INTRODUCTION

Si la situation dans le domaine de la recherche et du développement (R&D) des médicaments antipaludiques a évolué favorablement, il persiste encore de nombreux
obstacles à franchir si l’on veut diminuer l’impact du paludisme sur la santé et permettre ainsi de meilleures conditions de développement des pays endémiques.

Nous analyserons d’abord la situation actuelle en matière de financements disponibles pour la R&D et la recherche opérationnelle, puis nous évaluerons la performance des systèmes et des structures en place pour le développement de nouveaux produits. Nous passerons en revue les perspectives en matière de nouveaux médicaments antipaludiques et de nouvelles interventions pour diminuer l’impact du paludisme sur la santé et le développement.

QU’EST CE QUI A CHANGÉ DANS LES FINANCEMENTS ET LEUR DESTINATION ?

Une analyse récente [1] a permis de montrer que le montant des investissements en R&D s’élevait à 323 millions de dollars en 2004, soit une augmentation de 270 % en dix ans. En 1996 le rapport PRIMS [2] avait évalué à 84 millions de dollars les investissements pour la recherche pour le paludisme à l’époque, ce qui équivaudrait à environ 119 millions en 2004 en tenant compte de la variation de l’indice des valeurs. Aussi considérable soit elle, cette embellie ne conduit les financements du paludisme qu’à un très modeste 10 % des financements qui seraient nécessaires selon les auteurs du rapport, soit 0,3 % des financements attribués pour la R&D pour l’ensemble des maladies.

Les 323 millions sont ainsi répartis :

— 56 % proviennent du secteur public, 32 % d’organisations à but non lucratif, et 12 % du secteur privé à but lucratif ;

— 37 % sont consacrés à la recherche pour les médicaments, 24 % pour les vaccins, 17 % pour la recherche opérationnelle ; 16 % pour la recherche de base et moins de 1 % pour le diagnostic.

Devant ces données, force est de constater que seulement 120 millions sont disponibles pour la R&D de nouveaux médicaments et que les investissements pour les méthodes de diagnostic demeurent négligeables. De plus, la recherche opérationnelle, pourtant élément essentiel pour améliorer une mise en œuvre encore défaillante des outils, n’a à sa disposition que 55 millions. Ceci est d’autant plus regrettable que la mise en pratique des récentes recommandations de l’OMS [3] préconisant l’utilisation de combinaisons à base des dérivés de l’artémisinine ou ACT pour le traitement des cas de paludisme confirmés est entravée par des carences structurelles ainsi que par une insuffisance d’outils fiables et rapides pour le diagnostic.

Finalement, du fait que l’essentiel (80 %) de l’augmentation constatée provient des contributions de la fondation Bill et Melinda Gates (BMGF) et de l’institut national américain pour la santé NIH/NIAID, il existe une grande fragilité dans le système de financement.

Aux acteurs traditionnels (par ex. le Walter Reed Army Institute of Research WRAIR aux États-Unis qui a été par exemple le responsable de la découverte de la mefloquine, l’OMS/TDR et d’autres) s’ajoutent de nouveaux venus créant une situation fluide et compétitive.

Les travaux de la Malaria R&D Alliance et de la London School of Economics [4] dressent aussi un nouveau panorama du fonctionnement de la recherche actuelle : si 49 % des 323 millions sont octroyés directement aux chercheurs et 27 % restent pour la recherche intra muros, 24 % sont gérés par des organisations comme le programme TDR de l’OMS (présent depuis trente ans, dont le mandat couvre les différentes phases à partir de la recherche plus fondamentale jusqu’à la recherche opérationnelle) et les partenariats public-privé (PPP), les nouveaux venus dans ce domaine. Si la définition de PPP prête à différentes interprétations (aboutissant à un pléthore d’une centaine de telles initiatives répertoriés en 2002 [5]), il n’y a à présent que très peu d’organisations engagées dans la R&D pour les antipaludiques, à savoir Medicines for Malaria Venture (MMV, entièrement consacrée à la découverte et au développement mais ayant démontré depuis peu un intérêt croissant pour les phases de recherche post-enregistrement ou Phase IV) [6], et Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) [7] ou l’Institute for One World Health (IOWH) [8] dont le paludisme n’est néanmoins pas le principal objectif. Les crédits acheminés vers les PPP sont ensuite répartis à raison d’un tiers chacun entre chercheurs universitaires, PME/CROs et partenaires industriels (groupes pharmaceutiques qui, et ceci est un autre élément nouveau, s’engagent dans une optique de ‘‘ pas de profits, pas de pertes ’’).

PROCÉDÉS DE NORMALISATION ET PERFORMANCE DU SYSTEME EN GÉNÉRAL

Si, d’un côté la R&D pour le paludisme ne peut pas se faire en dehors des standards internationaux qui permettent d’assurer un développement pharmaceutique uniforme quels que soient la maladie et le pays considéré, l’adoption des standards ICH (International Conference for Harmonization) [9] présente un aspect contraignant et demande des investissements très importants en terme de contrôle qualité et règlementation qui s’opposent à un développement rapide de nouvelles molécules.

Il convient de rappeler que les standards ICH avaient été conçus au départ dans le but de permettre l’enregistrement de médicaments de manière conjointe, rapide et moins coûteuse à partir d’un dossier unique aux Etats Unis, en Europe et au Japon.

Cependant, ce qui devait être à l’origine un ‘‘ guideline ’’ est devenu un système normatif imposé au niveau international à toute entité s’engageant dans un développement pharmaceutique. Le paludisme, ainsi que les autres maladies tropicales négligées, peuvent-elles obéir totalement à ce système normatif sans risquer de retarder l’utilisation de nouvelles molécules actives, toujours dans un souci d’éthique et d’efficacité ? Un exemple récent concernant une association fixe [10] a soulevé les critiques de certains accusant les partenaires du projet d’avoir pris des raccourcis
en matière de stratégie réglementaire de manière à accélérer la mise à disposition du produit pour les régions endémiques.

Ceci souligne l’ambiguïté de l’utilisation de procédures établies par des pays qui ne sont pas concernés par utilisation de tels médicaments alors que l’évaluation des rapports coûts-bénéfices est différente pour les pays endémiques, où, dans certains cas, l’on constate par ailleurs des faiblesses dans les systèmes d’évaluation des dossiers. Dans cette optique l’agence européenne EMEA, conjointement à l’OMS, a mis en place un système permettant l’évaluation de dossiers pour des produits non destinés à la commercialisation en Europe (Article 58 Regulation (EC) No 726/2004) [11].

Des efforts sont tentés par les pays industrialisés pour favoriser les investissements en matière de R&D, allant de la protection sur les brevets pour les maladies ‘‘ orphelines ’’ à des systèmes destinés à faciliter l’achat et l’approvisionnement en médicaments, par ex. l’initiative UNITAID [12], le Fond Global pour le SIDA, la tuberculose et le paludisme [13].

Nous attirons aussi l’attention sur le besoin de créer et pérenniser des structures locales adéquates pour la recherche dans les pays en situation de développement où sévissent les maladies négligées.

NOUVELLES PERSPECTIVES DE TRAITEMENT DU PALUDISME

Les innovations en matière de paludisme reposent actuellement sur les associations médicamenteuses d’antipaludiques disponibles et sur les nouvelles molécules en développement.

Nous évoquerons successivement les nouvelles approches thérapeutiques pour le paludisme simple et grave concernant les antipaludiques enregistrées ou en phase d’essais cliniques et nous discuterons de l’adéquation du portfolio quant aux exigences du contrôle du paludisme et à celles liées à l’évolution de la chimiorésistance du parasite.

Thérapeutiques disponibles ou en développement pour les différentes formes de paludisme

Paludisme non compliqué — Associations à base de dérivés de l’artémisinine • artemether/luméfantrine (Coartem®), issue de la recherche de Kunming en Chine et spécialisé par Novartis, est la première association fixe mise sur le marché. Elle est actuellement disponible et recommandée en traitement de première intention dans de nombreux pays endémiques. Une formulation pédiatrique (comprimés solubles) a été développée conjointement avec MMV.

• artesunate/amodiaquine (Coarsucam®) résultant d’un partenariat entre DNDi et Sanofi-Aventis, a reçu d’abord dès le début 2007 une autorisation de mise sur le marché au Maroc et depuis dans plusieurs autres pays africains.

• artesunate/méfloquine, actuellement utilisée sous forme de co-blister (Artequin [dT] commercialisé par Mepha), est aussi développée en association à dose fixe par DNDi et FarManguinos au Brésil. Les essais de phase III sont terminés et une procédure d’enregistrement est en cours au Brésil.

• dihydroartemisinine/piperaquine (Artekin [dT]) a été développée et enregistrée en Chine et ailleurs en Asie par Holley Pharmaceutical Company. Un partenariat entre cette firme et MMV, Sigma-Tau (Italie) et l’Université d’Oxford contribue à un nouvel enregistrement (Eurartesim [dT]) selon les normes internationales du produit. Les essais de phase III sont terminés et l’enregistrement est prévu courant 2008.

• artesunate/pyronaridine (Pyramax®) est actuellement en phase III de développement par Shin Poong en Corée conjointement avec MMV et l’Université de l’Iowa.

• chorproguanil/dapsone/artesunate (Lapdap [dT]/artésunate, CDA) est actuellement en développement de phase III par GSK, MMV, Liverpool School of Tropical Medicine (LSTM), London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) et TDR.

— Association sans dérivé de l’artémisinine.

• chlorproguanil/dapsone (Lapdap [dT]) a été développée conjointement par GSK, MMV et WHO/TDR et a reçu l’autorisation de mise sur le marché en Grande Bretagne ainsi que plusieurs pays endémiques en Afrique.

— Nouvelles molécules antipaludiques en Phases I-II de développement • Les trioxanes, sont des peroxydes synthétiques (contrairement aux dérivés de l’artémisinine d’utilisation courante qui sont tous des produits d’hémisynthèse). Un dérivé 1,2,3-trioxane issu de la recherche de l’Université du Nebraska est actuellement en développement par Ranbaxy aux Indes.

• La ferroquine, dérivés ferrocénique de la chloroquine ne présente pas de résistance croisée avec la chloroquine. Elle a été mise au point à l’Université de Lille et est actuellement en développement de phase II par Sanofi-Aventis.

• Les trioxaquines sont obtenues par un attachement covalent d’un motif trioxane, responsable d’une activité de type artémisinine et d’une amino-4- quinoléine, issues de la recherche de l’université de Toulouse. Un produit appartenant à cette famille est actuellement développé par Sanofi-Aventis.

— Projets dont l’état d’avancement n’est pas connu • L’isoquine est une quinoléine apparentée à l’amodiaquine, découverte par la LSTM et développée conjointement par MMV.

• L’artemifone, une nouvelle artémisinine semi-synthétique, découverte par l’Université de Hong Kong (Hong Kong University of Science and Technology, HKUST) est en Phase II de développement par Bayer.

• Il existe plusieurs dérivés de la chloroquine à chaîne latérale modifiée, dont un à chaîne courte est en phases cliniques par l’Université de Tulane aux ÉtatsUnis.

• La tafenoquine, qui est actuellement en développement par GSK pour la prophylaxie, pourrait avoir un intérêt thérapeutique pour son activité sur les formes hépatiques et sur les gamétocytes.

Paludisme grave — L’artésunate par voie intra rectale est actuellement enregistré pour le traitement de l’accès pernicieux par Mepha. Un second produit est en phase d’enregistrement par le TDR pour la prévention de l’évolution vers les formes graves chez les enfants pour lesquels la voie orale n’est pas utilisable et qui résidents dans des sites éloignés d’un centre de soins. Son utilisation peut préserver la vie des enfants en attendant de prendre un relais thérapeutique par voie IV ou IM.

— L’artésunate IV est actuellement commercialisé par Guilin mais son usage reste réservé à la Chine et quelques pays d’Asie en raison de l’absence, pour l’instant d’un dossier permettant son utilisation dans d’autres pays, voire de pré- qualification par l’OMS. Un produit répondant aux standards internationaux est prévu courant 2008 par Sigma-Tau (Italie) et WRAIR. L’artésunate IV apparaît plus efficace que la quinine IV pour le traitement du paludisme grave [14].

Analyse du portfolio

Est-ce que le contenu actuel du portfolio est suffisant pour répondre aux besoins du contrôle du paludisme ?

À terme, les besoins sont en voie d’être satisfaits pour le traitement des paludismes non compliqués en particulier avec l’utilisation de plus en plus large des associations à base d’artémisinine qui sont recommandées dans de nombreux pays endémiques en première intention.

Il existe cependant un besoin urgent de promouvoir de nouvelles molécules antipaludiques dans le mesure ou l’innovation est défaillante dans le portfolio actuel : tous les projets en phases cliniques reposent sur le structures chimiques et les mécanismes d’action de trois familles de médicaments, les quinoléines et les antifoliques (largement utilisées et déjà atteints par la résistance) et les dérivés de l’artémisinine. Ceci pourrait entraîner un surcroît de pression thérapeutique sur ces derniers comportant, à terme, l’apparition de résistances. Il est donc urgent de trouver de nouvelles classes de molécules à associer aux dérivés de l’artémisinine. Des candidats au
développement plus innovants se trouvent en phases plus en amont, mais doivent encore faire la preuve de leur efficacité et de leur tolérance avant qu’ils ne puissent être étudiés chez l’homme. Dès lors, il faudra encore compter plusieurs années avant l’enregistrement et leur mise sur le marché. L’autre faiblesse principale du portfolio actuel est la source de dérivés de l’artémisinine. Tous ces produits sont obtenus par hémi-synthèse à partir de la plante ( Artemisia annua ), ce qui implique une production plus importante de la plante, une augmentation de structures d’extraction des alcaloïdes et de leur traitement chimique qui correspondent à l’exigence du marché.

Plusieurs séries de molécules apparentées, ayant pour base le groupe trioxane et obtenues par synthèse sont disponibles mais actuellement cette piste n’est pas suffisamment exploitée.

Il n’en est pas de même pour les cas de paludisme grave et le traitement des paludismes compliqués qui restent une des principales causes de mortalité par suite d’un manque d’accès aux soins indispensables pour les patients vivant dans des zones éloignées de l’hôpital. Il existe un besoin urgent de traitement d’attente pour permettre le transfert en milieu hospitalier sans mettre en danger la vie des malades. Les suppositoires à base de dérivés de l’artémisinine pourraient permettre cela.

Nous signalons aussi des carences dans la recherche pour le traitement adapté de l’infection à P.vivax en raison de l’apparition depuis quelques années de résistances à la chloroquine.

CONCLUSION

Nonobstant l’attention portée au paludisme par les instances politiques et certains bailleurs de fonds, les investissements dans la R&D, l’acquisition de produits, et la richesse relative du portfolio, il n’en demeure pas moins que la charge créée par l’endémie palustre reste élevée [15, 16] et les perspectives pour endiguer les consé- quences du paludisme sur la santé et le développement dans les pays concernés restent aléatoires.

Le portfolio actuel a largement bénéficié du ressort engendré par les combinaisons à base des dérivés de l’artémisinine. Cette phase va bientôt toucher à sa fin, et d’autres molécules plus innovantes devront être trouvées. Il est difficile à présent de prédire quelles seront parmi les nouvelles pistes celles qui aboutiront et quand de nouveaux produits serons mis sur le marché car la R&D est un processus coûteux et long, présentant un risque d’échec important. On calcule que seulement 6-22 % des produits en phases clinique seront enregistrés, ce qui équivaut à 5-17 produits en phase I pour un mis sur le marché [17, 18].

De surcroît, l’arrivée sur le marché d’un produit n’est que la première phase d’un processus qui est à son tour long et compliqué, à savoir la mise à disposition et la mise à l’échelle afin d’en faire profiter au plus grand nombre de malades possible. Il
faudra ainsi prévoir d’avantage d’investissements pour la recherche opérationnelle et pour les infrastructures afin d’améliorer l’efficience des systèmes en place.

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Fri March 30, 2007.

[11] www.emea.europa.eu/htms/human/non-eu-epar/background.htm [12] http : //www.unitaid.eu/ [13] http : //www.theglobalfund.org/ [14] DONDORP A., NOSTEN F., STEPNIEWSKA K., DAY N., WHITE N. — South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria : a randomised trial. Lancet . 2005, 366 (9487), 717-25.

[15] HAY S.I., GUERRA C.A., TATEM A.J., NOOR A.M., SNOW R.W. — The global distribution and population at risk of malaria : past, present, and future. Lancet Infect. Dis ., 2004, 4 (6), 327-36.

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Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 7, 1285-1292, séance du 30 octobre 2007