INTRODUCTION

Parmi les quatre stupéfiants articles publiés par Albert Einstein en 1905, il en est un qui, contre toute attente, a donné naissance à une puissante méthode d’exploration du cerveau humain et de son fonctionnement. Le phénomène de la diffusion moléculaire a été analysé et expliqué par Einstein à partir du mouvement de marche aléatoire des molécules (appelé aussi mouvement brownien) qui résulte de l’énergie cinétique portée par ces molécules [1]. La diffusion moléculaire est un processus ubiquitaire qui se manifeste partout, y compris dans nos cellules et notre cerveau.

Au milieu des années 1980 il fût montré pour la première fois qu’on pouvait obtenir des images du mouvement de diffusion des molécules d’eau dans le cerveau humain avec l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) [2, 3].

En un quart de siècle l’IRM qui exploite les propriétés quantiques du magnétisme des noyaux atomiques est devenue la méthode de choix pour obtenir des images extrêmement précises du cerveau de manière totalement non traumatique et sans l’usage de radiations ionisantes. En utilisant un champ magnétique extrêmement intense produit par un électro-aimant dont le conducteur est un alliage supraconducteur refroidi à —269C par de l’hélium liquide, les scanners IRM permettent de réaliser des coupes virtuelles extrêmement détaillées de l’anatomie (matière grise et matière blanche) du cerveau vivant. Ces images sont maintenant manipulées en routine par les radiologues du monde entier pour, entre autres, détecter et localiser les lésions cérébrales de leurs patients.

L’imagerie de diffusion, apparue en 1985, a permis d’étendre encore considérablement le potentiel de l’IRM. Le concept clé de l’IRM de diffusion est que, durant leurs déplacements aléatoires liés à la diffusion, les molécules d’eau sondent la
structure des tissus biologiques à une échelle microscopique, bien inférieure à la résolution habituelle des images IRM qui est encore millimétrique. L’observation (statistique) de ces déplacements nous donne une information très précieuse sur la structure et l’organisation dans l’espace (géométrie) de ces tissus. L’application la plus importante et la plus spectaculaire de l’IRM de diffusion a été jusqu’ici l’ischémie cérébrale à la phase aiguë. Il a été découvert en effet que la diffusion de l’eau ralentissait immédiatement après le début de cette ischémie (produite par exemple par la migration d’un caillot sanguin dans une artère cérébrale), alors que les neurones commencent à souffrir puis mourir de cette interruption de circulation sanguine local. L’IRM de diffusion est la seule méthode permettant aujourd’hui d’identifier l’ischémie aiguë et d’en préciser l’étendue et la localisation. Avec cette information certains patients peuvent maintenant recevoir en urgence un traitement approprié dès les premières heures, alors que l’état du tissu cérébral est encore réversible.

Une autre découverte a été que la diffusion de l’eau dans le cerveau n’était pas isotrope. Dans la matière blanche la diffusion de l’eau varie selon la direction de sa mesure. La matière blanche est faite des prolongements axonaux des neurones organisés en faisceaux de fibres myélinisées parallèles. La diffusion de l’eau est plus rapide dans la direction des fibres que dans la direction perpendiculaire. Cette propriété est exploitée depuis quelques années pour déterminer l’orientation dans l’espace des faisceaux de fibres constituant la matière blanche et de révéler en quelque sorte le « câblage » cérébral : pour la première fois il devient possible de voir en trois dimensions le réseau de connexion entre les aires cérébrales chez un individu donné (et non de manière statistique). Cette possibilité est en train de révolutionner les neurosciences et commence à être utilisée pour étudier certaines pathologies qui pourraient être liées à des anomalies dans les connexions cérébrales comme la schizophrénie.

D’autre part l’IRM est utilisée pour voir l’activité des aires qui composent notre cerveau. Il s’agit de l’IRM fonctionnelle ou IRMf. Dix ans avant « l’année miraculeuse d’Einstein » Roy et Sherrington émirent l’hypothèse que le métabolisme et le débit sanguin devaient augmenter dans les régions actives du cerveau. Depuis une quinzaine d’années l’IRMf permet de mettre en évidence ces augmentations transitoires et locales du débit sanguin en profitant du fait que les globules rouges du sang présents dans les petits vaisseaux contiennent de l’hémoglobine. Cette molé- cule qui transporte l’oxygène des poumons vers les tissus possède un atome de fer qui s’aimante dans le champ magnétique du scanner IRM différemment selon que l’oxygène a été ou non relargué dans le tissu cérébral. Là encore la diffusion moléculaire de l’eau joue un rôle essentiel : les molécules d’eau qui diffusent au voisinage de ces vaisseaux perçoivent des variations locales du champ magnétiques lors de leurs déplacement, variations locales liées à l’activité cérébrale, infimes mais détectables dans le signal IRM grâce à des traitements informatiques appropriés.

C’est le principe de l’IRMf BOLD qui détecte les régions activées à partir des changement de débit sanguins associés. Mais des travaux récents suggèrent que
l’IRM de diffusion permettrait d’obtenir des images fonctionnelles du cerveau directement à partir de changements de conformation des neurones activés, non plus indirectement à partir des variations locales de débit sanguin.

Le concept de diffusion moléculaire

La diffusion moléculaire fait référence au mouvement de translation aléatoire des molécules (aussi appelé mouvement Brownien en hommage à son découvreur) qui résulte de l’énergie thermique portée par ces molécules. Ce phénomène physique a entièrement été caractérisé par Einstein dans sa thèse et un de ses fameux articles de 1905 [1]. Dans un milieu libre, durant un intervalle de temps donné, ces déplacements moléculaires tridimensionnels obéissent à une loi de Gauss. La distance statistique parcourue par les molécules dépend de leur « coefficient de diffusion » (D). Celui-ci ne dépend que de la taille (ou masse) des molécules, de la température et de la viscosité du milieu. Par exemple, des molécules d’eau diffusant librement à 37° C ont un coefficient de diffusion de 3 Ï 10-9 m2 s-1 ce qui se traduit par une distance statistique de diffusion de 17 µm en 50 millisecondes (Fig. 1a) : environ 32 % des molécules ont au moins atteint cette distance, alors que seulement 5 % ont dépassé 34 µm.

Le concept puissant qui se cache derrière ‘‘ l’IRM de diffusion ’’ repose donc sur le fait que les molécules d’eau vont sonder par leur mouvement de diffusion les tissus biologiques à une échelle microscopique, bien inférieure à l’échelle millimétrique usuelle des images IRM. En pratique, le temps de diffusion est de l’ordre de 50 à 100 millisecondes et les molécules d’eau diffusent dans le cerveau sur des distances d’environ 1-15 µm, rebondissant, ou interagissant avec de nombreux obstacles, comme les membranes cellulaires, les fibres, les organelles, les macromolécules… (la diffusion d’autres molécules que l’eau peut aussi être étudiée avec la spectroscopie RMN). Du fait du mouvement tortueux autour de ces obstacles (Fig. 1b), la distance de diffusion est réduite par rapport à la diffusion ‘‘ libre ’’ et la distribution des déplacements n’est plus Gaussienne. En d’autres termes, alors que pour des temps de diffusion très courts l’effet de la viscosité locale est prédominant, l’effet des obstacles devient prépondérant aux temps de diffusion plus longs, ceux utilises en IRM médicale. La modélisation exacte des mouvements des molécules d’eau dans les tissus fait l’objet d’intenses recherches, mais l’observation non invasive du mouvement de diffusion de l’eau dans les tissus a déjà donné des informations très précieuses sur la structure fine du tissu cérébral et son organisation dans l’espace, ainsi que lors des changements de structure induits par la physiologie ou la pathologie.

Imagerie de diffusion par IRM

Principes

Les premières mesures de la diffusion de l’eau dans les tissus biologiques par RMN (spectroscopie) furent publiées dans les années 1960s et 70s, mais ce n’est pas avant

FIG. 1. —

Diffusion de l’eau et microstructure des tissus (a) Les déplacements moléculaires aléatoires qui résultent de l’agitation thermique (mouvement brownien) obéissent à une loi statistique établie par Einstein en 1905. Dans une dimension spatiale on a <x2>=2 D Td, où Td est le temps donné aux molécules pour diffuser (temps de diffusion), D est le coefficient de diffusion et <x2> la variance du déplacement. Si on considère un très grand nombre de molécules la taille du ‘nuage’ représentant l’excursion moléculaire (racine de <x2>) croît linéairement avec le temps de diffusion. Pour l’eau libre à la température du cerveau environ 68 % des molécules ‘explorent’ une sphère de 17 microns de durant 50 ms. (b) En fait, dans les tissus biologiques, de nombreux obstacles modulent le mouvement de diffusion : les molécules peuvent avoir leur mouvement restreint dans un espace clos (A), comme des cellules ;

la diffusion peut aussi être simplement entravée par des obstacles rendant le parcours moléculaire plus tortueux (B). Le passage entre compartiments ralentit aussi le mouvement (C). Ainsi, le coefficient de diffusion apparent, ADC ; est-il le plus souvent réduit par rapport au coefficient de diffusion absolu, reflétant intimement la microstructure des tissus.

le milieu des années 1980s que les principes de bases de l’IRM de diffusion furent établis [2, 4-6). L’introduction de l’IRM dans les années 1970-80 permit de voir l’anatomie du cerveau avec une résolution millimétrique inégalée alors, en manipulant physiquement par des impulsions électromagnétiques l’aimantation infime des noyaux d’hydrogène des molécules d’eau du cerveau, aimantation induite par un champ magnétique puissant et très homogène [7]. Le contraste obtenu dans les images IRM qui permet de distinguer les différents tissus (comme matière grise et matière blanche) provient des ‘‘ temps de relaxation ’’, appelés T1 et T2, qui caractérisent la vitesse à laquelle l’aimantation retourne à son équilibre après avoir été perturbée par une impulsion électromagnétique. Cette relaxation varie selon la nature des tissus, sans qu’on sache pourtant réellement la modéliser.

En combinant ces principes de l’IRM [8] avec ceux introduits plus tôt en RMN physique et chimique pour étudier l’effet de la diffusion il devint possible pour la première fois d’obtenir des mesures localisées, in vivo et non invasive de la diffusion de l’eau dans le cerveau humain. Les signaux acquis en IRM sont rendus sensibles aux déplacements des molécules d’eau par l’utilisation d’une paire d’impulsions de

FIG. 2. —

Principes de l’IRM de diffusion

En présence d’un champ magnétique variable dans l’espace (gradient de champ, dont l’amplitude et la séquence temporelle sont caractérisées par le facteur de gradient ‘b’) les molécules d’eau en mouvement au sein du scanner IRM subissent des changement de phases dans les signaux radioé- lectriques qu’elles émettent. Dans un volume élémentaire de l’image (voxel) ce déphasage concerne un très grand nombre de molécules et se distribue en fonction de l’historique du déplacement aléatoire individuel des molécules, c’est-à-dire du processus de diffusion. Le résultat final en est une atténuation de l’amplitude du signal, A, qui ne dépend que du facteur ‘b’ et du coefficient de diffusion : A= exp (—b D). Les effets de diffusion sont petits et exigent un équipement adéquat du scanner IRM pour pouvoir être décelés et mesurés.

gradients de champ magnétique [9] dont l’intensité, la durée et l’intervalle de temps les séparant peuvent être ajustés. Sans ces impulsions le champ magnétique du scanner IRM est très homogène. La première impulsion va ‘‘ marquer ’’ l’espace dans une direction donnée et les noyaux d’hydrogène des molécules d’eau se trouvant à différentes positions le long de cette direction vont se retrouver pour un court instant dans des champs magnétiques différents (Fig. 2). Cette perturbation est ensuite effacée par la seconde impulsion, envoyée un court instant plus tard, qui a l’effet exactement inverse. Toutefois, si les molécules d’eau se sont déplacées entre temps le long de cette direction, à cause de leur mouvement de diffusion, la seconde impulsion ne corrige pas parfaitement l’effet de la première car ces molécules ont vu le champ magnétique changer entre les deux impulsions, d’autant plus que leur déplacement est important. Considérant maintenant qu’un nombre considérable de molécules diffusent dans un petit volume unitaire de l’image (quelques millimètres cubes), l’effet global va refléter la distribution statistique de ces déplacements moléculaires, et donc caractériser le processus de diffusion local. En réalité l’imper-

FIG. 3. —

Images de diffusion

En pratique, différent degrés de pondération en diffusion peuvent être atteints en fonction du facteur ‘b’ (a). De fortes valeurs de b induisent une atténuation plus importante du signal dans l’image. Mais l’aspect de l’image dépend du coefficient de diffusion local : le signal des structures à diffusion rapides (cavités ventriculaires) s’atténue très vite, tandis que le signal persiste plus dans les matières grise et blanche. Le coefficient de diffusion peut être calculé en chaque point (voxel) à partir de l’atténuation du signal et de la valeur du facteur b. Les images ‘calculées’ de diffusion représentent ce coefficient de diffusion avec une échelle de gris ou de couleurs : les régions à diffusion rapide apparaissent claires et celles à diffusion lentes sombres.

fection de la correction de champ se traduit par une petit perte de signal qui dépend directement et précisément du coefficient de diffusion : la perte de signal est plus grande si la diffusion est rapide. L’effet dépend bien sûr aussi de l’intensité des gradients de champs utilisés et de leur profil temporal, mais ces paramètres sont déterminés par le protocole d’acquisition du signal IRM. Il faut noter que seuls les mouvements dans la direction du gradient sont pertinents.

En pratique on sensibilise donc une technique d’imagerie par IRM à la diffusion en lui insérant des impulsions de gradient de champ magnétique appropriées [NO CITATION DEFINITION]. En utilisant des impulsions d’intensité croissante on obtient une sensitivité croissante à la diffusion (Fig. 3), et le contraste dans les images dépend de la diffusion en plus des phénomènes de relaxation. Afin de s’affranchir de ces derniers, les images sensibilisées à la diffusion sont combinées numériquement en utilisant les équations de la diffusion pour donner une image globale représentant le coefficient de diffusion en chaque point de l’image selon une échelle quantitative absolue (Fig. 3). Ce coefficient de diffusion représente cependant une paramètrisation globale à l’échelle de chaque point (ou voxel) de l’image qui intègre de multiples compartiments microscopiques et des comportements de
diffusion possiblement différents entre eux et s’écartant de la diffusion ‘‘ browienne ’’ et gaussienne. C’est pourquoi ce coefficient mesuré par IRM est souvent appelé ‘‘ coefficient de diffusion apparent ’’ ou ADC [3] afin de bien refléter paramètrisation est d’autant plus précise que la taille du voxel est petite, mais l’imagerie IRM à très haute résolution requiert des champs magnétiques très élevés, en général disponibles que pour des systèmes destinés à l’animal, bien que des systèmes IRM très haut champ pour l’homme commencent à apparaître.

L’IRM de diffusion impose certaines contraintes. Bien que les premières images de diffusion du cerveau chez l’homme normal et des patients furent publiées au milieu des années 1980, il fallut attendre les années 1990 pour que les applications cliniques se développent réellement. Les premières études demandaient des acquisitions longues (dix à vingt minutes) difficilement compatibles avec certains patients.

D’autre par les systèmes IRM souffraient d’imperfections et de limitations, notamment au niveau des gradients, qui rendaient la méthode pu fiable pour une exploitation clinique. Surtout, les techniques d’acquisition d’alors étaient très sensibles aux mouvements macroscopiques de la tête (mouvements du patients, mais aussi simplement pulsations vasculaires provoquées par les battements cardiaques) [11].

L’IRM de diffusion est vraiment devenue un outils clinique avec l’arrivée de scanners IRM plus performant pour leurs systèmes de gradients et équipés de la méthode d’acquisition echo-planaire. Cette technique, inventée dans les années 1970 par Sir Peter Mansfield, prix Nobel 2003, permet d’obtenir des images IRM très rapidement, en une seule passe de quelques millisecondes et d’ainsi virtuellement ‘‘ geler ’’ les mouvements macroscopiques. Cette technique est aussi très exigeante pour les performances des gradients et n’a fait son apparition que vingt ans plus tard, en conjonction avec l’IRM de diffusion pour laquelle elle était toute indiquée.

Il reste que la technique EPI a aussi ses limites. Elle requiert un champ très homogène, ce qui n’est pas toujours le cas près des cavités aériennes de la face (sinus, base du crane) où les distortions géométriques et les pertes de signal sur les images sont fréquentes[12]. Les images EPI sont souvent de résolution limitée à quelques millimètres, mais les nouvelles méthodes d’imagerie ‘‘ parallèle ’’ qui permettent l’acquisition de plusieurs signaux simultanément par plusieurs antennes corrigent cette limite [13, 14].

Une application neurologique majeure : l’ischémie cérébrale à la phase aigue

La première et toujours majeure application de l’IRM de diffusion depuis le début des années 1990 est l’ischémie cérébrale à la phase aiguë [15] bien que son utilisation dans la phase chronique ait été suggérée plus tôt [3, 16]. La découverte par Moseley et coll. [17, 18] que le coefficient de diffusion de l’eau baissait de manière significative (by 30 to 50 %) dans le tissu cérébral ischémié dans les premières minutes suivant l’oblitération de l’artère cérébrale moyenne chez le chat fut déterminante. Cette réalité fut vite confirmée par d’autres groupes sur d’autres modèles animaux [19, 20]

FIG. 4. —

Ischémie cérébrale aiguë

Une application majeure de l’IRM de diffusion est l’ischémie cérébrale. Images (a) (IRM conventionnelle) et (b) (image pondérée en diffusion) obtenues 3 heures après la survenue d’une aphasie chez un patient. L’image de diffusion montre sans ambiguïté la zone infarcie avec un signal intense correspondant à une réduction du coefficient de diffusion dans le territoire ischémié. Cinq jours plus tard (c) le lésion est plus sévère et plus étendue (courtoisie Pr A.G. Sorensen) et plus tard chez des patients [21-23] (Fig. 4). En IRM conventionelle, les images restent normales pendant plusieurs heures après le début de l’ischémie, des anomalies ne devenant visibles qu’au stade de l’œdème vasogénique [24]. L’IRM de diffusion est devenue la modalité d’imagerie de choix dans le traitement de l’infarctus cérébral. Bien que le ralentissement de la diffusion dans l’ischémie aiguë soit parfaitement établie, les mécanismes qui sous-tendent cet effet sont encore incomplètement compris et la relation entre l’importance de l’effet et les consequences cliniques à moyen et long terme n’est pas encore parfaitement établie [20]. La baisse de la diffusion semble liée aux changements cellulaires de métabolisme énergétique qui conduisent à l’œdème cytotoxique [19]. Mais le mécanisme exact n’est pas connu, bien que différentes hypothèses aient été avancées. Par exemple, les changements de perméabilité membranaire ou le gonflement cellulaire pourraient expliquer un mouvement de diffusion plus tortueux et donc plus lent [25]. L’IRM de diffusion est un des éléments essentiels pour le traitement de l’infarctus cérébral.

D’abord, le développement de médicaments est grandement facilité car leur effet peut être jugé rapidement et objectivement contrairement aux essais cliniques longs et coûteux et aux modèles animaux. En combinaison avec l’IRM de perfusion qui objective les régions de bas débit sanguine ou d’allongement du temps de transit [26], et l’ ‘‘ angiographie ’’ par IRM ou ARM qui montre l’arbre vasculaire et les vaisseaux éventuellement occlus, l’IRM de diffusion permet aux cliniciens d’évaluer la sévérité et l’extension des lesions ischémiques à un stade très précoce quand le tissu cérébral est éventuellement encore récupérable, et d’adapter les traitements individuellement (pharmacologiques ou interventionnels) pour chaque patient et leur éviter de lourdes séquelles neurologiques [27]. L’évolution du patient peut aussi
être suivie sur une base objective, de la phase aiguë à la phase chronique [28], avec une certaine possibilité de prédiction du niveau de séquelles [29-32].

Diffusion et activation cérébrale : Une autre approche pour l’IRM fonctionnelle

Le nombre d’articles publiés utilisant la technique d’IRM fonctionnelle (ou IRMf) ‘‘ BOLD ’’ (Blood Oxygenation Level Dependant) a explosé ces quinze dernières années. L’IRMf permet de voir le cerveau au travail et de comprendre son fonctionnement, en mettant en évidence le réseau de régions cérébrales actives pour accomplir une tâche sensorimotrice ou cognitive donnée. Mais il reste que le concept de BOLD [33] sur lequel repose l’IRMf actuelle a d’importantes limitations. Le lien entre activité neuronale et débit sanguin est en effet indirect (certaines activations n’entraînent pas de réponses détectables par IRMf BOLD, notamment dans certaines pathologies comme les malformations vasculaires [34] et encore mal compris [35, 36]. Surtout l’activation cérébrale n’est détectée qu’au travers d’une ‘‘ fenêtre hémodynamique ’’ qui présente un retard de quelques secondes par rapport au début de la réponse neuronale, ce qui en limite la résolution temporelle. De plus la résolution spatiale est intrinsèquement limitée car un même vaisseau sanguin alimente ou draine un très grand nombre de neurones appartenant à des groupes fonctionnels différents. Les images IRMf BOLD ont aujourd’hui une résolution typique de quelques secondes et quelques millimètres.

Des données préliminaires ont suggéré que des changements dans la diffusion de l’eau pouvaient accompagner des changement de microstructure dans le cortex lors de fortes activations, non physiologiques [37]. Ces changements dans le coefficient de diffusion apparent reflètent certainement des phénomènes physiques transitoires au niveau des neurones et des cellules gliales, provoqués par l’activation. L’observation de tells effets pourraient avoir un fort impact en neuroimagerie car ils seraient liés directement à des évènements neuronaux et non à des phénomènes vasculaires indirects et distants [38]. Des travaux récents montrent qu’il est en effet possible d’observer une diminution de l’ADC synchrone de l’activation cérébrale dans le cortex visual chez l’homme [39] (Fig. 5). Il vient d’être montré (DLB PNAS 2006) que l’activation s’accompagne en fait d’un changement de phase dans la structure de l’eau au sein du cortex. Ce phénomène, qui serait associé au gonflement cellulaire physiologique qui accompagne le potentiel d’action [40, 41] (l’eau s’ordonnant et se ralentissant près des membranes cellulaires et dans la matrice du cytosquelette qui lui est attachée), survient plusieurs secondes avant la réponse hémodynamique utilisée par l’IRMf BOLD. L’IRMf par diffusion offre donc une approche radicalement différente pour explorer la fonction cérébrale, tant dans ses mécanismes élémentaires (mécanismes d’activation au sein des colonnes corticales) que dans ses composantes cognitives du plus haut niveau, avec une résolution spatiale et temporelle potentielle inégalée.

FIG. 5. — Water diffusion and brain activation De tout récents ont montré que le coefficient de diffusion de l’eau s’abaissait transitoirement dans les regions corticales activées, par exemple lors de la stimulation du cortex visuel par un échiquier lumineux alternatif (a : image montrant, sur une base statistiqueet avec une échelle de couleur, les voxels qui présentent un abaissement de leur coefficient de diffusion). Cette diminution de mobilité a été attribué à une augmentation de la structure de l’eau près des membranes des cellules activées qui subissent un gonflement. Ce changement de structure microscopique dans la région activée (courbe rouge) survient plusieurs secondes avant la réponse vasculaire associée avec l’effet BOLD utilisé en IRMf conventionnelle (courbe bleue), offrant une approche radicalement nouvelle pour l’exploration de la fonction cérébrale, microscopique et macroscopique, chez l’homme.

Diffusion anisotrope dans la matière blanche : vers la connectivité cérébrale

Le tenseur de diffusion

La diffusion est un processus tridimensionnel et la mobilité moléculaire n’est pas nécessairement la même dans toutes les directions. En présence d’obstacles, en particulier, qui peuvent limiter ou entraver la diffusion dans certaines directions la diffusion devient anisotrope . Ce phénomène d’anisotropie avait été identifié chez l’animal dans certains tissus biologiques comportant des éléments orientés, comme le muscle [42, 43]. Cependant ce n’est qu’à la fin des années 1980s que fut mise en évidence pour la première fois une anisotropie dans la diffusion de l’eau dans la matière blanche du cerveau et de la moelle épinière [44, 45]. Cette anisotropie provient de l’organisation de la matière blanche en faisceaux de fibres parallèles plus ou moins myélinisés constitués par les axons neuronaux. La diffusion dans le sens des fibres est environ trois à huit fois plus rapide dans le sens des fibres que dans la direction perpendiculaire (Fig. 6). Toutefois, les rôles respectifs des espaces intra- et extraaxonaux, le degré de myélinisation, la cohérence des faisceaux dans la genèse

FIG. 6. —

Diffusion anisotrope (a) La mobilité de l’eau n’est pas nécessairement la même dans toutes les directions. Dans la matière blanche, par exemple, la diffusion de l’eau est anisotrope du fait de l’organisation des faisceaux en fibres parallèles. Dans les compartiments intraaxonaux et instersticiels les déplacements molé- culaires de quelques microns sont beaucoup plus entravés perpendiculairement aux fibres que dans le sens des fibres. Il en résulte un abaissement du coefficient de diffusion apparent mesuré perpendiculairement aux fibres.

(b) A cause de cette anisotropie, la diffusion ne peut plus être caractérisée par un seul coefficient de diffusion, mais requiert une description tensorielle. Le tenseur de diffusion est une matrice de nombres caractérisant la mobilité moléculaire dans chaque direction (Dxx, Dyy, Dzz), ainsi que le couplage entre ces directions (Dxy, Dxz, Dyz). Par exemple, le corps calleux présente une diffusion élevée sur l’image de Dxx et une diffusion basse sur les images Dyy and Dzz maps, parce que les fibres sont principalement transversales (l’axe X est aligné avec la direction gauche/droite, l’axe Y la direction antéro-postérieure et l’axe Z la direction verticale). L’image Dxz montre les interactions entre les mouvements verticaux et transversaux le long des fibres : les valeurs élevées et basses de diffusion visible dans les parties droites et gauches du corps calleux montrent que ces fibres sont Presque perpendiculaires entre elles.

de cette anisotropie fait toujours l’objet de recherches (voir [46] pour une revue).

Mais cet effet d’anisotropie, même s’il est incomplètement compris, peut être directement utilisé pour produire des images de l’orientation des fibres dans le cerveau. En gros, la direction dans laquelle la diffusion est la plus rapide indique la direction des fibres [47]. Cependant les progrès spectaculaires de ces dernières années ont bénéficié de l’introduction du formalisme plus rigoureux du tenseur de diffusion [48, 49]. Dans ce cadre, la diffusion n’est plus assimilée à un simple coefficient de diffusion, mais est décrite par un tableau de neuf coefficients qui caractérisent complètement la mobilité moléculaire dans l’espace [50, 51].

FIG. 7. —

Orientation des fibres

En assumant que la direction de la plus haute diffusion au sein de chaque voxel coïncide avec la direction principale des fibres, il est possible de déterminer voxel par voxel le référentiel {X’, Y’, Z’} associé à l’orientation de ces fibres par rapport au référentiel {X, Y, Z} du scanner. Cette opération se fait mathématiquement en ‘diagonalisant’ la matrice du tenseur de diffusion (a). Les orientations des fibres de substance blanche peuvent être représentées par des vecteurs (b), des échelles de couleurs (c) ou des segments tridimensionnels (d,e) (courtoisie JF Mangin et C. Poupon).

Les images de diffusion peuvent maintenant être analysées de trois manières, afin de donner des informations sur la microstructure et l’architecture présente dans chaque voxel NO CITATION DEFINITION [6] : — la diffusion moyenne caractérise la mobilité moléculaire globale dans le tissue (présence d’obstacles par exemple) ; — le degré d’anisotropie traduit la présence de structures orientées et leur degré de cohérence ; — la direction principale de diffusivité donne l’orientation de la structure dans l’espace (Fig. 7). Ces trois ‘‘ meta-paramètres ’’ qui peuvent être entièrement déterminés à partir de la connaissance du tenseur de diffusion renforce encore le potentiel de l’IRM de diffusion. Par exemple, il a été montré dans l’ischémie cérébrale que la diffusion moyenne et l’anisotropie dans la matière blanche évoluaient différemment dans le temps, offrant de nouvelles informations pour le diagnostic ou le pronostic [20].

L’application la plus avancée et avec le plus grand potentiel est sans doute celle du « tracking » des fibres de matière blanche dans le cerveau. En combinaison avec
l’IRMf (BOLD ou diffusion) cette approche ouvre la voie aux études de connectivité qui étaient totalement impossible jusqu’alors. Si l’IRMf révèle les aires corticales impliquées dans un processus cognitive donné, les études de connectivité ajoute une information essentielle sur la structure et la dynamique du câblage qui permet à ces réseaux corticaux de se constituer et d’échanger de l’information. Dans le domaine clinique certaines pathologies pourraient être liées à des dysfonctionnement dans la connectivité intracérébrale et mises en évidence par l’IRM de diffusion.

Connectivité cérébrale

Les études de connectivité sont importantes pour interpréter les données d’IRMf et établir le fonctionnement des réseaux impliqués dans les tâches cognitives. Une connaissance détaillée des connexions anatomiques (physiques, en termes de longueur et diamètre des fibres) renseignerait sur le débit d’information que ces connexions transfèrent et donnerait des indications sur les processus de synchronisations entre régions.

Pour le moment l’IRM de diffusion ne fait que déterminer l’orientation globale des faisceaux au sein de chaque voxel (en supposant qu’il n’y ait qu’une direction par voxel, ce qui n’est bien sûr pas toujours le cas). Une première approche consiste donc à déterminer, sur cette base, la direction des fibres dans chaque voxel (à partir des vecteurs propres du tenseur de diffusion). La seconde étape est de reconstituer les faisceaux en connectant les voxels entre eux selon des critères de continuité dérives des algorithmes de reconnaissance d’image [53]. Certains algorithmes reconstruisent linéairement les faisceaux à partir d’un point donné [54, 55], d’autres utilisent une approche de minimisation d’énergie pour sélectionner des trajectoires biologiquement réalistes parmi plusieurs possibles (courbure minimale) [56] (Fig.8). Des images en couleurs spectaculaires de ces réseaux de fibres à travers le cerveau peuvent maintenant facilement être obtenues et font régulièrement la couverture des journaux spécialises. Il ne faut pas oublier, toutefois, que ces faisceaux ne reflètent généralement pas la nature physique des véritables fibres (en terme de nombre ou d’épaisseur des fibres), mais donne simplement l’indication de la présence d’un faisceau et de son orientation. Des travaux cours s’attachent à donner plus de signification fonctionnelle à ces données. D’autre part, seules des faisceaux assez gros sont visibles. Les connexions intracorticales, essentielles, ne sont pas vues.

En général le problème de la validation des résultats obtenus reste entier, car il n’y a pas d’autre méthode disponible. Même en sacrifiant un animal il n’est pas possible de suivre les fibres dans leur intégrité. On peut tracer certaines fibres in vitro avec des marqueurs, comme la peroxydase, mais seulement sur de très courtes distances. Une approche intéressante et très prometteuse consiste toutefois à utiliser le manganèse comme marqueur in vivo . Cet ion est un analogue du calcium pompé par les neurones et propagé dans le sens anterograde à travers plusieurs synapses [57]. Des analyses de groupes peuvent aussi aider à distinguer les traits communs et les différences dans le trajet des fibres « voxel-based morphometry » ou VBM [58, 59] et donc à constituer des atlas de l’anisotropie de diffusion et de la disposition des

FIG. 8. —

Tractographie par diffusion

Plusieurs approches mathématiques ont été développées pour ‘connecter’ entre eux les voxels après que l’orientation des faisceaux de matière blanches aient été déterminées en chaque point. (a) : Avec la méthode ‘FACT’ les faisceaux sont reconstitués voxel par voxel à partir d’un voxel de départ (‘germe’) et en progressant de proche en proche (courtoisie S Mori et P Van Zijl, Johns Hopkins University School of Medicine). (b) : La méthode de ‘régularisation’ permet de prendre en compte des éléments locaux de rigidité des fibres. Les voxels avec un orientation incertaine (bleus) peuvent alors être inclus ou exclus selon le degree de courbure attendu des fibres (courtoisie JF Mangin et C.

Poupon).

faisceaux. Cette approche n’est cependant pas simple à implémenter du fait des étapes de normalisation et segmentation des structures nécessaires.

Un point important, enfin, est qu’aucune indication fonctionnelle sur le transit ou même le sens du transit d’information n’est accessible. Il reste donc à établir si l’IRM de diffusion pourra un jour donner accès à ces informations essentielles.

Il reste que la tractographie des faisceaux par l’imagerie du tenseur de diffusion a des limites importantes, principalement du fait de l’hypothèse ‘‘ un faisceau — une orientation ’’ par voxel. Si ceci est à peu près vérifié pour les faisceaux principaux, il n’en va pas de même des petits faisceaux ou des régions où les fibres divergent, convergent ou se croisent. Le formalisme du tenseur est dans ce cas inapproprié et donne des résultats erronés. De nouvelles stratégies sont en train de voir le jour, toutes faisant appel à des acquisitions à haute résolution angulaire (les mesures de diffusion sont faites dans un grand nombre de directions spatiales, alors que seules six suffisent en théorie pour le tenseur) [60-62], mais ceci rallonge considérablement des temps d’acquisition.

Maladies de la substance blanche

Le potentiel de l’IRM de diffusion en neurologie a été étudié pour de nombreuses pathologies : tumeurs cérébrales [63-65], traumatismes [66], hydrocéphalie hypertensive [67], SIDA [68, 69], éclampsie [70], leucoencephalopathies [71-73], migraine [74], sclérose en plaques [75, 76], maladie d’Alzheimer [77, 78], CADASIL [79, 80] ou encore les affections de la moelle épinière [32, 81-84]. Ces études cliniques ont été motives par la grande sensibilité del’IRM de diffusion aux changements microstructuraux des tissus, de sorte que des anomalies peuvent être détectées alors que les images en relaxation T1 et T2 restent normales. Il reste que le lien pathophysiologique entre anomalie de diffusion et changement de microstructure n’est pas en général connu sauf cas particuliers (œdème vasogénique, dégénérescence wallé- rienne, neurotoxicité…), d’où l’importance des modèles animaux.

Cependant l’IRM de diffusion peux révéler des anomalies plus subtiles, d’ordre fonctionnel, qui échappent aujourd’hui à toutes les autres méthodes d’imagerie. Par exemple, des anomalies de l’anisotropie de diffusion ont été retrouvées à endroits bien spécifiques de la matière blanche cérébrale offrant de grands espoirs pour les affections liées à des troubles de la connectivité cérébrale, comme certaines maladies psychiatriques [85]. Ainsi des liens entre troubles cognitifs et anomalies de connectivité ont-ils été montrés dans les régions frontales chez le schizophrène[86, 87], ou encore dans le corps calleux et le centre semi-ovale chez les alcooliques chroniques [88], et les régions temporo-pariétales gauches chez les adultes dyslexiques [89].

Développement cérébral

Au cours de la vie la matière blanche évolue grandement, d’abord avec une maturation importante (myélinisation), ensuite décline. L’imagerie de diffusion permet de suivre le processus de myélinisation chez le fœtus et après la naissance[90] et a donc un potentiel important en pédiatrie [91]. Le degré d’anisotropie augmente en particulier avec la myélinisation [92-94], et l’IRM de diffusion a été proposé pour la détection des retards de myélinisation chez les enfants [95], les nouveaux-nés et les prématurés [93, 96], ou les maladies de la matière blanche chez l’enfant [97]. Un autre point intéressant est que si la diffusion semble isotrope dans le cortex de l’adulte, elle est transitoirement anisotrope chez le prématuré, présentant une direction radiale [98, 93]. Cette observation pourrait refléter la migration et l’organisation des cellules gliales et des neurones dans les couches du cortex [98], et ouvrir la voie à l’étude des affections liées aux anomalies de migration neuronale [99, 100].

CONCLUSION

En résumé il est important de noter que l’IRM de diffusion est une méthode réellement quantitative qui est sensible aux propriétés physiques des tissus à l’échelon microscopique (taille et forme cellulaire, arrangement géométrique,…). De
nombreuses études théoriques et expérimentales des effets de la restriction, de la perméabilité membranaire, ou des compartiments ont montré que le processus de diffusion dans les tissus biologiques est encore très mal compris. D’autres approches complémentaires, comme la mesure de la diffusion d’autres molécules que l’eau (métabolites, neurotransmetteurs) par spectroscopie RMN ou l’étude directe du profil de déplacement moléculaire (modèle ‘‘ q-space ’’) [101].

Avec l’arrivée des aimants très hauts champs destine à l’homme l’IRM de diffusion devrait donc permettre d’augmenter considérablement le potentiel de l’IRM, notamment en termes de résolution temporelle et spatiale, la limite étant peut-être la diffusion elle-même, et d’atteindre de nouvelles frontières dans l’exploration du fonctionnement cérébral.

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DISCUSSION

M. Bernard LECHEVALIER

Les tracés des fibres d’association que la méthode décrite met en évidence, vous permettentelles de visualiser les relais synaptiques ? La méthode aurait un grand intérêt dans les diaschisis, en avez-vous l’expérience ou bien une information sur ce sujet ?

La méthode de l’IRM de diffusion ne permet de voir que les faisceaux directs. Mais s’il existe un relais synaptique, par exemple au niveau d’un noyau gris, des faisceaux pourraient être mis en relation en amont et en aval du relais. Ceci a déjà été montré, par exemple au nouveau des corps genouillés latéraux. Une diminution de l’anisotropie de diffusion de l’eau a été mise en évidence dans le pédoncule cérébral moyen dans le cadre d’un diaschisis cérébelleux controlatéral consécutif à un infarctus cérébral par une équipe coréenne.

M. Pierre RONDOT

La nouvelle technique permet-elle de savoir quand un neurone est activé s’il est inhibiteur ou stimulateur ?

L’activation d’un neurone, qu’il soit inhibiteur ou stimulateur s’accompagne des mêmes phénomènes biophysiques et métaboliques. On ne peut donc pas distinguer par l’imagerie la nature inhibitrice ou excitatrice pour ce neurone. Par contre les neurones auxquels il est interconnecté vont se trouver activés ou inhibés. En théorie il serait donc possible de faire la différence en les observant. Toutefois, il faudrait que ces derniers soient suffisamment éloignés du fait de la limite de résolution de l’imagerie et que la connexion qui existe entre ces neurones soit démontrée. Ceci n’est malheureusement pas encore possible.

Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 8, 1605-1627, séance du 21 novembre 2006