LE PALUDISME : UNE MALADIE D’ACTUALITÉ

Le paludisme reste un problème majeur de santé publique dans le monde. La maladie sévit dans plus de cent pays, exposant au risque près de la moitié de la population mondiale, et tue chaque année plus d’un million de personnes, principalement des jeunes enfants en Afrique sub-saharienne [1]. Son incidence a augmenté ces dernières années, notamment en raison de résistances croissantes du parasite aux traitements anti-malariques disponibles, ainsi que du moustique vecteur aux insecticides courants. De nombreuses stratégies vaccinales et cibles parasitaires sont aujourd’hui en expérimentation, mais aucun vaccin n’a été commercialisé [2, 3].

PLASMODIUM ET SON CYCLE DE VIE

Plasmodium , membre du phylum des Apicomplexes

Le paludisme est causé par

Plasmodium , un parasite qui fut observé pour la première fois, en 1880, par Alphonse Laveran.

Plasmodium est un protozoaire appartenant au phylum des Apicomplexes, parasites à multiplication intracellulaire obligatoire et aux caractéristiques structurales uniques [4]. Les stades extracellulaires de ces parasites sont des petites cellules hautement polarisées qui peuvent pénétrer dans des cellules de leur hôte, à l’intérieur d’une vacuole dite parasitophore, pour s’y multiplier [5]. Ce sont aussi des cellules douées d’une impressionnante mobilité, glissant sur tout substrat, sans changer de forme, à la vitesse de 1 à 4 µm/sec, soit environ dix fois plus rapidement que les cellules de métazoaires les plus véloces [6]. Le pouvoir de mobilité et d’invasion cellulaire de ces parasites est sous la dépendance de vésicules sécrétoires spécialisées, appelées micronèmes et rhoptries, localisées dans leur pôle apical, le complexe apical des Apicomplexes.

La phase érythrocytaire du cycle de vie de Plasmodium

Le cycle de vie de

Plasmodium se déroule entre un hôte mammifère et un moustique du genre

Anopheles. La partie la mieux connue de ce cycle est sa phase érythrocytaire, durant laquelle les parasites envahissent et se multiplient dans les érythrocytes de l’hôte mammifère. Cette phase est responsable de la symptomatologie de la maladie, dominée par la classique anémie fébrile [7]. Elle est aussi responsable des complications, souvent causées par l’adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales de la microcirculation, notamment dans le cerveau et dans les reins. La phase érythrocytaire est donc tout naturellement la plus étudiée et la mieux connue du cycle de vie du parasite, ce d’autant qu’elle est la seule à permettre la collection de grandes quantités de parasites, condition nécessaire à de nombreuses approches expérimentales.

Plasmodium

Historique

La phase de multiplication des parasites dans les érythrocytes est précédée par une phase dite pré-érythrocytaire. Cette phase est longtemps restée inconnue. Suivant la découverte d’Alphonse Laveran du parasite dans les érythrocytes, et celle de Ronald Ross sur le rôle du moustique Anopheles dans la transmission du parasite, faite en 1897, il fut longtemps cru que la forme du parasite injectée par le moustique infectait directement les érythrocytes. Il fallut attendre 1948 [8], soit soixante-huit ans après la découverte de la forme érythrocytaire du parasite, pour que soit mise en évidence la phase pré-érythrocytaire du cycle de vie du parasite. Durant cette phase, la forme parasitaire injectée par le moustique, appelée sporozoïte, rejoint le foie pour s’y multiplier et se transformer dans la forme du parasite qui infecte les érythrocytes.

Typiquement, un sporozoïte donne naissance à des dizaines de milliers de mérozoï- tes, petites formes du parasite adaptées à l’infection des érythrocytes.

Limitations techniques de l’étude de la phase pré-érythrocytaire

La phase pré-érythrocytaire de l’infection reste aujourd’hui encore énigmatique, en raison de nombreuses limitations techniques. Les sporozoïtes ne peuvent pas être produits in vitro , et ne sont générés que par les moustiques Anopheles . Les parasites impliqués dans cette phase, le sporozoïte et la forme se développant dans le foie, sont peu nombreux in vivo , puisqu’une piqûre de moustique ne délivre que dix à trente sporozoïtes en moyenne. Enfin, en raison de leur mobilité importante, les sporozoï- tes ont été difficiles à suivre en l’absence de techniques d’imagerie sophistiquées. Il résulte que jusqu’à récemment les sporozoïtes n’ont pu être observés in vivo que dans les glandes salivaires du moustique et dans les hépatocytes de l’hôte mammifère [9].

Un paradigme de vaccination anti-palustre : l’injection de sporozoïtes irradiés

La phase pré-érythrocytaire du paludisme a été surtout étudiée sur un plan immuno-vaccinologique. Il a été reconnu dès 1941 [10] que l’injection de sporozoïtes vivants mais irradiés pouvait protéger l’hôte contre l’injection ultérieure de sporozoïtes virulents, dans un modèle aviaire d’infection. Cette observation du pouvoir protecteur de sporozoïtes atténués fut ensuite confirmée en 1967 dans un modèle rongeur [11], puis dans le cours des années 1970 chez l’homme [12]. De nombreuses études ont par la suite montré que les sporozoïtes irradiés rejoignent et envahissent normalement les hépatocytes, mais que leur développement intrahépatocytaire reste bloqué. Les sporozoïtes atténués n’entraînent donc pas d’infection sanguine, et induisent une protection à la fois complète et durable (jusqu’à un an) contre l’infection par des parasites sauvages. Les bases de la protection induite par ces sporozoïtes irradiés sont au moins en partie élucidées. Les effecteurs sont principalement des lymphocytes CD8+ qui reconnaissent les hépatocytes exprimant des antigènes parasitaires en association avec des molécules de classe I [13]. Des anti-
corps dirigés contre la surface des sporozoïtes semblent aussi jouer un rôle, en inhibant leur mobilité dans les tissus ainsi que leur pénétration dans les hépatocytes.

La vaccination contre les stades pré-érythrocytaires aujourd’hui

Aujourd’hui encore, la vaccination la plus efficace contre le parasite du paludisme, tous stades confondus, repose sur l’utilisation de sporozoïtes vivants irradiés. De tels vaccins sont restés expérimentaux, n’étant traditionnellement pas considérés comme utilisables en vaccination humaine de masse, pour des raisons à la fois de logistique et de sécurité. Les efforts se sont donc portés sur la mise au point de vaccins sous-unitaires qui reproduiraient la protection induite par les parasites entiers atténués. Pourtant, aucun de ces vaccins n’a fait la preuve d’une efficacité notable, y compris dans les modèles animaux, malgré l’utilisation de nombreux systèmes de présentation des antigènes parasitaires, et de quelques antigènes majoritaires du sporozoïte comme cibles. Probablement en partie à cause de la relative inefficacité des vaccins sous-unitaires, ces dernières années ont vu la renaissance de la stratégie de vaccination reposant sur des parasites vivants. Il a d’abord été considéré qu’une telle approche pourrait finalement être envisageable au plan logistique, notamment la conservation des parasites vivants et de leur pouvoir infectieux [14]. L’idée a été renforcée récemment sur un autre front, par la démonstration que des sporozoïtes génétiquement modifiés dont le développement est bloqué dans le foie pouvaient aussi protéger l’hôte, dans un modèle rongeur [15-17].

Pourtant, les problèmes cruciaux posés par une vaccination par agents vivants persistent dans le cas de parasites génétiquement modifiés, en particulier parce que le matériel vaccinant doit transiter par des érythrocytes humains puis par l’intestin et les glandes salivaires de moustiques [18].

Quoi qu’il en soit, l’idée centrale en vaccinologie pré-érythrocytaire est que l’arrêt du développement des parasites dans les hépatocytes peut entraîner une protection solide et durable. La conclusion qui en est communément tirée est que les antigènes parasitaires qui sont la cible de cette réponse protectrice sont produits dans les hépatocytes infectés, et que leur expression en association à des antigènes de classe I permet l’activation des lymphocytes CD8+.

LES APPORTS TECHNOLOGIQUES RÉCENTS DANS L’ÉTUDE DE PLASMODIUM

Ressources génomiques et outils génétiques

De nombreux progrès ont été accomplis ces dix dernières années dans l’étude du parasite et des bases moléculaires de son pouvoir infectieux. Les séquences du génome de P. falciparum [19], l’espèce responsable de la quasi-totalité de la mortalité chez l’homme, ainsi que des espèces infectant les rongeurs [20], utilisées comme modèles d’étude au laboratoire, sont désormais connues. Des techniques de géno-
mique à haut débit, notamment transcriptomiques [21] et protéomiques [22], ont permis de caractériser le profil d’expression de très nombreux gènes du parasite au cours des diverses phases de son cycle de vie. Des techniques de génétique moléculaire et de manipulation du génome du parasite ont été mises au point [23], suivant les premiers succès de transfection du parasite en 1995 [24, 25], qui ont déjà permis de cerner la fonction de nombreuses protéines parasitaires, en particulier de candidats vaccinaux.

L’imagerie in vivo et intravitale du parasite

Plus récemment, des approches d’imagerie in vivo sont devenues possibles, grâce aux développements conjoints de la génétique moléculaire chez

Plasmodium et de techniques d’imagerie intravitale du petit animal. Ces approches ont été développées chez P. berghei , une espèce plasmodiale qui infecte les rongeurs, et elles ont permis l’étude de l’infection pré-érythrocytaire en temps réel. Des sporozoïtes de

P. berghei ont été rendus fluorescents par insertion dans leur génome du gène codant pour la green fluorescent protein (GFP) [26], et leur devenir a été suivi après transmission naturelle par des moustiques

Anopheles stephensi à divers types de rongeurs de laboratoire, comme relaté plus bas. L’imagerie a été réalisée grâce à un microscope confocal, notamment le high-spinning disk , particulièrement adapté au suivi de mouvements d’objets rapides comme les sporozoïtes dans les tissus [27].

L’IMPACT DE L’IMAGERIE SUR NOTRE COMPRÉHENSION DE LA PHASE PRÉ-ÉRYTHROCYTAIRE DU PALUDISME

L’infection du ganglion drainant le site de piqûre par le moustique

Une première étude quantitative des sporozoïtes [28] a révélé des voies d’infection multiples chez le rongeur. L’étude a d’abord confirmé que les sporozoïtes ne sont pas injectés directement dans la circulation sanguine mais bien dans le derme, lorsque le moustique sonde l’hôte à la recherche d’une source de sang et injecte sa salive infectée. Les sporozoïtes étaient supposés trouver leur chemin jusqu’aux capillaires sanguins du derme (Figure 1) et, une fois dans la circulation sanguine, être retenus spécifiquement par les hépatocytes. Il apparaît qu’en réalité près de la moitié des sporozoïtes inoculés restent dans le derme après cessation de leur mobilité, soit une à deux heures après inoculation. Parmi les 50 % de sporozoïtes qui quittent le site de piqûre, les deux-tiers seulement envahissent les vaisseaux sanguins, alors que le tiers restant envahit les capillaires lymphatiques. Alors que les sporozoïtes présents dans le sang rejoignent le foie, ceux présents dans la circulation lymphatique sont arrêtés dans le ganglion lymphatique proximal (Figure 2). Dans le ganglion, plus de la moitié des parasites sont retrouvés à l’intérieur de cellules dendritiques, cellules présentatrices d’antigènes à la croisée de l’immunité innée et acquise, et sont rapidement dégradés en quelques heures. De façon encore plus surprenante, une

FIG. 1. — Mobilité d’un sporozoïte dans le derme d’une souris.

Le sporozoïte est suivi par la projection maximale du signal fluorescent. Le sporozoïte glisse dans le derme à la vitesse de un à deux microns par seconde, en suivant une trajectoire sinueuse (en rouge).

Le sporozoïte entre ensuite en contact avec la paroi d’un capillaire sanguin (le vaisseau est représenté en bleu) ; il ralentit alors sa course, en tournant (en vert) autour du capillaire. Finalement, le sporozoïte traverse la barrière endothéliale du vaisseau et est emporté avec la circulation sanguine.

faible proportion des sporozoïtes échappent à cette dégradation et entament un développement partiel dans les cellules endothéliales ou du stroma du ganglion lymphatique. Ces parasites ne génèrent pas la forme parasitaire qui infecte les érythrocytes, mais produisent néanmoins des antigènes parasitaires de différenciation. Cette première étude de la transmission naturelle de Plasmodium aura donc révélé que les sporozoïtes ne vont pas seulement dans le foie de l’hôte, mais que certains restent dans le derme alors que d’autres finissent leur voyage dans le ganglion lymphatique proximal, où ils peuvent débuter un développement et y

FIG. 2. — Un ganglion poplité contenant des sporozoïtes.

Le ganglion poplité a été extrait d’une souris une heure après injection des sporozoïtes de Plasmo- dium berghei par des moustiques Anopheles stephensi dans le coussinet plantaire, puis examiné par microscopie à fluorescence. De nombreux sporozoïtes (verts) sont visibles.

produire des antigènes que l’on pensait jusqu’à maintenant être produits uniquement dans le foie.

Libération des mérozoïtes du foie : le rôle des mérosomes

La deuxième étude [29] a tenté de comprendre comment les parasites formés dans les hépatocytes, les mérozoïtes, rejoignent la circulation pour initier le premier cycle d’infection érythrocytaire. Jusqu’à maintenant, les mérozoïtes étaient supposés être libérés individuellement dans le parenchyme hépatique et passer, grâce à leur propre mobilité, à travers la barrière endothéliale des capillaires sinusoïdes. Pourtant, de nombreux macrophages résidents, appelés cellules de Küpffer, circulent dans les
sinusoïdes et sont connus pour phagocyter les mérozoïtes libres in vitro . Il apparaît que les parasites induisent la mort de leur cellule hôte et le bourgeonnement de larges extensions cellulaires remplies de quelques dizaines à plusieurs milliers de mérozoïtes, que nous avons appellées mérosomes (Figure 3). Ces mérosomes, limités par la membrane plasmique de l’hépatocyte, incorporent continuellement de nouveaux mérozoïtes depuis la cellule mère tout en s’insinuant progressivement à travers la barrière endothéliale, avant de se séparer de la cellule mère et d’être relâchés dans la circulation du sinusoïde. Ces mérosomes libres circulants restent intacts pendant plusieurs heures, avant de libérer leurs mérozoïtes lorsqu’ils ont gagné des vaisseaux de plus grande taille. De plus, les parasites intracellulaires empêchent l’exposition du phospholipide phosphatidylserine sur le feuillet externe de la membrane plasmique des hépatocytes infectés et des mérosomes, qui agit normalement comme signal de phagocytose pour les macrophages. Le mérosome, tel un cheval de Troie, sert donc à la fois au transport et au camouflage des mérozoïtes, et à leur survie.

CONCLUSION

L’imagerie de

Plasmodium promet d’avoir un impact considérable sur notre compréhension de la biologie de ce redoutable parasite lors de sa phase pré- érythrocytaire. Même si de nombreuses questions persistent sur la phase pré- érythrocytaire de l’infection, et notamment le devenir exact des sporozoïtes qui restent dans le derme après cessation de leur mobilité, les premières études ont déjà révélé un élément nouveau capital avec l’infection, fugace, du ganglion drainant le site d’inoculation des sporozoïtes. En accord avec cette observation, une étude récente [30] montre que la protection induite par les sporozoïtes irradiés est initiée dans le ganglion lymphatique drainant le site de piqûre, où sont activées les cellules T CD8+ effectrices. Ceci pourrait remettre en question le fait que les antigènes parasitaires doivent être délivrés à l’intérieur des hépatocytes pour entraîner une protection, dans le cas du modèle de vaccination par sporozoïtes irradiés ou de toute autre stratégie vaccinale. Les études futures d’imagerie tenteront d’examiner la réponse immunitaire en direct, depuis la phase de priming des cellules T jusqu’à la phase effectrice dans le foie. Une autre question importante est de savoir si les conclusions tirées du modèle rongeur d’infection ( P. berghei et souris ou rats de laboratoire) sont aussi valables pour la combinaison

P. falciparum- homme. Les développements de modèles de souris humanisées, chez lesquelles peuvent être greffés un système immunitaire humain ainsi que des tissus ou des organes humains, promettent d’être particulièrement utiles pour mieux comprendre cette phase de l’infection palustre et de mettre au point des méthodologies vaccinales à la fois efficaces et utilisables en vaccination humaine.

FIG. 3. — Libération de mérosomes par un parasite intrahépatique mature.

Le parasite intrahépatocytaire se transforme, après environ 50 heures de développement, en des milliers de mérozoïtes, donant naissance à une masse parasitaire imposante (verte). Le parasite montré ici donne naissance, en une heure et demi, à quatre mérosomes (marques 1 à 4), structures comportant des centaines de mérozoïtes chacune et limitées par la membrane plasmique de l’hépatocyte hôte. Les mérosomes se détachent du parasite qui leur a donné naissance, et sont emportés par la circulation dans les capillaires sinusoïdes (représentés en rouge). Le temps après infection par les sporozoïtes est indiqué en bas et à gauche de chaque cliché.

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DISCUSSION

M. Bernard CHARPENTIER

Dans la phase intraganglionnaire, existe-t-il une véritable réponse immunologique incluant une présentation des antigènes par les cellules dendritiques et l’émergence d’une véritable réponse T de type vaccinante ?

La réponse à cette question n’est pas encore claire, mais les premiers résultats le suggèrent. Une étude récente a montré que des lymphocytes T CD8+ sont activés dans le ganglion lymphatique drainant le site de piqûre, et migrent secondairement vers le foie.

De plus, alors qu’il est possible d’immuniser une souris par injection sous-cutanée de sporozoïtes irradiés, l’ablation du ganglion lymphatique drainant le site d’immunisation abolit cette protection. Ceci suggère donc qu’il existe bien une réaction protectrice initiée dans le ganglion.

M. Martin DANIS 2

Ces observations réalisées avec le plasmodium de rongeur P. Boerghei sont-elles extrapolables à P. falciparum ?

Ces observations sont, dans leur grande majorité, transposables à une autre espèce plasmodiale qui infecte les rongeurs, P. yoelii, traditionnellement utilisée par les immunologistes de la phase pré-érythrocytaire et considérée comme proche de P. falciparum, l’espèce la plus pathogène pour l’homme. Une publication datant de 1939 rapporte l’évidence d’un sporozoïte de P. vivax chez un patient après inoculation par voie naturelle de sporozoïtes de

P. vivax . Une analyse des sporozoïtes de P. falciparum sera nécessaire, probablement en utilisant des greffons de peau humaine transplantés à des souris.

1. CHU Pitié-Salpêtrière, parasitologie, Unité Inserm 511.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 7, 1261-1271, séance du 30 octobre 2007