Les séances de l’Académie*
*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer
Mardi du 23 septembre 2025
Communications libres
La néphropathie diabétique : qu’est-elle devenue en 2025 ? par Michel MARRE (Clinique Ambroise Paré, Neuilly-sur-Seine. Immunity and Metabolism in Diabetes, Institut Necker Enfants Malades, INSERM 1151, CNRS UMR 8253, Paris)
La néphropathie diabétique, ou maladie du rein diabétique, se caractérise par une atteinte glomérulaire prédominante, c’est-à-dire une altération des néphrons, ces petites structures rénales responsables de l’épuration du sang. Cette atteinte a été décrite pour la première fois par Kimmelstiel et Wilson. Dans l’éventualité de la présence d’une protéinurie, cette dernière est considérée comme une manifestation du diabète lorsque l’examen du fond d’œil révèle une rétinopathie sévère. En effet, des études ont démontré que la biopsie rénale, lorsqu’elle est pratiquée en réponse à une protéinurie, révèle des lésions de Kimmelstiel et Wilson chez plus de 95 % des patients, ce qui rend la biopsie rénale superflue. Cette approche s’applique aussi bien au diabète de type 1 qu’au diabète de type 2. L’amélioration de la sensibilité du diagnostic a été rendue possible par l’introduction du dosage de la microalbuminurie, qui a supplanté la spécificité comme principal critère d’évaluation. Dans le cadre de l’étude menée sur le diabète de type 1, il a été constaté que l’outil en question présentait une valeur prédictive de l’atteinte rénale et de la mortalité. Par ailleurs, les recherches ont démontré que cet outil pouvait être utilisé pour évaluer le risque de mortalité prématurée et de problèmes cardiovasculaires dans le DT2. En outre, il a été observé que cet outil pouvait être employé pour identifier un excès de risque cardiovasculaire dans la population générale.
Dans l’éventualité d’un diabète non contrôlé, l’excès de glucose filtré subit une réabsorption par les tubules proximaux. Ce métabolisme induit une ouverture des résistances pré-rénales par le biais d’une perturbation de la balance tubulo-glomérulaire. Le déséquilibre des pressions intra-glomérulaires, qui en découle, peut se traduire par une hyperfiltration, et, à long terme, par une microalbuminurie. L’étirement initial, induit par la manœuvre de Valsalva, entraîne une inflammation qui, à son tour, conduit à la sclérose et, en conséquence, à une insuffisance rénale. Il convient de noter que l’albuminurie excessive peut être induite par des facteurs tels que l’hypertension artérielle, l’obésité et une dyslipidémie mixte.
La correction de l’hyperglycémie, qui est une affection caractérisée par un taux de sucre élevé dans le sang, joue un rôle essentiel dans la prévention de la survenue de la néphropathie du DT1 comme celle du DT2. Cette observation s’applique également aux inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (IEC). Le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone induit une réduction des résistances post-glomérulaires par l’intermédiaire d’une inhibition de la production d’angiotensine 2. Ce processus se traduit par une diminution des taux d’albumine urinaire et permet ainsi de prévenir l’apparition de néphropathie diabétique. Dans le cadre de l’étude menée, il a été observé que la réduction du risque d’insuffisance rénale terminale (IRC) par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) s’établit à 50 % chez les patients atteints de diabète de type 1 (DT1) et à 20 % chez les patients souffrant de DT2. Cette différence dans l’importance de la réduction du risque met en exergue la contribution respective du déséquilibre des pressions intra-glomérulaires secondaire à l’hyperglycémie dans les deux types de diabète. Les inhibiteurs de SGLT2 (Sodium/Glucose Transporter, sous-type 2) agissent en inhibant la réabsorption tubulaire proximale du glucose. Cette action permet de rétablir un fonctionnement normal de la balance tubulo-glomérulaire en réduisant les résistances pré-rénales. Dans le cadre du DT2, il a été observé que ces traitements préviennent l’insuffisance rénale terminale dans 40 % des cas tout en réduisant significativement les épisodes d’insuffisance cardiaque aiguë. Cette réduction est attribuable à la capacité de ces traitements à favoriser l’excrétion du glucose, du sodium et de l’eau par les reins, contribuant ainsi à la régulation du taux de sodium dans l’organisme et à l’atténuation de l’hypervolémie. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) ont un effet positif sur la glycémie et contribuent à la perte de poids, notamment à des doses anti-obésité. En outre, ils sont associés à une réduction du risque d’insuffisance rénale terminale de 20 %.
Dans le cadre de la recherche génétique, la stratégie des gènes candidats a permis de mettre à l’épreuve un variant d’insertion/délétion qui a été identifié dans le gène de l’enzyme de conversion. Ce variant est associé à des niveaux d’expression du gène qui peuvent varier. Le génotype II, caractérisé par des taux réduits de l’enzyme de conversion, a été associé à une protection contre le développement de la néphropathie diabétique. Dans le cadre de l’étude menée sur un échantillon de patients atteints de diabète de type 1 (DT1), il a été observé que le génotype II était associé, sur le long terme, à une augmentation de la survie, à une diminution du risque d’insuffisance rénale terminale et d’amputation distale. Néanmoins, l’avantage de l’identification de ce génotype II de l’Enzyme de Conversion sur le plan du pronostic s’avère relativement modeste, avec une augmentation d’environ 6 % seulement par rapport aux facteurs de risque déjà reconnus. Les recherches menées pour identifier des variants protecteurs d’une autre nature se sont avérées moins fructueuses, y compris en utilisant des groupes de sujets très étendus et les techniques GWAS (Genome-Wide Association Study). Il convient de souligner que ces études, qui ont permis l’identification de certains variants, n’ont pas fourni l’ensemble des niveaux de preuve requis pour établir une relation de cause à effet entre un variant et l’événement étudié. Cette situation est principalement attribuable à l’absence d’intervention thérapeutique ciblée.
Enjeux de santé publique du vieillissement de la population : les nonagénaires par Joel ANKRI (Professeur émérite, université de Versailles St Quentin – Paris Saclay, Montigny le Bretonneux)
En France, la population âgée de 90 ans et plus comptait 800 000 personnes en 2018, dont 586 000 femmes, et on prévoit qu’elle atteindra près de 3,3 millions d’individus (dont environ 2 millions de femmes) en 2070. Ainsi, nous observons que la population étudiée a quadruplé en l’espace d’un demi-siècle. Il est à noter que l’allongement de la durée de vie en bonne santé n’a pas été proportionnel à l’augmentation de la durée de vie globale. En effet, il a été constaté que la morbidité tardive représentait en moyenne 16 à 20 % de la vie. Depuis 2008, l’espérance de vie sans incapacité a connu une augmentation significative. En 2022, l’espérance de vie sans incapacité à 65 ans des Français est estimée à 2 ans et 6 mois pour les femmes et à 1 an et 4 mois pour les hommes. Une étude approfondie de la littérature scientifique a révélé que l’âge avancé représente le facteur de risque prédominant pour diverses pathologies, notamment les cancers et les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives. La sénescence et la maladie sont des processus biologiques étroitement interconnectés. Les liens entre le processus de sénescence et l’apparition des maladies restent souvent obscurs. Les manifestations communes de ces deux processus sont attribuées à des modifications cellulaires et génétiques en réponse à des stress d’origine exogène ou endogène.
La fragilité est conceptualisée comme une dégradation systémique des réserves fonctionnelles, qui restreint les capacités de l’organisme en réponse à un stress, même mineur. La surveillance épidémiologique de la fragilité, qui est une approche méthodique et systématique de l’étude des facteurs de risque et des conséquences de la dépendance, permet d’anticiper le poids futur de la dépendance et de quantifier les besoins en matière de soins. Cette thérapie offre des opportunités de prévention, notamment en ce qui concerne les complications et la dépendance. La prévalence de la fragilité chez les personnes âgées de 90 ans et plus est associée à une augmentation de la vulnérabilité aux effets indésirables des médicaments. Les comorbidités sont fréquentes (polypharmacie). L’augmentation du nombre de médicaments prescrits est corrélée à une hausse du risque d’effets indésirables, d’interactions médicamenteuses, de prescriptions inappropriées, de diminution de l’observance et de l’adhésion au traitement, d’erreurs médicamenteuses pouvant conduire à un surdosage ou un sous-dosage, et d’une baisse de la qualité de vie, notamment chez cette population présentant des déficits cognitifs, visuels ou fonctionnels. Cette situation souligne l’importance d’évaluations rigoureuses du rapport bénéfices/risques des thérapeutiques, d’autant plus dans le contexte de cette population. En 2019, 91 % des personnes âgées de 75 ans et plus présentent au moins une pathologie ou un traitement chronique. Une étude récente a révélé que les pathologies les plus fréquentes chez les personnes âgées de 75 ans et plus sont les maladies cardio-neurovasculaires (38 %), le diabète (19 %), le cancer (19 %), les maladies neurologiques (hors maladies neurovasculaires) ou dégénératives (13 %), les maladies respiratoires (12 %) et les maladies psychiatriques (7 %). En 2019, le nombre de personnes identifiées comme atteintes de la maladie d’Alzheimer s’est élevé à 760 000. Parmi ces individus, 675 000 étaient âgés de 75 ans et plus, représentant ainsi 10,7 % de la population âgée de cette tranche d’âge. La prévalence de la démence, caractérisée par une perte cognitive progressive, est un phénomène qui s’accentue avec l’âge. En effet, des études épidémiologiques ont révélé que les taux de démence augmentent significativement avec l’âge. Ils passent de 25 à 30 % chez les personnes âgées de 90 ans à 50 % à la fin de la décennie et atteignent 60 % chez les centenaires.
Actuellement, 53 % des personnes âgées de 90 ans et plus sont en situation de dépendance. En 2030, cette proportion atteindrait 45 %. Cet ensemble représente un défi pour le système de soins. Il est impératif d’accroître la coordination entre les différents intervenants dans une logique de parcours de santé proche du lieu de vie. Il convient également d’investir dans la prévention et de développer la téléconsultation, tout en prenant en compte le manque de moyens dont souffre la gériatrie. Il s’avère nécessaire de mettre en œuvre une réorganisation du système de santé et d’action sociale, de développer une capacité de réaction accrue face aux phénomènes climatiques extrêmes (vagues de chaleur, canicule) et aux épidémies, et de favoriser une approche interdisciplinaire.
La géroscience, qui inclut l’étude de médicaments sénolytiques, connaît un essor significatif. Les recherches menées sur les cohortes de personnes âgées de plus de 90 ans ont pour objectif d’affiner nos connaissances sur les mécanismes génétiques et environnementaux sous-jacents au vieillissement en bonne santé.
La question de la place des personnes âgées dans la société est un sujet de débat récurrent. Dans le cadre de la promotion de la santé au cours du processus de vieillissement, il apparaît essentiel de considérer la prévention comme un levier d’action à mobiliser tout au long de la vie. Cette démarche implique une réflexion éthique sur les enjeux et les défis rencontrés, notamment en ce qui concerne les facteurs de risque qui peuvent influencer la qualité de vie et la longévité.
Intérêt de la détection de l’ADN tumoral circulant dans les cancers colorectaux en 2025 par Pierre LAURENT-PUIG (Institut du cancer Paris Carpem, APHP, Université Paris Cité, Paris)
L’ADN tumoral circulant (ADNtc) fait référence aux petits fragments d’ADN qui sont libérés dans la circulation sanguine par les cellules tumorales. Les progrès de la science et de la technologie ont rendu possible la détection et le séquençage de l’ADN. Cette avancée majeure a ouvert de nouvelles voies dans le domaine médical, notamment en permettant une meilleure compréhension et un suivi plus précis des cancers, en particulier ceux qui affectent le système digestif. Il a été démontré qu’une charge tumorale élevée est généralement associée à des niveaux accrus d’ADN tumoraux circulants (ADNtc) dans le plasma. Cependant, il est important de noter que cette corrélation peut varier en fonction de la localisation tumorale. À titre d’illustration, les tumeurs colorectales primitives et les métastases hépatiques sont associées à des concentrations significatives d’ADNtc dans la circulation sanguine, tandis que les métastases péritonéales ou pulmonaires sont corrélées à des niveaux d’ADNtc moins élevés. Il a été démontré que l’inflammation et d’autres facteurs biologiques favorisent la libération d’ADN cellulaire non codant (ADNnc) issu des cellules normales. Cette libération a pour effet de diluer la proportion d’ADN cellulaire codant (ADNc) circulant dans le sang, ce qui conduit à des faux négatifs de la détection de l’ADN cellulaire codant. Bien que des études aient démontré l’efficacité du dépistage précoce du cancer colorectal par détection de sang dans les selles ou par endoscopie, en réduisant l’incidence et la mortalité de cette pathologie dans les pays où les politiques de dépistage sont anciennes et efficaces, il existe des limites aux tests actuels, notamment ceux liés à l’adhésion des patients. En France, une étude récente a révélé que seulement 35 % de la population éligible a participé à un test de dépistage du cancer colorectal durant la période 2021-2022. Ces résultats suggèrent une faible adhésion au programme de dépistage basé sur la recherche de sang dans les selles, ce qui est préoccupant.
Les tests basés sur l’ADNtc, réalisés à partir de simples prélèvements sanguins, offrent une alternative innovante en matière de dépistage. Ils se caractérisent par leur nature non-invasive, ce qui constitue un avantage certain en termes d’adhésion et de confort des patients. Une comparaison entre les tests plasmatiques de dépistage et le dépistage basé sur la détection immunologique du sang dans les selles a révélé que les premiers présentent une sensibilité accrue pour la détection des lésions néoplasiques avancées, tandis que leur capacité à détecter les adénomes avancés est inférieure. Il convient de noter que la spécificité des tests demeure comparable. Bien que les tests immunologiques présentent un avantage certain en termes de coût, l’adhésion au test sanguin en population générale est significativement plus élevée. La détection de la maladie résiduelle colorectale post-opératoire permet d’envisager deux scénarios : une désescalade thérapeutique chez les patients présentant des signes de maladie résiduelle, ou une intensification des traitements chez ceux pour lesquels cette maladie est détectée. La présence de maladie résiduelle atteste de la persistance de cellules tumorales. La probabilité de récidive chez un patient présentant de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) quelques semaines après la résection de sa tumeur primitive est estimée entre 70 % et 100 %. La sensibilité du test, qui correspond à la capacité du dispositif à détecter la présence d’un agent spécifique, varie selon la technique employée, avec une fourchette comprise entre 30 % et 100 %. La spécificité, quant à elle, présente une constance remarquable, oscillant entre 89 % et 100 %.
Dans le cadre de l’étude des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, l’analyse de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) revêt une importance clinique majeure. Cette approche moléculaire permet en effet de guider le traitement systémique initial, de prédire la réponse au traitement et de surveiller l’évolution clonale de la maladie.
Il est préconisé de procéder à des recherches ciblées sur des biopsies afin d’identifier les mutations activatrices des gènes KRAS, NRAS, ainsi que la mutation p.V600E du gène BRAF, en complément de l’instabilité des microsatellites (MSI). Il a été observé une concordance remarquable entre les mutations de KRAS et de BRAF identifiées à partir de l’ADN tumoral et de l’ADN total. La durée du génotypage avec l’ADN tumoral (ADNtc) est significativement plus courte que celle avec l’ADN tumoral (11 jours contre 33 jours au Japon). Il a été démontré que l’ADNtc issu du plasma est en mesure d’offrir une caractérisation moléculaire plus précise.
Dans le cadre de la recherche clinique, l’ADNtc pourrait constituer un instrument d’évaluation anticipée visant à évaluer l’efficacité potentielle des traitements, qu’il s’agisse de chimiothérapie, de thérapies ciblées ou d’immunothérapie. Des résultats prometteurs ont été rapportés dans l’étude INSPIRE, un essai prospectif de phase II incluant 94 patients atteints de cinq types de tumeurs solides avancées traités par pembrolizumab. Une augmentation de l’ADNtc à six semaines a été observée chez 42 % des patients, et cette augmentation a prédit une absence de réponse à l’immunothérapie. Ces résultats ont été confirmés dans l’essai de phase II SAMCO, qui comparait, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en deuxième ligne, l’avelumab (anti-PDL1) à une chimiothérapie. Parmi les interrogations qui subsistent concernant l’utilisation de l’ADNtc dans ce contexte clinique, figure la question de savoir si l’anticipation du diagnostic d’une résistance aux traitements, en comparaison avec une progression radiologique, se manifeste effectivement par un bénéfice clinique. Cette question demeure essentielle pour orienter les stratégies thérapeutiques futures.
Les thérapies ciblées induisent des résistances secondaires après une première évolution favorable. L’ADNtc se présente comme une alternative non-invasive et performante aux biopsies traditionnelles, permettant l’identification des sous-clones résistants. Le « re-challenge » avec des agents anti-EGFR constitue une approche thérapeutique bien établie pour les patients atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) présentant un statut RAS sauvage, après l’acquisition d’une résistance aux thérapies ciblées anti-EGFR à la suite d’un traitement initial. L’ADN tumoral circulant (ADNtc) s’est imposé comme un biomarqueur indispensable pour la stratification des patients en fonction de leur probabilité de réponse au re-challenge. Cette approche, fondée sur l’analyse de l’ADN tumoral (ADNtc), ouvre des perspectives prometteuses pour une personnalisation optimale des stratégies thérapeutiques des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique.
L’intégration de la biopsie liquide dans les pratiques cliniques pourrait induire une transformation significative de la gestion du cancer colorectal. Cette intégration permettrait de faciliter un suivi longitudinal précis, d’adapter de manière optimale les stratégies thérapeutiques et de personnaliser davantage les soins. Cependant, des défis subsistent, notamment en ce qui concerne l’optimisation des techniques de détection, la standardisation des analyses et l’évaluation rigoureuse de leur impact sur les résultats cliniques. Les recherches en cours visent à clarifier le rôle de l’ADNtc dans le cadre du processus de diagnostic et de thérapie. Ces travaux contribueront à consolider sa position en tant que biomarqueur essentiel dans le domaine de l’oncologie de précision.
Géographie de la pénurie de médecins spécialistes en France par Emmanuel VIGNERON (professeur émérite des Universités, géographe de la santé)
Cette étude a d’abord pour objectif d’apporter au débat des chiffres bien établis et des éléments de synthèse sur la question de la pénurie de spécialistes. Nous avons choisi de comparer deux états de la question, à dix ans d’intervalle : 2012, le début réel du RPPS, et 2023, la période la plus récente disponible au moment de la rédaction de cet article. Ces deux périodes englobent la réforme de l’internat, avant et après 2017.
Au total, on décompte en 2012 : 215 930 médecins et internes actifs, dont 101 435 médecins généralistes et 114 495 médecins des autres spécialités médicales. En 2023, on en dénombre 230 143, dont 99 457 généralistes et 130 686 médecins des autres spécialités.
Il n’y a jamais eu autant de médecins, spécialistes et généralistes confondus, en France. Le développement de la médecine spécialisée a été encore plus rapide que celui de la médecine générale.
Parmi les médecins spécialistes et internes de spécialités autres que la médecine générale, on dénombre en 2012, 41 % exerçaient en mode libéral exclusif, 11 % en mode d’exercice mixte, 38 % étaient salariés hospitaliers et 10 % étaient d’autres salariés ; en 2023, ces proportions sont respectivement de 33 %, 15 %, 42 % et 10 %.
Ainsi, le mode d’exercice libéral exclusif a diminué de 8 points, tandis que le mode d’exercice mixte a augmenté de 4 points. Parmi les salariés, le salariat hospitalier a augmenté de 2 points, tandis que le salariat autre qu’hospitalier est resté très stable, représentant 10 % du total en 2012 comme en 2023. Il semble que l’exercice mixte, qui associe, selon un dosage variable, exercice libéral et salariat, soit désormais le mode d’exercice qui attire le plus, au détriment du libéral exclusif traditionnel. Si l’on peut entendre que les jeunes soient à la recherche de ressources variées dans un souci de sécurité financière, on peut aussi émettre l’hypothèse qu’ils sont à la recherche d’un exercice professionnel plus gratifiant, qui maintient un lien avec l’hôpital.
Le Nord et le Nord-Ouest continuent d’être moins bien desservis, tout comme de très nombreux départements de l’intérieur. À une échelle plus fine, on remarque la concentration urbaine des médecins spécialistes. Cette concentration peut entraîner une pénurie d’accès au fur et à mesure que l’on s’éloigne du centre-ville, même dans les départements les mieux dotés.
Les évolutions temporelles sont très différentes selon les spécialités. Pour certaines, il est fondé de parler de spécialités sinistrées, comme on l’entend souvent dans les milieux professionnels. La dermatologie, la rhumatologie, la gynécologie et l’ORL sont les spécialités les plus touchées. Seules un quart d’entre elles renforcent leur position entre 2012 et 2023 : la cardiologie (augmentation de 10 % de la densité), la radiologie (+ 8 %) et l’anesthésie (+ 8 %).
Les inégalités de répartition concernent toutes les spécialités, y compris les médecins généralistes. Seules font exception la chirurgie orthopédique et traumatologique, la chirurgie urologique et la chirurgie viscérale et digestive, mais uniquement lorsqu’elles sont pratiquées dans le cadre d’un exercice salarié hospitalier. Ces spécialités ne suivent pas les mêmes règles que les autres et sont bien mieux réparties. Parmi les spécialités les moins inégalement réparties, on compte la cardiologie, la radiologie, la gastro-entérologie et la gynécologie. À l’autre extrémité du spectre, les plus inégalement réparties sont la psychiatrie, la pédiatrie et, dans une bien plus grande mesure, la dermatologie-vénérologie. Les médecins spécialistes en médecine générale sont les moins inégalement répartis de tous les médecins, quel que soit leur mode d’exercice.
Une classification ascendante hiérarchique permet de distinguer six classes de départements selon leur profil de spécialités médicales. La classe 1 regroupe les départements qui ont le moins de spécialités, ceux où les densités sont les plus faibles, sauf en gynécologie-obstétrique, en pédiatrie publique et privée, et en ORL libérale. La classe 2 regroupe les départements qui n’ont pas grand-chose et qui tiennent un peu grâce aux médecins salariés. Classe 3 : ceux qui ont à peine plus, avec une médiocrité basse en matière de présence de médecine spécialisée. Classe 4 : le cas unique des Hautes-Alpes, un département avec des vides et des pleins surprenants, sans doute en pleine mutation. Classe 5 : le haut du panier. Ce sont les départements sièges de CHU ou de très gros établissements publics et privés. C’est la France urbaine des grandes villes et des métropoles. Classe 6 : Paris intra-muros. Sans commune mesure avec les autres départements, il affiche des densités 5 à 6 fois supérieures à la moyenne nationale, calculée hors Paris.
La concentration des soins spécialisés est une conséquence de leur relative rareté, qui suppose de s’adresser à un bassin de population suffisamment vaste pour que le diagnostic ou le geste pratiqué par le médecin soient habituels. De même, l’économie d’agglomération permise par la réunion de spécialités différentes n’est pas nécessairement le fruit de pratiques indues : elle est avant tout la condition d’avis éclairés et d’une bonne orientation des patients. L’essentiel est de recevoir le bon soin au bon endroit, même si celui-ci est éloigné de son domicile. Pour cela, il faut améliorer la régularité du maillage, qui doit être adaptée aux changements dans la répartition géographique du pays. Il faut également veiller au dépistage et à l’acheminement des patients. L’exigence financière qui pèse actuellement sur l’hôpital public ne doit pas compromettre son rôle essentiel d’équilibrage de l’offre médicale spécialisée en France. Ce rôle doit être financé à sa juste valeur. C’est en réalité un moyen d’économiser, car il est établi que les interventions tardives sont plus coûteuses et donnent de moins bons résultats que les interventions précoces, lesquelles ne peuvent être réalisées qu’à la suite d’un dépistage précoce.
Immunité innée entrainée, application aux maladies inflammatoires et infectieuses par Frédéric BATTEUX (Institut Cochin, INSERM U1016, Université Paris Cité, Paris, France)
L’immunité innée constitue la première ligne de défense du système immunitaire. Elle est capable de répondre à une large variété de stress de l’organisme, en général, et d’éliminer les agents infectieux, en particulier. L’immunité adaptative, également désignée sous le terme d’immunité spécifique, fait appel à des cellules spécialisées telles que les lymphocytes T (LT) et les lymphocytes B (LB). Ces derniers reconnaissent de manière spécifique un agent pathogène et génèrent une mémoire immunitaire spécifique. Lors d’une seconde exposition au même pathogène, la prolifération clonale des lymphocytes T et/ou des lymphocytes B mémoires induit une réaction plus intense et plus rapide, qui s’avère très efficace dans l’élimination du pathogène. Une littérature scientifique croissante indique que l’exposition à un agent pathogène entraîne non seulement une mémoire immunologique spécifique médiée par les lymphocytes T et B mémoires, mais aussi une altération de la réponse innée observable lors d’une nouvelle exposition antigénique. La mémoire immunitaire est une caractéristique spécifique de l’immunité adaptative. Il a été démontré que la vaccination par le BCG est associée à une réduction de la sensibilité à des infections non tuberculeuses. Une corrélation a été établie entre la vaccination BCG et une réaction positive à la tuberculine, d’une part, et une meilleure survie des enfants, d’autre part, dans des zones où la mortalité d’origine infectieuse était élevée. La vaccination par le BCG confère une protection aux souris contre l’infection mortelle par le Candida albicans, grâce à un mécanisme qui n’est pas dépendant des lymphocytes T et B.
Des recherches récentes suggèrent que les lymphocytes innés de type 2 (ILC2, Innate Lymphoid Cells 2), présents dans les muqueuses respiratoires et intestinales, jouent un rôle dans les réponses allergiques et antiparasitaires. Suite à une première stimulation par un allergène, ces cellules peuvent générer une population d’ILC2 « mémoire » qui, lors d’une réexposition à des allergènes non apparentés, est capable de produire une réponse immunitaire plus intense que la première. Ce processus dépend de l’IL33, un facteur de transcription qui joue un rôle clé dans la régulation des réponses immunitaires. Ces cellules de l’immunité innée, longtemps considérées comme hautement plastiques, peuvent donc, à la suite d’une stimulation antigénique, adopter un état de « mémoire rudimentaire », apparenté à l’immunité adaptative. En réponse à une deuxième exposition, elles sont alors susceptibles de répondre différemment. Le concept de « Trained Immunity » a été proposé pour désigner cette capacité. La mémoire positive de l’immunité innée désigne la capacité de certaines cellules innées à répondre de manière renforcée après une nouvelle exposition à un antigène, même si la nature de cet antigène diffère de l’antigène initial. Cette capacité met en évidence le caractère non spécifique de la mémoire évoquée. Des études épidémiologiques sur les populations vaccinées par le BCG, dont une en Afrique de l’Ouest, ont montré une réduction significative de la mortalité liée aux infections autres que la tuberculose. Cette protection est distincte de l’action des lymphocytes T et implique l’activation de macrophages tissulaires.
Des observations expérimentales concernant la mémoire immunitaire innée ont conduit à des applications thérapeutiques. La sclérodermie systémique (SSc) est une pathologie fibro-inflammatoire chronique caractérisée par une fibrose cutanée et viscérale, des atteintes micro-vasculaires et des signes d’auto-immunité. La phase initiale de la maladie se caractérise par une réaction inflammatoire aiguë précoce, accompagnée de lésions vasculaires et d’une activation inappropriée du système immunitaire inné et adaptatif. Cette activation conduit à la production d’auto-anticorps, dont certains amplifient et perpétuent l’inflammation. La phase suivante, dite « tardive », se caractérise par une inflammation chronique des tissus, compliquée d’une fibrose extensive cutanée et viscérale. La notion de « trained immunity » ou de « innate immune memory », récemment découverte, est un concept novateur qui suscite un intérêt croissant dans le domaine de la recherche médicale. En effet, cette notion postule que l’exposition des macrophages à certains antigènes peut induire des modifications de leur état inflammatoire, les rendant soit hyper-inflammatoires, soit anergiques, voire anti-inflammatoires. Cette découverte ouvre des perspectives prometteuses pour l’étude des propriétés immunomodulatrices dans le contexte de la SSc. Dans le cadre d’un modèle expérimental sur des souris, reproduisant les lésions fibreuses, vasculaires et auto-immunes observées dans la maladie, nous avons étudié les modifications des macrophages en réponse à deux protocoles distincts de stimulation antigénique : l’injection de BCG et l’administration de faibles doses répétées de LPS (LPSlow). Le BCG a significativement amplifié la capacité des macrophages à sécréter des cytokines pro-inflammatoires. Parallèlement, l’exposition au lipopolysaccharide de faible dose (LPSlow) a engendré une répression de la synthèse de ces mêmes cytokines inflammatoires tout en favorisant la sécrétion d’interleukine 10 (IL-10), une cytokine anti-inflammatoire. Afin de vérifier l’origine de notre effet, nous avons mené une étude comparative entre le transfert adoptif de macrophages entrainés in vivo par du BCG et le transfert adoptif de macrophages entrainés ex vivo par du BCG. Nos résultats ont démontré que le premier type de transferts entraine une exacerbation clinique et biologique de la maladie, tandis que le deuxième type de transferts est associé à un phénotype plus modéré.
La gravité des infections à pneumocoque est en partie attribuable à la présence d’une capsule polysaccharidique à la surface de la bactérie, qui exerce une influence sur l’orientation de la réponse immunitaire. Le concept de mémoire de l’immunité innée met en lumière la capacité de certaines cellules innées, notamment les macrophages, à manifester des propriétés de mémoire qui leur confèrent la capacité de renforcer leurs propriétés anti-infectieuses ou, à l’inverse, de devenir complètement tolérantes suite à une stimulation antigénique. Dans le cadre de cette étude, nous avons induit une stimulation des macrophages murins issus de la moelle osseuse par du BGC dans le but d’évaluer l’impact de cet entraînement préalable sur la susceptibilité aux infections à pneumocoque. Nous avons également administré des doses faibles de LPS pour induire une immuno-tolérance. Des études ont démontré que des souris auxquelles on a administré du BCG et auxquelles on a ensuite inoculé une dose létale de pneumocoque ont présenté une durée de survie significativement plus longue que celle des souris auxquelles on a administré du LPS. Il ressort de cette étude que la stimulation préalable au LPS n’a pas d’effet significatif sur la mortalité des animaux.
La manipulation de cette mémoire de l’immunité innée, que l’on peut envisager de renforcer par l’injection d’agents stimulants tels que le BCG ou le β-glucane, ou, à l’inverse, d’inhiber par l’administration de faibles doses de LPS, permet d’induire une modification du système immunitaire. Cette modification peut être orientée de manière à renforcer les défenses de l’organisme contre les maladies infectieuses ou, au contraire, à diminuer les processus inflammatoires chroniques dans un contexte immuno-pathologique.
