Communication scientifique
Séance du 15 mars 2011

Retard de croissance intra-utérin et devenir à l’âge adulte

MOTS-CLÉS : diabète, maladies cardiovasculaires, retard de croissance intra-utérin, retard de croissance staturo-pondérale, troubles nutritionnels du fœtus
Intrauterin growth retardation and adult outcome
KEY-WORDS : cardiovascular diseases. diabetes mellitus. failure to thrive. fetal growth retardation. fetal nutrition disorders

Alexandre Lapillonne

Résumé

Le concept de l’origine fœtale des pathologies de l’adulte a été développé par l’épidémiologiste David Barker en montrant une association robuste entre le faible poids de naissance et le risque de pathologies chroniques à révélation tardive. Ces pathologies incluent la maladie coronarienne, l’hypertension artérielle, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type 2 et l’ostéoporose. Plusieurs autres groupes ont reproduit ces résultats dans des populations différentes confirmant ainsi que le poids de naissance est un des déterminants de la santé de l’adulte. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) a été largement utilisé comme un marqueur de la nutrition et de la santé fœtales, mais il est clair que des perturbations nutritionnelles anténatales peuvent également induire un risque augmenté de pathologies à l’âge adulte sans toutefois altérer la croissance fœtale. Le risque de pathologies à l’âge adulte semble majoré lorsque le RCIU est associé à une croissance postnatale rapide suggérant ainsi que la malnutrition fœtale induit une adaptation nécessaire à la survie et à la santé fœtales, mais que cette adaptation fait le lit des pathologies ultérieures en particulier si l’environnement postnatal est défavorable. La mise en évidence de l’origine fœtale des pathologies de l’adulte a des retombées majeures en terme de santé publique et doit inciter à développer des stratégies de prévention anté- et post-natales.

Summary

The epidemiologist David Barker was among the first to develop the concept that some adult diseases might have their origins during fetal life, based notably on a strong association between low birth weight and the risk of chronic diseases in adulthood (coronary artery disease, hypertension and stroke, type 2 diabetes, and osteoporosis). Several other groups replicated these results in other populations, thus confirming that birth weight is a determining factor of adult health. Intra-uterine growth retardation (IUGR) has been widely used as a marker of poor fetal nutrition and health, but some antenatal nutritional disturbances can increase the risk of diseases later in life without affecting fetal growth. The risk of diseases in adulthood appears to be further increased when IUGR is associated with rapid postnatal catch-up growth. This suggests that fetal malnutrition induces adaptations necessary for fetal survival and health, but that it also undermines future health if the postnatal environment is unfavorable. The fetal origins of adult diseases has major public health implications and calls for reinforced pre- and post-natal prevention strategies.

Le concept de l’origine fœtale des pathologies chroniques de l’adulte

Le concept de l’origine fœtale des maladies de l’adulte a été développé par le Professeur David Barker en Angleterre. Ce concept a vu le jour suite à la mise en évidence d’une association robuste entre faible poids de naissance et risque de décès par maladies cardiovasculaires [1]. La poursuite des études épidémiologiques a permis de mettre également en évidence des associations significatives entre poids de naissance, poids dans l’enfance et plusieurs pathologies chroniques de l’adulte comme la maladie coronarienne, l’hypertension artérielle, les accidents vasculaires cérébraux, le diabète de type 2 et l’ostéoporose [2-4].

Ces observations épidémiologiques originales ont été largement confirmées par plusieurs groupes dans différentes populations [5, 6]. Un des exemples le plus explicite est le suivi des individus nés pendant la famine très sévère qui a sévi aux Pays-Bas de novembre 1944 à février 1945. Cette famine se caractérise par sa fin brutale ce qui permet d’étudier le devenir des patients nés avant, pendant et après la période de famine avec assez de précision. Les individus, maintenant âgés de 50 à 60 ans et qui ont été conçus pendant la famine ou qui ont été mal nourris in utero en raison de la survenue de la famine pendant la grossesse présentent, à l’âge adulte, une incidence plus élevée de mortalité ou de morbidité cardiovasculaire et de résistance à l’insuline [7]. Ce concept de l’origine fœtale des maladies de l’adulte est maintenant bien documenté et est communément appelé l’« hypothèse Barker ».

Bien que de nombreuses études aient utilisé la croissance fœtale comme un marqueur nutritionnel, la malnutrition et l’altération de croissance sont deux processus bien distincts. Une diminution des apports nutritionnels peut induire une réduction de la croissance qui reflète alors un mécanisme de protection visant à préserver l’approvisionnement en énergie des organes vitaux tels que le cerveau. Toutefois, la croissance fœtale peut être altérée alors qu’il n’y a pas de carence nutritionnelle. En effet, une hypoxie, une exposition aux médicaments et aux toxines, aux infections ou à une inflammation ont la propension à perturber le milieu hormonal et métabolique du fœtus et peuvent induire un retard de croissance. À l’inverse les adaptations à un environnement nutritionnellement défavorable in utero ne se traduisent pas toujours par un retard de croissance alors qu’elles peuvent avoir des consé- quences importantes sur le phénotype à l’âge adulte. Cette situation est par exemple rencontrée dans les cas de carence isolée en glucose, certaines carences en acides aminés essentiels ou en acides gras polyinsaturés ainsi que dans certaines carences en micronutriments [8, 9]. L’atteinte de la croissance fœtale est donc dépendante du type et de l’importance du processus impliqué [10] et le risque de pathologies à l’âge adulte peut donc être augmenté sans que la croissance fœtale soit altérée significativement [10-12]. L’ensemble de ces observations ne remet toutefois pas en cause le concept de l’origine fœtale des maladies de l’adulte.

Sur la base des études publiées, il a été calculé qu’une diminution de 500 à 600 g du poids de naissance correspondait à une augmentation moyenne de 1 à 2 mm Hg de la pression artérielle à l’âge adulte. De même, une variation du poids de naissance de cette ampleur est associée à une augmentation de 15 % du risque de mortalité par infarctus et de 35 % du risque d’accident vasculaire cérébral. Enfin, si les premières études épidémiologiques ont mis l’accent sur une apparition tardive à l’âge adulte de pathologies cardiovasculaires et métaboliques [2, 3], les changements de mode de vie et un dépistage plus précoce montre qu’une expression phénotypique de ces pathologies peut être identifiée dès l’enfance ou l’adolescence [13].

Modification de la vélocité de croissance au cours de la vie et risques à long terme

Une croissance de rattrapage est un phénomène de compensation habituellement observé après une période de dénutrition. Cette croissance de rattrapage a pour fonction de rétablir un bon état de santé à court terme. Il est évident toutefois que le rattrapage staturo-pondéral induit une augmentation du stockage de nutriments et d’énergie dans le tissu adipeux, un réarrangement des mitochondries au sein du muscle squelettique et une augmentation du stress oxydatif [14].

Le suivi des patients nés avant ou pendant le siège de Leningrad montre que les effets de l’exposition in utero et postnatale immédiate sont similaires, et qu’une malnutrition pendant cette période de la vie n’induit pas systématiquement une augmentation des maladies chroniques de l’adulte [15]. L’étude plus fine des patients de la cohorte des Pays Bas montre que seuls ceux qui ont subi la famine pendant le premier trimestre de la grossesse avaient un risque augmenté de pathologies cardiovasculaires et de dyslipidémie à l’âge adulte alors que ceux qui ont subi la famine pendant le deuxième et le troisième trimestre n’étaient pas atteint [7, 16]. Dans ces cohortes historiques, le timing de la dénutrition semble donc primordial.

Des données plus récentes ont montré que l’association faible poids de naissance / croissance lente entre 0 et 2 ans/croissance exponentielle entre 2 et 8 ans, conduit à une augmentation de la mortalité et des complications cardiovasculaires et à une augmentation des maladies métaboliques à type d’intolérance glucidique et de diabète de type 2 [17, 18]. Le type de croissance pendant l’enfance semble donc être également un facteur déterminant influant sur le risque de pathologies chroniques à l’âge adulte.

L’ensemble des observations disponibles suggère que la variation d’environnement nutritionnel et métabolique pourrait être un facteur plus important pour le risque ultérieur de pathologies chroniques à l’âge adulte que la seule constatation d’un faible poids à un moment clef du développement. Une différence d’environnement est majorée s’il existe une période de malnutrition suivie d’une période d’abondance.

Ainsi, une diminution de la croissance pendant le premier trimestre de la croissance suivi d’une normalisation de la croissance fœtale pourrait expliquer l’augmentation du risque d’intolérance glucidique chez les patients ayant souffert de la famine au cours du premier trimestre de la grossesse. De même une accélération de la croissance pendant l’enfance survenant après une croissance fœtale et postnatale faible semble être un des facteurs majeurs du risque cardiovasculaire ce qui complexifie le concept de l’origine fœtale des maladies de l’adulte. L’étude des variations de vélocité de croissance est difficile. Il semble de plus que ces variations de croissance affectent tel ou tel organe selon un timing spécifique ce qui rend la mise en évidence de ce phénomène difficile.

Une santé maternelle déficiente, une carence nutritionnelle, le stress, les infections et l’inflammation peuvent tous être des facteurs contribuant à un environnement fœtal défavorable alors que l’abondance d’aliments denses en énergie et une réduction de l’activité physique peuvent contribuer à créer une situation d’excès pendant l’enfance. Ce type de situation est plus facilement observé dans les pays en voie de développement qui connaissent une croissance économique rapide et dans les populations migrantes des pays les plus pauvres vers les pays occidentaux [19].

L’ensemble de ces données suggère que les manipulations nutritionnelles postnatales peuvent avoir un effet modulateur sur les effets induits in utero ce qui ouvre potentiellement la voie à des stratégies de prévention.

De l’épidémiologie à la recherche expérimentale

Ces associations épidémiologiques ont suscité beaucoup d’intérêt dans le monde scientifique et ont ouvert la voie à une activité de recherche très active visant à expliquer la physiopathologie sous-tendant l’origine fœtale des maladies de l’adulte.

Plusieurs modèles animaux ont été développés et ont fait appel à l’interruption aiguë de débit sanguin utéro-fœtale par ligation des artères utérines, à une restriction alimentaire globale ou sélective (protéines) et à l’introduction prénatale d’hormones clés comme les glucocorticoïdes ou les stéroïdes sexuels [20]. La plupart de ces études a été réalisée chez les rongeurs. Malgré cette limitation, les chercheurs ont pu reproduire les effets à long terme de la malnutrition fœtale tels qu’observés chez les patients présentant un retard de croissance intra-utérin.

Ces études ont ainsi permis de mettre en évidence divers mécanismes sous-tendant l’hypothèse de l’origine fœtale des maladies de l’adulte. Elles ont également confirmé l’importance des variations d’environnement nutritionnel sur le risque à long terme en montrant que la séquence malnutrition-surnutrition était particuliè- rement délétère.

 

Sur le plan conceptuel, les mécanismes d’adaptation fœtale visent à combattre un environnement intra-utérin nutritionnel ou métabolique défavorable en élaborant des mécanismes de défense à une diminution des apports énergétiques. Après la naissance, ces mêmes systèmes adaptatifs peuvent rester masqués et/ou indécelables, et ne contribuent pas toujours significativement à l’apparition d’une pathologie et une altération de l’état de santé [10, 11]. Un stress métabolique ou nutritionnel, par exemple de type surnutrition, rencontré ultérieurement pendant la vie postnatale peut à l’inverse faire pencher la balance phénotypique et induire l’apparition d’une pathologie à révélation tardive [10-19].

Les études expérimentales ont bien montré également qu’il existe des fenêtres critiques de sensibilité aux variations nutritionnelles au cours du développement, fenêtres qui varient d’un organe à un autre. Les effets induits sont également spécifiques de l’organe et du type d’agression. Ces processus adaptatifs peuvent être des altérations de la chromatine, des modifications de l’expression de gènes et de la régulation du cycle cellulaire, des altérations de la taille, de la morphologie ou du fonctionnement cellulaire. Ces types d’aberrations développementales intéressent la plupart des organes y compris le muscle, le cœur, le foie, le tissu adipeux, les os, les reins, le système vasculaire, les poumons, le système endocrinien et le cerveau [21, 22-26, 29]. En outre, il y existe une réponse métabolique, hormonale, et immunitaire perturbée, qui modifie la sécrétion d’insuline et la signalisation de cette voie, le système des IGF, les cytokines, les autres systèmes hormonaux et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [30-33, 25, 34]. Ce sont ces processus adaptatifs qui vont induire une sensibilité exacerbée et une mauvaise adaptation à un environnement pléthorique ultérieur survenant à distance de l’agression initiale.

Il a été montré par exemple que la double altération de la prolifération des cellules β des îlots de Langerhans d’une part et d’une résistance à l’insuline des organes périphériques d’autre part est responsable de l’intolérance glucidique et de l’apparition du diabète de type 2 chez les adultes nés avec un RCIU [23, 35, 25] Les changements de fonction myocardique et de réactivité vasculaire induisent eux une augmentation de la pression sanguine [36]. Les anomalies de développement du rein qui se caractérisent par une diminution de la taille des reins et une réduction néphronique contribuent également à l’hypertension artérielle. L’ensemble de ces altérations, hypertension, dysfonctionnement du myocarde et dyslipidémie est responsable de l’augmentation du risque de maladie coronarienne et d’accident vasculaire cérébral.

CONCLUSION

Au total, les études épidémiologiques ont montré des associations entre la croissance fœtale et le risque de pathologies chroniques de l’adulte. Les études expérimentales ont permis la caractérisation de certains mécanismes impliqués et ont montré qu’il existe une plasticité au cours du développement, plasticité qui permet une adaptation afin d’obtenir les meilleures chances de survie de l’organisme en fonction de l’environnement dans lequel il se trouve [37, 38].

Cette plasticité développementale s’étend de la période préconceptionnelle à la petite enfance et implique largement des réponses épigénétiques qui sont spécifiques de chaque type cellulaire et de chaque organe [38, 39]. Identifier les conséquences épigénétiques de la programmation fœtale ouvre la voie à des applications potentielles en pratique clinique, applications qui peuvent concerner le développement de biomarqueurs pour un diagnostic précoce de maladie, la capacité d’identifier les individus prédisposés aux maladies chroniques de l’adulte, et le développement de nouvelles mesures préventives et/ou curatives.

REMERCIEMENTS

L’auteur remercie l’association ARFEN pour son support et madame Lydie Drouet pour son assistance technique.

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DISCUSSION

M. Jacques BATTIN

Les études de Barker, étant rétrospectives, ont pu prêter à critique. Le RCIU étant fréquent (1 % des naissances), avez-vous fait à Lyon une étude prospective chez les enfants RCIU de leurs paramètres sanguins concernant la glyco-régulation, sachant que le RCIU expérimental entraîne un défaut de développement dans les ilôts de Langerhans ?

Les études épidémiologiques de Barker et les études de cohortes publiées depuis sont convergentes et suggèrent une association entre RCIU et risque ultérieur de résistance à l’insuline et diabète de type 2. Bien évidemment, les études prospectives sont essentielles et plus précises. A Lyon nous n’avons pas eu l’opportunité de suivre notre cohorte d’enfants nés avec RCIU mais il existe des données françaises sur ce sujet. Je pense tout particulièrement à la cohorte d’Haguenau qui a montré que les patients nés avec un RCIU avaient un risque augmenté de présenter des signes biologiques de résistance à l’insuline à l’âge de vingt ans.

M. Pierre BÉGUÉ

Nous avons rapporté au Togo en 1977, une étude comparant environ mille mères d’enfants présentant un petit poids de naissance et un retard de croissance intra-utérin à cinq cents mères d’enfants ayant un poids de naissance normal. On observait alors une différence de taille moyenne de 15 cm chez les mères des enfants présentant un retard de croissance intra-utérin. A cette même époque, où tous ces enfants étaient alimentés au sein, on constatait chez l’adulte la fréquence d’HTA grave précoce, d’obésité précoce et de diabète.

Connaissez-vous aujourd’hui des études portant sur des séries de nouveau-nés hypotrophiques et suivis à l’âge adulte dans des pays en voie de développement ?

La fréquence du RCIU au Togo est toujours très élevée. Nous avons publié en 2005 une fréquence de l’hypotrophie de 11,7 % dans ce pays. En fait, selon l’OMS, 20 millions d’enfants, chaque année, naissent avec un faible poids de naissance dans les pays en voie de développement. Ces pays n’ont malheureusement pas les moyens financiers pour assurer un suivi prospectif de cohorte. Les données issues de ces pays sont donc rares. Par contre, on peut citer l’exemple de l’Inde, pays bien connu pour la grande fréquence de l’hypotrophie à la naissance qui représente 30 % des naissances dans certaines régions. Il est frappant de noter que, dans ce pays, l’augmentation rapide du niveau de vie et l’industrialisation sont associées avec une fréquence très élevée du surpoids et de l’intolérance glucidique précoce. J’ai en mémoire une étude réalisée sur plus de 2 000 hommes et femmes à un âge moyen de 28 ans chez qui il a été montré une association très significative entre le risque d’intolérance glucidique ou de diabète de type 2 et le poids de naissance.

M. Gilles CRÉPIN

En France, ce qui prévaut, ce ne sont pas les états de dénutrition mais bien au contraire l’obésité, le surpoids nutritionnel. Avez-vous des informations sur des nouveaux essais, en cours ou réalisés, sur les effets du surpoids maternel et de la macrosomie fœtale (> 4 000g) sur le poids cellulaire de la première année à l’adolescence ? Concernant le retard de croissance intra-utérin (RCIU) il s’agit d’un ensemble disparate relevant d’étiologies diverses dominées par l’hypertension artérielle, les syndromes vaso-rénaux et les retards idiopathiques dans lesquels se trouvent les facteurs très dangereux liés aux addictions (alcool, tabac, cannabis). Avez-vous des informations sur l’effet de ces derniers et sur les conséquences pondérales chez l’enfant et l’adolescent ?

Votre commentaire sur le surpoids maternel et le risque de macrosomie fœtale est d’actualité. Effectivement, dans les pays industrialisés, ce groupe d’enfants est en augmentation. Ils ont également un risque de surpoids pendant l’enfance et à l’âge adulte traduisant le fait que l’association poids de naissance et risque de surpoids ou de diabète ultérieur n’est pas linéaire mais plutôt de type courbe de « U ». De nombreux travaux de recherche sont en cours sur ces populations dans les pays occidentaux. Comme vous le mentionnez, le RCIU n’a pas une étiologie uniciste. Il n’y a pas à ma connaissance d’étude visant à associer l’étiologie du RCIU avec le devenir ultérieur. Il semble toutefois, que les enfants nés avec un RCIU idiopathique ou en raison d’un potentiel de croissance faible sont à moindre risque de pathologie à long terme. Sur le plan pratique, il me paraît essentiel d’utiliser des courbes de poids de naissance normalisées pour les caractéristiques familiales telles que par exemple les courbes Audipog en France.

M. Christian NEZELOF

Il y a quelques mois, Dominique Carles de Bordeaux, a montré, à cette tribune, l’existence d’une prolifération capillaire dans les villosités choriales des enfants atteints d’un retard de croissance intra-utérin, montrant la précocité des lésions associées à un défaut d’alimentation intra-utérien. Que sait-on des enfants nés de femme ayant souffert d’anorexie mentale ?

Je ne connais pas d’étude relative à la descendance des femmes ayant souffert d’anorexie mentale. Il est probable que si l’anorexie mentale est au moins partiellement corrigée, le déficit nutritionnel de la mère est probablement modéré. On pourrait toutefois faire un parallélisme entre l’anorexie mentale et les cohortes historiques de famine et on peut sans doute émettre l’hypothèse que l’anorexie mentale ou les antécédents d’anorexie mentale représentent un facteur de risque.

 

<p>* Université Paris Descartes, APHP-Hôpital Necker-Enfants Malades 149 rue de Sèvres, 75015 Paris et Baylor College of Medicine, CNRC, Houston, Texas, USA. e-mail : alexandre.lapillonne@nck.aphp.fr Tirés à part : Professeur Alexandre Lapillonne, même adresse Article reçu le 5 mars 2011, accepté le 7 mars 2011</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2011, 195, no 3, 477-485, séance du 15 mars 2011