll. — Treatment with the selective muscarinic m1 agonist talsaclidine decreases cerebrospinal fluid levels of A beta 42 in patients with Alzheimer’s disease. Amyloid , 2003, 10 , 1-6.

[47] ETCHEBERRIGARAY R., TAN M., DEWATCHTER I. et al. — Therapeutic effects of PKC activators in Alzheimer’s disease transgenic mice.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2004, 101 , 1141-46.

[48] SCHENK D., BARBOUR R., DUNN W. et al . — Immunization with amyloid-beta attenuates

Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse,

Nature , 1999, 400 , 173-177.

[49] JANUS C., PEARSIN J., MCLAURIN J. et al . — A peptide immunisation reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer’s disease.

Nature , 2000, 408 , 979-82.

[50] MORGAN D., DIAMOND D.M., GOTTSCHALL P.E. et al . — A b peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer’s disease.

Nature, 2000, 408 , 982-85.

[51] ORGOGOZO J.M., GILMAN S., DARTIGUES J.F. et al. — Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Abeta42 immunization,

Neurology , 2003, 61 , 46-54.

[52] GILMAN S., KOLLER M., BLACK R.S. — Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology , 2005, 64 , 1553-62.

[53] FOX N.C., BLACK R.S., GILMAN S. et al . — Effects of beta immunization (AN 1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer disease.

Neurology , 2005, 64 , 1563-72.

[54] NICOLL J.A., WILKINSON D., HOLMES C., MARKHAM H., WELLER C.O. — Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide : a case report. Nat.

Med ., 2003, 9 , 448-52.

[55] MASLIAH E., HANSEN L., ADAM A. et al . — Abeta vaccination effects on plaque pathology in the absence of encephalitis in Alzheimer disease.

Neurology , 2005, 64 , 129-31.

[56] HOCK C., KONIETZKO U., STREFFER J.R. — Antobodies against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease. Neron , 2003, 38 , 547-54.

[57] AGADJANYAN M.G., GHOCHIKIAN A., PETRUSHINA I. et al. — Prototype Alzheimer’s disease vaccine using the immunodominant B cell épitope from beat amyloîd and promiscuous T cell epitope pan HLA DR-binding peptide. J. Immunol ., 2005, 174 , 1580-6.

[58] FILLIT H. — Intravenous immunoglobulins for Alzheimer’s disease.

The Lancet Neurology , 2004, 3 , 704.

[59] DODEL R.C., DU Y., DEPBOYLU C . et al . — Intravenous immunoglobulin containing antibodies against beta-amyloid for the treatment of Alzheimer’s disease.

J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry , 2004, 75, 1472-14.

[60] HAASS C., SELKOE D.J. — Soluble protein oligomers in neurodegeneration : lessons from the Alzheimer’s amyloid beta-peptide. Nat. Rev. Mol. Cell Biol ., 2007, 8 , 101-12.

[61] VAN HORSSEN J., WESSELING P., VAN DEN HEUVEL L.P. et al. — Heparan sulphate proteoglycans in Alzheimer’s disease and amyloid-related disorders , Lancet Neurol . 2003, 2 , 482-92.

[62] RITCHIE C.W., BUSH A.I., MACKINNON A. ET al. — Metal-protein attenuation with iodochlorhydroxyquin (clioquinol) targeting Abeta amyloid deposition and toxicity in Alzheimer disease : a pilot phase 2 clinical trial, Arch. Neurol ., 2003, 60 , 1685-1691.

[63] BUÉE L., DELACOURTE A. — Tauopathie et maladie d’Alzhemer, un processus dégénératif à part entière. Psychol. Neuropsychiatr. Vieil., 2006, 4, 1-12.

[64] DELACOURTE A., BUÉE L. — Animal models of Alzheimer’s disease : A road full of pitfalls.

Psychol. Neuropsychiatr. Vieil ., 2005, 3 , 261-270.

[65] BUÉE L., BUSSIÈRE T., BUÉE-SCHERRER V., DELACOURTE A., HOF P.R. — Tau proteins isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders . Brain Res. Rev., 2000, 33 , 95-130.

[66] ZHONG J., LEE W.H. — Lithium : a novel treatment for Alzheimer’s disease ? Expert

Opin. Drug

Saf ., 2007, 6 , 375-83.

[67] CHOHAN M.O., KHATOON S., IQBAL I.G., IQBAL K. — Involvement of I2PP2A in the abnormal hyperphosphorylation of tau and its reversal by Memantine. FEBS Lett. 2006, 580 , 3973-9.

[68] PICKHARDT M., GAZOVA Z., VON BERGEN M . et al . — Antrhaquinones inhibit tau aggregation and dissolve Alzheimer’s paired helical filaments in vitro and in cells. J. Biol. Chem., 2005, 280 , 3628-35.

[69] LEE H.G., PERRY G., MOREIRA P.L. ET al. — Tau phosphorylation in Alzheimer’s disease :

pathogen or protector ?

Trends Mol. Med ., 2005, 11 , 164-9.

[70] WEST M.J., COLEMAN P.D., FLOOD D.G., TRONCOSO J.C. — Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer disease Lancet , 1994, 344 , 769-772.

[71] TUSZYNSKI M.H., THAL L., PAY M., SALMON D.P., U H.S., BAKAY R., PATEL P. et al. — A phase 1 clinical trial of nerve growth factor gene therapy for Alzheimer disease.

Nat. Med ., 2005, 11 , 551-555.

[72] TUSZYNSKI M.H. — Nerve growth factor gene therapy in Alzheimer disease. Alzheimer Dis.

Assoc. Disord ., 2007, 21 , 179-189.

[73] ALLEN S.J., DAWBARN D. — Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors.

Clin.

Sci. (Lond), 2006, 110 , 175-91.

[74] ZIABREVA I., PERRY E., PERRY R., MINGER S.L., EKONOMOU A., PRZYBORSKI S., BALLARD C. — Altered neurogenesis in Alzheimer’s disease. J. Psychosom. Res ., 2006, 61 , 311-6.

[75] BRINTON R.D., WANG J.M. — Preclinical analyses of the therapeutic potential of allopregnanolone to promote neurogenesis in vitro and in vivo in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease.

Curr. Alzheimer Res ., 2006, 3 , 11-7.

[76] CHEN H., TUNG Y.C., LI B., IQBAL K., GRUNDKE-IQBAL I. — Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiol. Aging . 2007, 28 , 1148-62.

[77] WISNIEWSKI T., SIGURDSSON E.M. — Therapeutic approaches for prion and Alzheimer’s diseases. FEBS J., 2007, 274 , 3784-98.

[78] WOODS J., SNAPE M., SMITH M.A. — The cell cycle hypothesis of Alzheimer’s disease :

suggestions for drug development. Biochim. Biophys Acta ., 2007, 1772 , 503-8.

[79] BOWMAN G.L., KAYE J.A., MOORE M., WAICHUNAS B.A., CARLSON N.E., QUINN J.F. — Blood-brain barrier impairment in Alzheimer disease : stability and functional significance.

Neurology , 2007, 68 , 1809-1814.

[80] DESAI B.S., MONAHAN A.J., CARVEY P.M., HENDEY B. — Blood-brain barrier pathology in Alzheimer’s and Parkinson’s disease : implications for drug therapy. Cell Transplant ., 2007, 16 , 285-99.

[81] BOWLER J.V., MUNOZ D.G., MERSKEY H., HACHINSKI V. — Fallacies in the pathological confirmation of the diagnosis of Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry , 1988, 64 , 18-24.

[82] Neuropathology Group study of the Medical Research Council Cognitive Function and Aged study (MRC CFAS) Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. The Lancet , 2001, 357 , 168-175.

[83] ZEKRY D., DUYCKAERTS C., BELMIN J., GEOFFRE C., MOULIAS R., HAUW J.J. — Alzheimer’s disease and brain infarcts in the elderly. Agreement with neuropathology. J. Neurol. , 2002 , 249 , 1529-1534.

[84] THAL L.J., CARTA A., DOODY R., LEBER P., MOHS R., SCHNEIDER L., SHIMOHAMA S., SILBER C.

— Prevention protocols for Alzheimer disease : position paper from the International Working Group on Harmonization of Dementia Drug Guidelines. Alzheimer Dis. Assoc. Disord , 1997, 11 (suppl 3), 46-49.

[85] BROOKMEYER R. et al . — Projections of Alzheimer’s disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset.

Am. J. Public Health ., 1998, 88, 1337-1342.

[86] CUMMINGS J.L., DOODY R., CLARK C. — Disease-modifying therapies for Alzheimer disease.

Challenge to early intervention. Neurology , 2007, 69, 1622-1634.

[87] FELDMAN H.H., JACOVA C. — Primary prevention and delay of onset of AD/dementia.

Can. J.

Neurol. Sci ., 2007, 34 S, 84-89.

DISCUSSION

M. Pierre PICHOT

Dans le groupe des affections autrefois regroupées sous le terme ‘‘ démences séniles ’’, quel est le pourcentage des différentes affections, en particulier de la maladie d’Alzheimer et des démences vasculaires ?

Les démences vasculaires et les démences mixtes (de mécanisme à la fois dégénératif de type Alzheimer et vasculaire) occupent en effet une place importante dans le groupe des anciennes « démences séniles ». Leurs proportions respectives ont considérablement varié au cours du temps, reflétant la mode médicale : les démences vasculaires ont été considérées largement prédominantes jusqu’aux années 70, puis ce fut le tour de la maladie d’Alzheimer. Les chiffres avancés varient en fonctions des
critères diagnostiques retenus (13 à 30 % des démences des personnes âgées seraient d’origine vasculaire, contre 55 à 60 % pour ce qui concerne la maladie d’Alzheimer).

On insiste aujourd’hui sur la fréquence des démences mixtes.

M. Claude DREUX

Malgré l’absence d’études contrôlées concernant la prévention primaire de la M.A., faut-il cependant recommander les traitements anti-hypertenseurs, les statines, les oestrogènes, les antioxydants, etc. ?

Oui, bien sûr il faut recommander la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire car les antihypertenseurs et les statines ont fait preuve d’efficacité dans la prévention des AVC et des cardiopathies ischémiques. Dans l’état actuel des connaissances, en revanche, on ne peut recommander la prescription large et surtout prolongée des oestrogènes. Toute prescription de THS devra se faire cas par cas en pesant le bénéfice/risque. Les antioxydants méritent et nécessitent d’autres études.

M. Pierre RONDOT

Un traitement pas la DHEA avait été préconisé précédemment devant l’Académie nationale de médecine. Qu’en est-il actuellement ?

L’étude que nous avons menée avec Etienne Baulieu ne permet pas à l’heure actuelle de penser que la DHEA améliore les fonctions cognitives chez les sujets indemnes de maladie d’Alzheimer. Pour prouver que cette approche est préventive il faudrait un essai contrôlé contre placebo au long cours (quatre à huit ans) sur une très large population (plus de cinq mille sujets). Il n’existe aucune étude de ce type.

M. Alain Abbas SAFAVIAN

Parmi les approches épidémiologiques que vous avez si bien exposées, approches qui peuvent être porteuses de perspectives intéressantes en thérapeutique et en prévention, deux questions : — quelle approche épidémiologique avec les maladies métaboliques et notamment avec le diabète d’une part et les dysthyroïdies d’autre part ? Et — quelle approche avec la consommation d’alcool ?

Il a été démontré par plusieurs études épidémiologiques que le diabète est un facteur de risque non seulement de démence vasculaires mais aussi de maladie d’Alzheimer.

Le risque est multiplié par deux à trois suivant les études. Il est clair que cela doit encourager un contrôle des plus stricts de cette affection. En revanche les dysthyroidies peuvent donner des altérations des fonctions cognitives assez éloignées du tableau clinique de la maladie d’Alzheimer. Elles doivent, bien entendu être soigneusement équilibrées. L’étude française Paquid a démontré que la prévalence de la
maladie d’Alzheimer était inférieure chez les consommateurs relativement modérés d’alcool (un à trois verres de vin par jour) par rapport à celle des personnes qui déclarent ne jamais boire d’alcool. Cette protection a été confirmée par d’autres études avec d’autres alcools.

M. Bernard PESSAC

Épidémiologie : quelle est la fréquence de la maladie en fonction du sexe, de l’âge et de l’origine géographique, etc ?

La maladie est plus fréquente chez la femme après quatre-vingts ans. Les proportions respectives des maladies d’Alzhiemer et des démences vasculaires changent suivant les continents en fonction de la prévalence des maladie vasculaires. La maladie d’Alzheimer est plus fréquente que la démence vasculaire en Amérique du Nord (75 %), moins fréquente en Asie, (46 %) et les chiffres sont intermédiaires en intermédiaires (61 %).

M. Jacques PHILIPPON

Existe-t-il un décalage dans le temps entre l’apparition des premiers signes cliniques et les lésions radiologiques puis visibles en IRM au niveau de l’hippocampe et du cortex cingulaire postérieur ?

Il se passe probablement plus de trente ans entre l’apparition des premières lésions et celle des signes cliniques. Les techniques d’IRM sont récentes. Une étude montre un délai de six ans entre les premiers signes d’atrophie hippocampique et la survenue de la maladie clinique. Des études longitudinales de population en cours devraient apporter des informations plus précises (étude 3 C).

M. Jacques BATTIN

Que reste-t-il de la démence de Pick ?

Elle continue à faire partie de la classification des démences dégénératives au sein des dégénérescences fronto-temporales M. André VACHERON

Vous avez évoqué l’intérêt des anti-inflammatoires non stéroïdiens dans la prévention de la maladie d’Alzheimer. Qu’en est-il de l’aspirine prescrit fréquemment pendant des décennies en cardiologie ?

Les études récentes sont négatives.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 2, 363-380, séance du 12 février 2008