INTRODUCTION

Les gliomes diffus représentent les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et les plus graves de l’adulte. La classification neuropathologique de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) individualise plusieurs sous-types histologiques de gliomes en fonction de leur cellule d’origine supposée (astrocytomes, oligodendrogliomes, oligo-astrocytomes) et de leur grade de malignité (croissant de II à IV). Les gliomes de grade II (gliomes diffus de bas grade) sont des tumeurs lentement évolutives et dont la progression vers un gliome de grade III ou IV est inéluctable avec un délai variable variant de quelques mois à plusieurs années. Les gliomes de grade III et IV sont des tumeurs malignes qui peuvent survenir de novo , c’est le cas le plus fréquent, ou compliquer l’évolution d’un gliome de plus bas grade de malignité. Le grade IV correspond aux glioblastomes (GBM), qui représentent la majorité des gliomes et les tumeurs les plus agressives. Les GBM sont caractérisés histologiquement par une densité cellulaire élevée, une prolifération endotheliocapillaire floride et des zones de nécrose [1]. Si le diagnostic de GBM est en pratique souvent aisé, la classification des autres gliomes est beaucoup plus difficile. Basée sur des critères purement morphologiques, la classification de l’OMS reste insatisfaisante avec des taux de discordances diagnostiques entre anatomopathologistes variant de 20 à 50 % en particulier dans les grades II et III. En outre, il existe une grande variabilité évolutive au sein de chaque grade reflétant l’hétérogénéité biologique existante au sein de chaque sous-groupe tumoral. Le développement de la génétique moléculaire tumorale a permis d’identifier des sous-groupes biologiques distincts permettant d’améliorer l’évaluation pronostique de ces tumeurs, de mieux prédire leur sensibilité aux traitements, et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour des thérapies moléculaires ciblées prometteuses dans une maladie qui demeure encore aujourd’hui incurable malgré les progrès significatifs des traitements conventionnels [2].

Vers une classification moléculaire de gliomes

Au cours de ces dernières années, le recensement des altérations moléculaires des gliomes n’a cessé de s’enrichir, les plus importantes d’entre elles étant les inactivations (par mutation ou délétions homozygotes ou méthylation du promoteur) des gènes suppresseurs de tumeur TP53 et CDKN2A codant respectivement pour les protéines p53 et p16 et intervenant dans la régulation du cycle cellulaire, mais aussi dans la réparation cellulaire et l’apoptose pour ce qui concerne p53. Le gène suppresseur de tumeur PTEN codant pour une protéine phosphatase régulatrice de la voie de signalisation PI3K (phosphoinosotide 3-kinase) est aussi l’objet de mutations inactivatrices dans les gliomes. L’oncogène de loin le plus fréquemment impliqué est EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor ) codant pour le récepteur membranaire du facteur de croissance épthélial (EGF) dont l’amplification est essentiellement retrouvé dans les GBM. Cette amplification peut-être associée à un réarrangement du gène ( EGFRvIII ) conduisant à une protéine tronquée active de façon constitutive[3]. La découverte la plus récente est l’identification d’une mutation ponctuelle intéressant les gènes IDH1 et IDH2 codant pour l’isocitrate déhydrogénase. Cette mutation concerne pratiquement toujours le codon 132 et induit une substitution d’un acide aminé Arginine par un aminoacide Histidine entraînant la perte de capacité pour la cellule de convertir l’isocitrate en alphacétoglutarate [4].

Cette modification métabolique pourrait favoriser l’activation de la voie HIF (Hypoxia induced factor), étape importante pour l’adaptation de la cellule tumorale à une croissance anaérobie et l’induction d’une néoangiogénèse. Cette mutation entraînerait aussi un gain de fonction en particulier la conversion (NADPH dépendante) de l’alphacétoglutarate en 2-hydroxuglutarate suspect d’être un oncométabolite important dans les gliomes [5]. Ainsi plusieurs étapes clés dans la biologie cellulaire ont été précisément identifiées comme étant des cibles d’altérations molé- culaires dans les gliomes avec des conséquences importantes sur la régulation du cycle cellulaire, des voies de transduction du signal, de l’apoptose, de l’angiogénèse et du métabolisme cellulaire. Toutes ces altérations sont des pistes pour les thérapies expérimentales ciblées et font actuellement l’objet d’essais thérapeutiques.

Les études transcriptomiques à grande échelle ont montré que les profils d’expression obtenus pouvaient être corrélés aux classifications histologiques et génomiques, et contribuer à affiner le pronostic des tumeurs [6]. Classer les gliomes en fonction de groupes définis par des combinaisons de gènes sur ou sous exprimés et de remaniements génomiques permet de constituer des groupes plus homogènes de patients dans la perspective de traitements individualisés. Le Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) est un projet lancé en 2005 par le NIH américain et représentant un effort sans précédent pour caractériser les cancers au niveau génomique, transcriptomique, micro ARN, et épigénétique. Des résultats préliminaires concernant plus spécifiquement les GBM ont été publiés [7, 8] et confirment la possibilité de classer ces tumeurs en plusieurs sous-types. Le premier dit « classique » caractérisé au plan transcriptomique par une surexpression de NES (un marqueur de cellules souches neurales), et des gènes appartenant à la voie de signalisation Notch et sonic Hedgehog. Le deuxième sous type appelé « mésenchymateux » est caractérisé par une surexpression de gènes exprimés dans le mésenchyme (e.g. /YKL40,MET) ,de gènes exprimés par les astrocytes (e.g. CD44 ,

MERTK) et de gènes impliqués dans l’inflammation (e.g. gènes de la superfamille des

TNF et de la voie NF Kappa B). Un troisième sous-type appelé « proneural » présente un profil rappelant celui observé au cours du développement neural et caractérisé par une surexpression de gènes impliqués dans la différentiation oligodendrocytaire (e .g. PDGFRA, OLIG2,NKX2-2 ) et neuronale. Enfin un dernier groupe appelé « neural » possède profil d’expression assez similaire au tissu cérébral normal. La pertinence de cette classification transcriptomique est appuyée par une cohérence avec les données génomiques et clinique. Ainsi, le groupe dit « classique » est caractérisé sur le plan génomique par : un gain chromosome 7/perte du 10/perte du 9p21/amplification EGFR, perte PTEN et CDKN2A alors que le sous groupe dit « proneural » présente une fréquente activation de

PDGFRA , et des mutations de

IDH1 et de TP53 . Ces dernières altérations étant plus caractéristiques des gliomes de grade moins élevés, ceci suggére que ce sous-groupe de GBM proviendrait de la transformation maligne de gliomes de plus bas grade. Il est correspond d’ailleurs au profil ayant le pronostic le plus favorable. Ces signatures identifiées dans les GBM semblent avoir également un impact pronostique au sein des gliomes de grades moins élevés [9]. Si ces sous-types se distinguent par leur profil d’expression, ils présentent en revanche de façon constante une altération intéressant au moins l’une des voies suivantes : celle de p53, de RB et de la voie de signalisation des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase ( EGFR, ERBB2, PDGFRA, MET ), que ce soit directement au niveau des récepteurs de facteurs de croissance ou sur les voies de signalisation d’aval (PI3K) et de leur régulateurs (en particulier PTEN ).

Biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements

La meilleure connaissance de la tumorigénèse des gliomes a permis d’identifier des biomarqueurs pronostiques et possiblement prédictifs de la réponse aux traitements oncologiques. Ainsi dans les gliomes de grade II et III, la présence d’une perte combinée des chromosomes 1p et 19q, observée préférentiellement dans les tumeurs oligodendrogliales, est maintenant bien reconnue comme étant un facteur pronostique favorable majeur et indépendant des autres facteurs pronostiques connus et des traitements reçus [10, 11]. On sait aujourd’hui que cette double délétion témoigne d’une translocation chromosomique réciproque déséquilibrée t(1 ; 19) (p10 ;

q10) [12]. Les gènes impliqués dans le point de cassure ne sont pas encore connus [13]. Il existe par ailleurs aussi des arguments croissants pour penser que cette translocation est aussi prédictive de la chimiosensibilité aux agents alkylants (nitrosourées, temozolomide) [14-16]. Plus récemment les mutations des gènes IDH1/2 présentes de façon décroissante du grade II au grade IV ont été associées à un pronostic plus favorable et cela dans chacun des trois grades [17-19]. Le profil épigénétique des tumeurs semble également influencer le pronostic [20]. La méthylation du promoteur du gène MGMT (methyl guanine methyl transferase) qui code une enzyme de réparation de l’ADN et dont l’expression est ainsi inhibée [21], est associée à un meilleur pronostic dans les gliomes [22, 23] et son lien avec la chimiosensibilité aux alkylants suspecté [23, 24]. Ces biomarqueurs utilisables en routine sont des outils précieux pour compléter les données histologiques et affiner le pronostic. D’ores et déjà plusieurs essais cliniques internationaux (EORTC, RTOG) intègrent les données de ces marqueurs tumoraux dans les critères d’inclusion afin d’homogénéiser les populations traitées et proposer aux patients des protocoles thérapeutiques adéquats au regard de leur pronostic attendu. Avec le développement des thérapie moléculaires ciblées, l’obtention d’une carte d’identité moléculaire pangénomique complète des tumeurs par les techniques d’hybridation comparative génomique sur puce va constituer un préalable pour identifier les candidats les plus pertinents à bénéficier de ces thérapies encore très coûteuses [25, 26].

Les thérapies moléculaires ciblées

Le traitement des gliomes diffus et en particulier des GBM reste décevant malgré les progrès significatifs de la chirurgie, de la radiothérapie et des chimiothérapies cytotoxiques [27-29]. L’échec de ces traitements s’explique par le caractère très infiltrant de ces tumeurs limitant l’efficacité des thérapies locales, et leur résistance intrinsèque à la radiothérapie et aux chimiothérapies cytotoxiques. Depuis quelques années, de nouvelles approches thérapeutiques se sont développées [30]. Les gliomes de par leur biologie constituent des tumeurs candidates aux thérapies moléculaires ciblées. En effet, comme décrit précédemment, l’activation des voies PDGFR et EGFR dans les gliomes a conduit à évaluer l’efficacité de plusieurs agents inhibant l’activité tyrosine kinase des récepteurs membranaires de ces facteurs de croissance. Ainsi, l’imatinib (Glivec R) qui est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase du récepteur au PDGF (PDGFR), le gefitinib (Iressa R) et l’erlotinib (Tarceva R) qui sont des inhibiteurs oraux des domaines tyrosines kinases du récepteur à l’EGF (EGFR) ont fait l’objet d’essais thérapeutiques en monothérapie ou en association dans les gliomes malins en récidive. Les résultats sont à ce jour décevants avec un taux de réponse globalement inférieur à 15 % [31, 32]. L’échec des traitements anti-EGFR pourrait s’expliquer par une diffusion insuffisante de ces traitements au sein de la tumeur, par une activation concomitante de multiples récepteurs à tyrosine kinase distincts de l’EGFR, enfin, dans environ 50 % des cas l’activation de la voie des RTK ne passe pas par une stimulation au niveau du récepteur membranaire mais est en rapport avec une activation de la voie de signalisation en aval comme une inactivation de PTEN . Cependant, les authentiques réponses obtenues valident le concept de thérapie ciblée dans les gliomes. Les efforts sont actuellement poursuivis pour identifier les tumeurs les plus susceptibles de répondre à ces traitements [32, 33] et pour apprécier dans quelle mesure ces agents peuvent être combinés de façon avantageuse entre eux et avec les traitements radiochimiothérapie en première ligne de traitement. A ce titre, une étude de phase II avec l’erlotinib en association avec la radiochimiothérapie concomitante a donné des résultats encourageants [34].

D’autres agents sont actuellement en cours d’évaluation ciblant plus en aval la cascade de réactions intracellulaires d’activation du signal mitotique induites par l’activation des tyrosines kinases membranaires. Les trois principales sont : — la voie de la protéine kinase C-PKC — activée dans les GBM essentiellement via l’activation des molécules d’amont, — la voie Ras-MAPK par des mutations Ras ou NF1 et — la voie PI3K-Akt-mTOR. Cette dernière voie est intéressante car elle est activée dans près de 90 % des GBM et contrôlée par PTEN que l’on sait souvent inactivée dans les GBM. Des inhibiteurs de PI3 kinase et de mTOR (comme des analogues de la rapamycine) font l’objet d’essais cliniques en cours. Sans relation, le REGF et plus exactement sa forme tronquée EGFRvIII observée dans un tiers des GBM a été aussi administré par des injections sous cutanées dans une toute autre approche thérapeutique, de type vaccinale, avec des résultats prometteurs en combinaison avec la radio-chimiothérapie qui demandent à être confirmés dans un essai contrôlé [35].

Les résultats des thérapies moléculaires ciblées les plus intéressants obtenus à ce jour l’ont été indiscutablement avec les anti-angiogéniques et en particulier le bévacizumab (Avastin R) qui est un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) nécessaire au développement de la néovascularisation et à la croissance tumorale des gliomes malins. Le bévacizumab en induisant une normalisation des néo-vaisseaux pourrait augmenter la pénétration intra-tumorale de la chimiothérapie et avoir par ailleurs une activité antitumorale propre. Evalué en monothérapie ou combiné avec de l’irinotecan sur des gliomes malins en récidive après échec des traitements conventionnels il permet d’obtenir des taux de réponses de 30-40 % dans les gliomes de grade IV [36-38] et 60-70 % les grades III [39, 40] avec un intervalle libre de progression à six mois augmenté d’un facteur 2 à 3 par rapport aux chimiothérapies conventionnelles (où les taux de réponse sont de l’ordre de 10 % dans les glioblastomes) (Figure 1). L’effet sur la survie semble en revanche plus Fig. 1.

IRM coupe axiale T1 avec gadolinium: glioblastome du corps calleux en récidive après radiothérapie et chimiothérapie A. Avant traitement B. Réponse après deux cures de bevacizumab et irinotecan modeste car les patients rechutent et les mécanismes d’échappement aux traitements antiangiogéniques restent à élucider [41]. Il est intéressant de noter qu’une proportion notable de tumeurs échappe sous un mode infiltrant de type gliomatose diffuse secondaire, suggérant qu’il faille probablement adjoindre un traitement ciblé contre l’invasion tumorale aux stratégies thérapeutiques antiangiogéniques. D’autres agents sont actuellement en phase clinique [42] comme le cediranib un inhibiteur du récepteur au VEGF [43] ou le cilengitide (anti-intégrine avec activité antiangiogé- nique) avec des résultats préliminaires très prometteurs [44]. Quoiqu’il en soit, il s’agit indiscutablement d’une avancée importante dans le traitement des gliomes diffus malins. Plusieurs essais cliniques étudient l’intérêt des antiangiogéniques (bévacizumab) en première ligne de traitement en association avec la radiochimiothérapie concomitante [45].

CONCLUSION

Ces avancées et le changement d’état d’esprit qui les accompagnent résultent de longs et patients efforts dont nous commençons aujourd’hui à recueillir les premiers fruits. Une nouvelle période commence où prendront place de façon croissante les traitements individualisés guidés par des biomarqueurs et les thérapies moléculaires ciblées combinés aux traitements conventionnels. L’heure est donc nécessairement à un renforcement de la concertation pluridisciplinaire pour guider au mieux les décisions devenues plus complexes à prendre, et plus que jamais à la participation à des essais thérapeutiques. Cela sous entend également de faciliter l’accès des cliniciens aux nouvelles molécules souvent coûteuses et aux techniques de biologie moléculaire devenues indispensables pour une prise en charge optimale des patients.

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DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Quelle est la définition du « grade » dans vos tumeurs ? Est-ce l’importance volumétrique de la tumeur puisqu’elle a exclu la délétion et la mutation ?

La classification actuelle de l’OMS utilise des critères purement histologiques pour classer les gliomes. Il s’agit en particulier des mitoses, de la prolifération endothéliovasculaire, de la présence ou non d’une nécrose. Elle n’intègre pas pour l’heure les profils moléculaires des tumeurs. Il est à prévoir que les choses évoluent dans un avenir proche, car les essais cliniques internationaux n’ont pas attendu pour sélectionner des groupes homogènes de patients sur le plan pronostiques en combinant les informations histologiques et moléculaires.

M. Jean-Yves LE GALL

Je vous remercie de réhabiliter l’enseignement du cycle de Krebs aux étudiants en médecine.

Connaît-on les caractéristiques moléculaires, par exemple nature de la protéine de fusion, du réarrangement chromosomique 1/19 ?

Les gènes impliqués dans le point de cassure de la translocation chromosomique 1p/19q ne sont pas encore connus et cette recherche fait l’objet d’une intense compétition internationale. Leur identification contribuera à progresser grandement dans la connaissance de la tumorigénèse des gliomes et donnera des clés pour résoudre le problème de la chimiorésistance intrinsèque des gliomes. Mais il faut rester prudent, car l’existence d’un gène de fusion résultant de cette translocation, à l’instar de ce qui a été décrit dans d’autres cancers, ne reste qu’une hypothèse.

M. Jacques ROUËSSÉ

La différence de pronostic entre les tumeurs avec translocation 1-19 et celles qui ne l’ont pas, s’explique-t-elle par une différence de sensibilité au traitement ?

Vous pointez-là une originalité de ce biomarqueur. La translocation 1-19 semble à la fois prédicitive d’une bonne chimiosensibilité mais présente aussi une valeur pronostique très puissante, et cela indépendamment des traitements reçus. Cela a été bien montré par les analyses statistiques multivariées. Ces deux propriétés ne sont pas contradictoires.

M. Jacques BATTIN

Avez-vous des données concernant les gliomes du chiasma particulièrement fréquents dans la neurofibromatose de Recklingghausen et dans les médulloblastomes du cervelet, dont le pic de fréquence est vers la quatrième année de vie ?

Les gliomes du chiasma optique sont effectivement associés de façon plus fréquente à une neurofibromatose von Recklinghausen. Il s’agit classiquement d’astrocytomes pilocytiques d’évolution lente (grade I de la classification de l’OMS). Ces tumeurs semblent avoir une tumorigénèse distincte de celle des gliomes dits diffus (très majoritaires). Outre l’inactivation du gène suppresseur de tumeur NF1 dans la cadre de la neurofibromatose de type I, les voies de signalisation MAPK et BRAF pourraient avoir un rôle déterminant.

M. André VACHERON

Un certain nombre de collègues radiologues et cardiologues interventionnels ont été atteints ces dernières années de gliobalstomes mortels. Ces radiations ionisantes délivrées sur des boîtes craniennes mal protégées contres les rayons X peuvent-elles favoriser les translocations chromosomiques récemment identifiées ?

Les radiations ionisantes constituent en effet un facteur de risque pour les gliomes malins quand le système nerveux a été exposé de façon significative. Nous sommes parfois amenés à prendre en charge des patients souffrant d’un gliome malin vraisemblablement radio-induits car survenant plus d’une dizaine d’années après une exposition. Il s’agit généralement d’une radiothérapie cérébrale pour une autre tumeur dont les patients sont guéris en particulier un méningiome ou une tumeur hypophysaire, ou d’une irradiation prophylactique pour une leucémie dans l’enfance. L’examen moléculaire des gliomes radio-induits montre de très nombreuses aberrations chromosomiques mais à ma connaissance il n’a pas été identifié à ce jour d’altération récurrente qui puisse constituer une signature diagnostique en soi.

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 1, 11-21, séance du 18 janvier 2011