Communication scientifique
Séance du 10 février 2009

Autisme et imagerie cérébrale

MOTS-CLÉS : technique d’imagerie par résonance magnétique nucléaire. tomographie à émission de positrons. trouble autistique
Autism and brain imaging
KEY-WORDS : autistic disorder. metic resonance imaging.

Francis Brunelle *, Nathalie Boddaert, Monica Zilbovicius

Résumé

La compréhension des anomalies cérébrales présentes chez les patients autistes a considé- rablement évolué depuis l’apparition de l’IRM et de l’imagerie fonctionnelle en tomographie par émission de positron (TEP). En effet ces images permettent une analyse anatomique fine et surtout un traitement statistique des images obtenues. Ces méthodes permettent une comparaison entre les enfants autistes et des groupes contrôles. L’analyse visuelle des images IRM cérébrales de soixante dix-sept enfants autistes montrent la présence d’anomalies essentiellement localisées au niveau du lobe temporal. Les analyses statistiques montrent une diminution de la substance grise au niveau du sillon temporal supérieur chez vingt et un enfants autistes. Les études fonctionnelles en TEP montrent une diminution du débit sanguin cérébral au repos dans les mêmes régions chez vingt et un enfants autistes. Les études d’activation cérébrales montrent l’absence d’activation du sillon temporal supérieur lors de la pré- sentation de sons complexes par rapport à un groupe normal. Toutes les études convergent pour établir l’existence d’anomalies anatomiques et fonctionnelles dans une région spécialisée du lobe temporal, le sillon temporal supérieur. Cette région est impliquée dans l’organisation des stimuli nécessaires à la vie sociale. Les anomalies retrouvées pourraient en partie expliquer les profondes anomalies du comportement social chez les enfants autistes.

Summary

Our knowledge of brain defects in autistic patients has considerably improved since the advent of MRI and PET. These imaging methods provide a precise anatomical picture of the brain and, above all, permit statistical comparisons. Visual inspection of brain MR images obtained in 77 children with autism revealed anomalies in the temporal lobe. Statistical analysis showed a loss of grey matter in the superior temporal sulcus of 21 children with autism. PET functional studies show reduced blood flow in the same region. No activation was seen in the superior temporal sulcus during presentation of complex sounds, contrary to normal children. All these studies are consistent with structural and functional anomalies of the superior temporal sulcus, a brain region involved in the treatment of the complex sensory inputs necessary for normal social interactions. These anomalies may at least partly explain the behavioural difficulties of children with autism.

INTRODUCTION

Cette communication traitera essentiellement de l’apport de l’imagerie cérébrale dans l’autisme, les autres aspects étant traités par d’autres intervenants. Décrit par Leo Kanner en 1943, l’autisme est défini par l’apparition précoce avant l’age de trois ans d’une triade symptomatique caractérisée par un déficit des interactions sociales, des troubles de la communication verbale et non verbale et par des stéréotypies comportementales [1].

L’autisme est défini comme un trouble envahissant du développement (TED) selon la classification internationale des maladies psychiatriques le DSM IV qui regroupe également plusieurs autres troubles du développement tels que le syndrome d’Asperger, les TED non spécifiques, le syndrome de Rett et les désordres désinté- gratifs de l’enfance. Il est important de noter à ce stade que certains des termes utilisés n’ont pas d’équivalent en français et sont des anglicismes comme l’expression « troubles envahissants » et « désordres désintégratifs ». Initialement compris comme une forme précoce de schizophrénie, les troubles autistiques sont aujourd’hui isolés comme un cadre nosologique autonome.

La caractéristique principale et constante de l’autisme est la perturbation des interactions sociales, de la communication tant verbale que non verbale ; une réduction des comportements d’imitation, une participation réduite ou absente aux jeux de groupe. Dans 75 % des cas on note un retard mental, 40 % des enfants ont un QI< 50. Dans environ 50 % des cas, le langage est absent.

Les perturbations de la perception auditive font souvent évoquer une surdité, alors que les voies auditives sont normales, mais il semble que l’intégration plus complexe des sons ne se fasse pas correctement.

Les sujets atteints d’autisme présentent une perturbation de la communication interindividuelle et ne peuvent pas se « projeter » dans les pensées de l’autre. Cette incapacité des sujets autistes à utiliser ce mode de communication les rend incapables de mettre en place des éléments d’une socialisation normale. L’ensemble des ces traits comportementaux a été regroupé sous le terme générique de « théorie de l’esprit ».

Les autres syndromes autistiques regroupent :

• Le syndrome d’Asperger qui est un trouble envahissant du développement proche de l’autisme avec un développement normal du langage. Il ne présente pas de retard de langage. Il partage avec l’autisme le déficit d’interaction sociale décrit.

• Les troubles envahissants du développement non spécifique (TED NOS), formes atypiques incomplètes du syndrome autistique.

• Le syndrome de Rett. Ce syndrome d’origine génétique identifié est source de handicap psychomoteur sévère et touche une fille sur dix mille.

• Le trouble « désintégratif » de l’enfance dont la définition reste encore imprécise est caractérisé par l’apparition rapide vers quatre ans d’un syndrome autistique secondaire.

DIAGNOSTIC

L’American Psychiatric Association (APA, 1994) [2] définit au sein du Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV) les critères nécessaires pour porter le diagnostic d’autisme. Cette triade diagnostique doit être présente pour porter le diagnostic d’autisme • Trouble sévère des interactions sociales • Trouble de la communication verbale et non verbale • Restriction marquée du champ des activités et des intérêts (stéréotypie, préoccupations persistantes, …) Ces troubles apparaissent précocement avant l’âge de trois ans.

Ces trois signes cardinaux sont déclinés en seize items selon le DSMIV, le diagnostic d’autisme nécessite la présence de huit des seize items.

Plusieurs outils ont été élaborés pour aider au diagnostic d’autisme : L’Autism Diagnostic Interview (ADI) (Lord et al. , 1994) [3], le childhood autism rating scale (CARS), l’Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS). Des outils de dépistage sont utilises comme le Checklist For Autism In Todlers (CHAT).

Notre équipe utilise un outil diagnostic standardisé reconnu sur le plan international, l’ADI. Il est important ici de souligner la nécessité d’utiliser un outil diagnostic identique pour tous les enfants afin d’éviter une hétérogénéité clinique dans un syndrome probablement lui-même hétérogène. Le docteur Nadia Chabane pédopsychiatre spécialisé dans l’autisme est responsable de l’inclusion des patients.

PRÉVALENCE

Selon l’OMS, il y aurait 0,8 sujets autistes pour 1 000 naissances. En France, cette maladie affecte 300 000 sujets tous âges confondus. Une nette prédominance masculine est à noter (4,2/1). L’association à une épilepsie est fréquente (20 à 30 %).

Des publications plus récentes font état d’une prévalence supérieure pour les ASD (autisme spectrum disorders) [4].

Des études de plus en plus nombreuses font état d’anomalies génétiques associées à l’autisme. L’incidence de l’autisme dans la fratrie d’un autiste est de 50 à 75 fois plus élevée que dans la population générale. Une anomalie chromosomique est retrouvée dans environ 15 % des cas.

Il s’agit entre autres d’anomalies du chromosome 15 (duplication), 22 (délétion q13) ou du chromosome 2.

Il n’existe pas aujourd’hui de données précises concernant la prévalence d’anomalies géniques.

A coté de ces anomalies génétiques, on décrit des formes syndromiques :

Le syndrome d’Angelman, le Prader-Willi, l’X fragile, la sclérose tubéreuse de Bourneville, la Neurofibromatose de type 1, le syndrome de Rett [5].

Certaines maladies métaboliques peuvent présenter un tableau clinique d’autisme, dont les déficits en créatine [6], et des anomalies des neurotransmetteurs dont la succinyl-semialdehyde-déshydrogénase (SSDH), notamment.

HYPOTHÈSES COGNITIVES

La théorie de l’esprit

La « théorie de l’esprit » est défini par la capacité de chaque individu de se projeter dans la pensée de « l’autre » (interlocuteur).Cette théorie part de l’hypothèse selon laquelle les états mentaux (ce que pense ou ressent une personne) ne sont pas observables directement mais qu’il doivent d’abord être déduits grâce au langage verbal et non verbal. Cette déduction nécessite un mécanisme cognitif complexe. La capacité à imputer les états mentaux telles que les intentions, les souhaits, les conceptions, les connaissances etc. à sa propre personne et à autrui est appelé « théorie de l’esprit ». Cette capacité est perturbée chez les personnes avec autisme. [7].

La déficience des enfants autistes à utiliser cette fonction cognitive expliquerait pour une part les troubles relationnels inter sociaux.

Théorie sur les anomalies de perception

Elle est basée sur les témoignages d’autistes de « haut niveau » (dont le QI est normal) qui racontent qu’il leur est impossible de « filtrer », de hiérarchiser et de mettre en cohérence la somme des informations sensorielles venant de l’extérieur.

Théorie de la cohérence centrale

La cohérence centrale est la fonction qui permet au cerveau de synthétiser les informations qu’il reçoit, d’appréhender instantanément une situation globale, d’être capable, par exemple, de situer un détail dans son contexte et donc de donner un sens à une situation. La théorie de la cohérence centrale se réfère à un déficit de cette synthèse globale. Les sujets qui présentent ce déficit possèdent une compréhension non pas globale mais détails par détails.

 

HISTORIQUE DE L’IMAGERIE

Imagerie anatomique

Au cours des années 70/80, l’imagerie n’avait à sa disposition pour explorer le cerveau que le scanner X. Dés son apparition en 1987, l’IRM a montré sa supériorité. En effet cette technique non invasive permet une excellente visualisation des structures anatomiques, une bonne différentiation entre LCR, substance blanche et substance grise.

Elle permet de montrer ces structures anatomiques en 3 dimensions. De plus un traitement statistique est possible en raison de la nature numérique de ces images.

Imagerie fonctionnelle

Ces méthodes permettent d’analyser le fonctionnement du cerveau.

La tomographie par émission de positon (TEP)

Cette technique permet en utilisant une caméra de médecine nucléaire de mesurer l’activité d’un radio-isotope injecté par voie veineuse. Les images tomographiques obtenues permettent de mesurer la perfusion cérébrale région par région. La fonction analysée dépend du choix du radio isotope. Le plus utilisé est le Fluro-DéoxyGlucose (FDG) qui analyse la consommation énergétique régionale.

L’utilisation de l’eau marquée à l’oxygène H O15 permet de mesurer la perfusion 2 cérébrale régionale (débit sanguin cérébral).

Ces techniques peuvent être réalisées au repos ou au cours de tâches motrices, sensorielles ou cognitives, permettant d’analyser les régions cérébrales activées lors de ces tâches. On parle alors d’études d’activation.

IRM fonctionnelle (IRMf)

L’activité cérébrale s’accompagne d’une augmentation du débit sanguin régional.

L’IRM permet de réaliser des images de cette augmentation de débit associée à une tâche motrice, sensorielle ou cognitive. Des cartes d’activation sont ainsi réalisées. Un traitement statistique voxel par voxel est réalisé en comparant des données à des groupes témoins explorés dans les mêmes conditions.

MÉTHODES D’ANALYSE D’IMAGES

Analyse visuelle

L’analyse classique des images selon la méthode radiologique clinique.

Analyse volumique

L’évaluation du volume de certaines régions anatomiques par contourage (segmentation) manuel.

 

Analyse statistique

L’évaluation du volume de certaines régions anatomiques par contourage (segmentation) manuel a été rapidement remplacée par des méthodes de segmentation automatique des structures anatomiques (Voxel Based Morphometry) ou VBM [8]. Ces méthodes permettent voxel par voxel (éléments de volume numérique) de réaliser des comparaisons statistiques entre un individu ou un groupe d’individus et une base de données « normale » qui sert de groupe contrôle. L’utilisation d’un outil statistique, SPM (Statistical Parametric Mapping) permet cette comparaison [9].

RÉSULTATS EN IMAGERIE

Imagerie Anatomique

Analyse visuelle

IRM anatomique Chez les sujets autistes dits idiopathiques, nous avons réalisé une étude rétrospective chez soixante dix-sept enfants autistes comparés à un groupe de même âge de soixante dix-sept enfants normaux.

Des anomalies visibles en IRM ont été retrouvées dans 48 % des enfants autistes. Les trois principales anomalies retrouvées sont des anomalies de la substance blanche, une dilatation des espaces de Virchow Robin et des anomalies du lobe temporal à type d’hyper signal sous cortical du lobe temporal [10].

Analyse volumique

Volumétrie anatomique Le volume d’un certain nombre de structures anatomiques a été étudié sans résultats significatifs ou avec des résultats discordants comme le corps calleux, l’amygdale, l’hippocampe et le cervelet [11-14].

En ce qui concerne le volume global du cerveau, il semble que le volume du cerveau soit augmenté dans les premières années de vie, pour se normaliser ensuite [15].

Analyse statistique (VBM)

Boddaert et al , ont montré une réduction significative de la quantité de substance grise au niveau du sillon temporal supérieur (STS) de vingt et un enfants autistes comparés à dix sujets normaux [16].

Imagerie Fonctionnelle

Analyse statistique au repos

Zilbovicius, Boddaert et al ont montré en TEP au repos, une diminution significative du débit sanguin cérébral au repos chez trente-deux enfants autistes comparés à

Fig. 1. —

Hypo perfusion bitemporale chez 32 enfants autistes

Hypo perfusion bitemporale significative ( p < 0.001) retrouvée en Tomographie par émission de positon (TEP) au repos dans un groupe de 32 enfants autistes comparés à 10 enfants non autistes. Les régions anormales sont superposées sur un rendu de surface IRM 3D T1 et sont représentées sur les faces latérales gauches et droites du cortex cérébral temporal.

Fig. 2. — Anomalies bitemporales anatomiques et fonctionnelles dans l’autisme infantile Anomalies bitemporales à la fois anatomiques (Boddaert et al ., 2004) et fonctionnelles en TEP (Zilbovicius et al. , 2000) et SPECT (Ohnishi et al. , 2000) dans trois groupes d’enfants autistes différents comparés à des enfants non autistes.

Fig. 3. — Absence d’activation de la voix humaine chez des sujets autistes A gauche dans un groupe de témoins sains, on peut voir en IRM fonctionnelle, l’activation des régions temporales supérieures à l’écoute de la voix humaine (comparés à des sons non vocaux).

Les activations sont représentées sur un rendu de surface IRM 3DT1.

À droite dans un groupe de sujets autistes, l’écoute de ces mêmes sons n’entraîne pas d’activation de cette région temporale très spécifique du cerveau.

Fig. 4. — Dysfonction temporale et autisme La figure 4 montre les connections du lobe temporal supérieur avec le cerveau. Celui-ci est connecté avec les aires visuelles et auditives (systèmes perceptifs), avec les aires frontales et pariétales (systèmes cognitifs) et avec le système limbique. Un dysfonctionnement bilatéral à ce niveau pourrait entraîner un trouble de la communication.

dix enfants non autistes, présentant un retard mental dont le QI et l’âge ont été appariés au groupe des enfants autistes. [17]. Ces anomalies sont bilatérales et centrées sur le cortex temporal supérieur qui est un cortex associatif multimodal. Le sillon temporal supérieur pourrait rendre compte des troubles cognitifs observés chez les sujets atteints autistes (Figure 1). Un dysfonctionnement des deux STS, régions clefs du lobe temporal situées au carrefour des informations sensorielles multimodales, peut donc être mis en rapport avec les troubles perceptifs, affectifs et cognitifs qui caractérisent l’autisme.

Ces anomalies temporales ont été confirmées en 2000 en SPECT (single photon emission computed tomography) qui est une autre technique de mesure du débit sanguin cérébral [18].

La Figure 2 résume les anomalies fonctionnelles et anatomiques retrouvées au niveau du STS en TEP, SPECT et VBM.

Analyse statistique réalisée au cours d’activation cérébrales

Il a été montré que lors de la présentation de sons complexes, les enfants et les adultes autistes présentent des anomalies en TEP de l’activation temporales par rapport à un groupe contrôle apparié pour l’âge. L’ensemble des réseaux corticaux impliqués dans le décodage de ces sons complexes semble désorganisé chez l’enfant autiste [19, 20].

Une étape de plus a été franchie lors de la démonstration de l’implication du sillon temporal supérieur dans une tâche cognitive plus complexe. Il s’agissait de faire la différence entre la voix humaine et des bruits « non vocaux ». Une région très précise du STS est impliquée et activée chez les adultes normaux lors de l’écoute de la voix humaine. Dans le groupe des sujets adultes autistes, cette aire temporale n’est pas activée [21] (Figure 3).

CONCLUSION

Les techniques d’imagerie participent à mieux comprendre la pathophysiologie de l’autisme. L’imagerie a montré qu’il existe des anomalies anatomiques et fonctionnelles dans les régions temporales impliquées dans la cognition sociale. Il existe ainsi un substratum anatomique et fonctionnel sous tendant les anomalies de traitement des messages sociaux environnants. Ces anomalies anatomiques et fonctionnelles du STS, région clé du cerveau social, impliquées dans les mécanismes de socialisation (système limbique, système fronto-pariétaux cognitifs et perceptif visuel et auditif) pourrait en partie expliquer les troubles cliniques présentés par les personnes autistes (Figure 4), [22]. Cependant ces résultats concernent des méthodes d’imagerie de pointe dite de recherche et ne sont pour l’instant pas applicables à l’ensemble des sujets atteints d’autisme dans un cadre clinique plus général. La mise en place des centres de ressources autisme régionaux à l’intérieur desquels les ressources des différentes spécialités sont rendues disponibles nécessite la mise à disposition d’outils d’imagerie plus simples. Il est, à notre avis, indispensable de réaliser une IRM chez tout enfant pour lequel un retard mental et/ou un autisme est diagnostiqué. Il est indispensable en effet d’éliminer tout autisme secondaire à une maladie métabolique, une malformation ou une lésion cérébrale.

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DISCUSSION

M. Jean- François MATTEI

On parle de plus en plus de neuro-économie et d’utilisation des images pour plaider la responsabilité ou l’irresponsabilité. Quelle valeur et quelle interprétation peut-on accorder à l’imagerie fonctionnelle d’autisme lors de telles applications ?

La neuroéconomie est une science émergente qui réunit les économistes théoriciens spécialistes de la théorie des jeux et les neurobiologistes. Les mécanismes neuronaux sous tendant la prise de décision sont en voie d’être sinon élucidés au moins analysables. Le rôle des zones cérébrales impliquant l’émotion semble important. Dans l’autisme il s’agit plus largement des zones cérébrales impliquées dans le rapport à l’autre. A ma connaissance aucune étude n’a été faite dans le domaine de la prise de décision dans l’autisme. En ce qui concerne la responsabilité qui est une question de société, il n’y a pas à ma connaissance d’étude en imagerie fonctionnelle. Par contre il a été montré que le cerveau possède structurellement les notions d’éthique et de morale.

M. Jean-François ALLILAIRE

Y-a-t-il des études longitudinales d’imagerie permettant de mieux connaître les caractéristiques évolutives probables des anomalies morphofonctionnelles décrites dans l’autisme, depuis l’hippocampe, le sillon temporal supérieur, le gyrus fusiforme, et mêmes certaines zones du cervelet ?

Les différentes études (rares) ne montrent pas d’évolution des lésions. Il semblerait que la rééducation précoce de ces enfants permettrait des modifications et une amélioration des connexions de ces zones.

M. Bernard LECHEVALIER

D’après certaines images que vous nous avez montrées, les lésions portent à la fois sur le cortex du sillon temporal supérieur, la région immédiatement sous corticale (évoquant une gliose) et la substance blanche. La magneto encéphalographie présenterait sans doute un intérêt pour étudier le cortex proprement dit. A-t-elle pu être faite dans votre série de patients ?

Il n’y a pas chez l’enfant autiste non épileptique d’anomalies électroencephalographiques. Une étude récente en magnetoencephalographie d’activation semble montrer une anomalie d’organisation du cortex sensorimoteur chez les autistes. Nous n’avons pas d’expérience personnelle.

M. Jean-Jacques HAUW

L’ensemble de données d’imagerie implique le lobe temporal. Qu’en est-il des données neuropathologiques humaines, si elles sont connues ? Comment remédier aux lacunes en ce domaine ?

Quelques études rares sont publiées sur les données neuropathologiques dans l’autisme.

Les données sont parcellaires et non spécifiques. Une série a été publiée aux Etats-Unis par l’AFIP sur des spécimens archivés cérébraux d’autiste. Il semble qu’il existe une raréfaction des neurones dans le cortex temporal. Mais les études anatomopathologiques sont, pour des raisons évidentes, rarissimes.

 

<p>* Radiologie pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris cedex 15 Tirés à part : Professeur Francis Brunelle, même adresse Article reçu le 14 janvier 2009, accepté le 2 février 2009</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 2, 287-298, séance du 10 février 2009