Les séances de l’Académie*

*Résumés rédigés par Catherine Adamsbaum, Bernard Bauduceau, Nathalie Cartier Lacave, Jacques Delarue, Jacques Hubert, Jean-Pierre Richer

 

 Séance du 22 avril 2025

Conférence invitée

Le rôle et les travaux de l’Anses par Benoit VALLET (Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail)

  Communications

  Anticorps monoclonaux anti-amyloïde Bêta contre la maladie d’Alzheimer en 2025 : prudence ou scepticisme ? par Gilles Bouvenot (Professeur émérite à la Faculté de médecine de Marseille. Membres de l’Académie nationale de médecine)

En dépit de l’importance de la question et de la pression de la population, l’histoire du traitement de la maladie d’Alzheimer est une suite d’espoirs suivie de désillusions. Cette constatation tient pour partie au fait que le diagnostic précoce de la maladie est difficile et que la physiopathologie est mal connue. Ainsi, le rôle joué par les plaques amyloïdes est possible mais n’est pas démontrée.

L’historique des différents traitements proposés pour la maladie d’Alzheimer est ponctué par des échecs ce qui incite à une évaluation rigoureuse des nouvelles molécules. La démonstration de l’efficacité d’un candidat-médicament est complexe, ainsi que le montre les exemples passés, comme les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (Tacrine : Cognex®. Donézépil : Aricept® ….) et l’inhibiteur des récepteurs de l’acide N-méthyl-D-aspartique (Mémantine : Ebixa®) qui ont été retirés du marché pour une efficacité non démontrée ou des effets secondaires trop importants.

L’hypothèse amyloïde, qui postule que l’accumulation de plaques amyloïdes est centrale dans la maladie d’Alzheimer, a conduit à plusieurs essais utilisant des anticorps monoclonaux dont la plupart ont échoué. Les tentatives d’explication de ces échecs associent des stades de la maladie trop avancés et des incertitudes diagnostiques. Les exigences pour l’évaluation des traitements reposent sur des preuves cliniques d’efficacité, un effet suffisant selon les standards internationaux et une vigilance quant aux effets indésirables. Ces derniers comportent notamment des anomalies d’imagerie IRM comme des oedèmes ou des hémorragies (Amyloid-Related Imaging Abnormalities : ARIA) dont les conséquences cliniques ne sont pas connues. Enfin les coûts très importants de ces traitements doivent être pris en compte.

Les cas de l’Aducanumab (Aduhelm®) et du Lecanemab (Leqembi®) illustrent les controverses entourant ces traitements. Bien que l’Aducanumab ait montré une réduction des plaques amyloïdes, les résultats cliniques n’étaient pas concluants et les effets indésirables préoccupants. Le Lecanemab, quant à lui, a obtenu une AMM aux États-Unis malgré des résultats modestes et des craintes similaires concernant les ARIA. Cette molécule qui s’administre par perfusion, vient d’obtenir une AMM de la commission européenne après beaucoup d’hésitation.

Enfin, le Donanemab (Kinsula®) en dépit d’un avis favorable des Etats-Unis et de la Grande Bretagne, a reçu un avis défavorable de l’EMA 28/03/25 en raison de la fréquence des effets secondaires de type ARIA.

Ainsi, l’expérience avec les anticorps monoclonaux n’est pas convaincante car les échecs surpassent les succès. L’utilisation restreinte de ces médicaments est indispensable, en tenant compte des caractéristiques des patients et en assurant un suivi rigoureux pour minimiser les risques associés. Enfin, d’autres voies de recherche devraient être explorées en parallèle à celle de l’approche anti-amyloïde.

 

Les effets des comportements sédentaires (temps assis) sur la santé. Quelle prévention ? par Martine DUCLOS (CHU Clermont-Ferrand, Service de Médecine du Sport et des Explorations Fonctionnelles, Université Clermont Auvergne, INRAE, Unité de Nutrition Humaine)

La sédentarité définie comme le temps passé assis avec une dépense énergétique équivalente à celle du repos (ordinateur, télévision, tablette ou jeux vidéos …) est devenue une préoccupation majeure de santé publique. En France, les adultes passent en moyenne 9 à 10 heures par jour dans des comportements sédentaires ce qui est inquiétant compte tenu des preuves croissantes établissant un lien entre sédentarité et divers problèmes de santé. La valeur du seuil de sédentarité « délétère » pour la santé n’est pas définie, car elle dépend de tous les comportements d’activité physique des 24 heures (incluant le sommeil, la position debout, l’activité physique d’intensité légère, modérée et vigoureuse).

L’activité physique regroupe les actions liées à la vie quotidienne et professionnelle, aux transports (vélo, marche), aux loisirs (danse, jardinage, …) et au sport. Le temps minimal recommandé pour une activité physique modérée est de 30 minutes ou 10 000 pas par jour pour un adulte. L’inactivité physique se définit par des niveaux situés en dessous de ces chiffres.

Il est donc possible d’être à la fois actif et non sédentaire ce qui est la meilleure situation pour la santé ou inactif et sédentaire ce qui est la plus mauvaise.

En effet, les études montrent que la sédentarité est un facteur de risque significatif de mortalité, des maladies cardiovasculaires, du diabète de type 2, des dépressions et de certains cancers. Ainsi, le risque de mortalité augmente de manière exponentielle avec le temps passé assis, soulignant l’importance de le réduire pour améliorer la santé.

Les mécanismes physiopathologiques expliquant les effets néfastes de la sédentarité incluent une dysfonction endothéliale, une insulinorésistance et des modifications métaboliques qui favorisent l’accumulation des graisses. De plus, des périodes prolongées d’inactivité physique pourraient altérer la circulation sanguine cérébrale, affectant ainsi les fonctions cognitives et augmentant le risque de démence.

Pour contrer ces effets, il est recommandé d’interrompre régulièrement les périodes assises par des pauses actives, même de courte durée. Des études indiquent que l’intégration de l’activité physique, même de faible intensité, peut réduire significativement les risques associés à la sédentarité. Par ailleurs, il est suggéré que les bureaux dynamiques, favorisant l’activité physique légère, peuvent contribuer à diminuer le temps sédentaire et améliorer les marqueurs de santé.

Ainsi, la sédentarité représente un défi majeur pour la santé publique, nécessitant des efforts concertés pour promouvoir l’activité physique et réduire les comportements sédentaires. Des recommandations personnalisées et des interventions ciblées sont essentielles pour améliorer la santé des populations et prévenir les maladies chroniques associées à la sédentarité.

 

Etiopathogénie des malformations vasculaires. Quel lien avec le cancer ? par Anne Dompmartin (CHU de Caen Normandie, service de dermatologie)

Les malformations vasculaires sont multiples et s’intègrent dans la classification ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies). Elles se répartissent en tumeurs vasculaires bénignes (hémangiomes..), agressives localement (Kaposi) ou malignes (angiosarcome) et en malformations vasculaires veineuses, capillaires, artérielles ou lymphatiques. Cette classification permet une meilleure communication entre pathologistes, cliniciens et chercheurs. Elle facilite le diagnostic et le traitement des malformations selon leur composante vasculaire prédominante, leur flux (lent ou rapide) et leur nature familiale ou sporadique.

La plupart des malformations vasculaires sont sporadiques et habituellement uniques, solitaires et larges mais d’autres sont héréditaires multifocales, de petite taille et s’installent au cours de la vie. Les mutations génétiques apparaissent dans les cellules endothéliales pendant l’embryogenèse. Les mutations germinales et somatiques dans les gènes TEK, PIK3CA, RASA1 et EPHB4 sont fréquemment retrouvées dans des malformations spécifiques et conduisent à une prolifération anormale des cellules endothéliales et à des anomalies de la morphogenèse vasculaire. L’analyse des voies de signalisation PI3K/AKT/mTOR et RAS/MAPK/ERK ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de ces affections et de proposer des thérapeutiques ciblées.  Le mécanisme du « Double Hit » comportant une mutation germinale héréditaire sur le premier allèle et une mutation somatique du même gène sur le second explique le polymorphisme clinique.

En plus des techniques classiques comme la sclérothérapie, les embolisations ou la chirurgie, ces avancées ont permis de proposer des thérapies basées sur des inhibiteurs moléculaires de mTOR, de PIK3CA et de MEK ciblant les mutations spécifiques dont certaines sont partagées avec l’oncologie. Les traitements ciblés comme le sirolimus ou l’alpelisib dans les malformations à bas débit et le trametinib ou la thalidomide dans les malformations à haut débit améliorent l’efficacité des traitements interventionnels.

Les malformations vasculaires partagent certaines caractéristiques biologiques avec les tumeurs malignes comportant des anomalies des voies de prolifération, telles que PI3K/AKT/mTOR et RAS/MAPK/ERK. Toutefois contrairement aux tumeurs, les malformations vasculaires ne présentent pas d’atypies histologiques, de mitoses anormales ou de prolifération cellulaire rapide. Enfin, les malformations vasculaires sont liées à des mutations germinales et somatiques spécifiques au tissu alors que les cancers dépendent de mutations acquises influencées par des facteurs environnementaux.

Cette distinction explique que les traitements puissent être similaires dans certains cas mais que les approches thérapeutiques restent différentes. En effet, les patients atteints de malformations vasculaires sont souvent plus jeunes et les effets secondaires sévères doivent être évités.