Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques restent par leur fréquence, 2 400 pour 1 million, un lourd problème de santé publique. A l’échelon individuel, ils sont pourvoyeurs d’handicaps sévères. La prévention des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement en urgence, en particulier par fibrinolytique, ont été à l’origine des travaux de recherche clinique les plus nombreux et les plus connus de ces trente dernières années.

C’est, cependant, la phase de récupération neurologique, qui pourrait bien devenir le champ scientifique et médical le plus utile. Mieux comprendre le phénomène de plasticité cérébrale, faciliter son développement, devraient améliorer l’avenir de ceux qui ont fait un accident ischémique.

Depuis 1850, la méthode anatomoclinique de Charcot et Broca a permis de lier une lésion anatomique à l’altération d’une fonction cérébrale. Le déficit neurologique lié à la disparition d’une fonction, par une lésion anatomique focalisée, reste à la base de la discussion diagnostique du neurologue. Malgré la description de récupération neurologique, le savoir médical, pendant plus de cent ans, est resté figé par le concept : la lésion du parenchyme nerveux détruit définitivement une fonction.

Depuis 30 ans, peu à peu, la plasticité du cerveau adulte est révélée sinon reconnue, alors que seule était connue, par les études sur le développement, la plasticité du cerveau de l’animal et de l’enfant. Wiesel et Hubel [1] ont montré, chez le chat et le singe, qu’à un moment critique de leur développement la suppression de la vision monoculaire entraînait la non-existence de connexion nerveuse entre l’œil et le cortex. Les jeunes enfants ayant subi une hémisphérectomie pour épilepsie sévère et intraitable représentent l’illustration la plus manifeste de la plasticité cérébrale, en récupérant des fonctions motrices et de langage que les lésions chirurgicales paraissaient devoir rendre irréversibles.

Dans la vie d’un sujet normal la plasticité cérébrale participe de la capacité à interagir avec le milieu extérieur, pour apprendre. L’apprentissage de nouveaux comportements induit des changements des réseaux neuronaux et la structuration de nouvelles synapses. Le réapprentissage qui sous-tend la pratique de la réadaptation fonctionnelle chez les patients présentant un déficit neurologique pourrait bien faire intervenir la plasticité cérébrale.

L’un des buts de la neuroimagerie moderne est d’identifier les mécanismes qui sous-tendent le phénomène de récupération neurologique. Elle paraît pouvoir étudier aussi la plasticité cérébrale. Dans les 10 dernières années, la technologie de l’image s’est beaucoup affinée en corrélant activité neurologique, neuropsychologique et activation corticale. Le tomographe à émission de positons a amélioré sa résolution spatiale et l’acquisition des données fonctionnelles cérébrales par résonance magnétique est facilitée par le traitement informatique.

La plasticité cérébrale est la capacité qui permet au cerveau de se réorganiser après une lésion altérant une fonction.

Fig. 1.

Chez l’adulte, la lésion unique réalisée par un accident vasculaire ischémique est un modèle clinique permettant de suivre la récupération d’une fonction. Un pas décisif a été franchi en 1991 dans un travail londonien réalisé par François Chollet [2] comparant des individus normaux à des patients présentant une hémiparésie liée à une lacune sur les voies pyramidales. Il montrait pour la première fois sur des images de Pet Scan, que l’activation corticale motrice était bilatérale chez les cérébrolésés, alors qu’elle est uniquement controlatérale chez le sujet normal. Le cortex moteur primaire controlatéral était activé, mais aussi le cortex ipsilatéral (Image 1). Un tel fait incitait les chercheurs cliniciens à chercher par toutes les voies possibles à majorer la plasticité cérébrale ainsi mise en lumière.

La mobilisation passive d’un membre paralysé réalisée dès les premiers jours d’un accident ischémique cérébral est un mode de rééducation devenu courant. Beaucoup de praticiens n’ayant aucune explication physiopathologique de l’efficacité de cette rééducation restent sceptiques. Après avoir vérifié qu’un signal cérébral IRM fonctionnel lors d’une tâche d’activation sensorimotrice était reproductible, et qu’il existait des différences d’activation entre test et retest [3], François Chollet et les chercheurs cliniciens de l’Unité INSERM 455 ont réalisé une succession de travaux concernant la récupération motrice après un accident ischémique cérébral. Carel et coll. [4] ont montré qu’un mouvement passif répété entraîne des modifications d’activation cérébrale dans l’aire motrice supplémentaire et dans le cortex sensorimoteur primaire.

Pariente et coll. [5], sur 8 patients hémiparétiques moteurs purs, démontrent ce que clinique, pharmacologie, imagerie peuvent apporter en matière de récupération neurologique : une absorption unique de 20 mg de fluoxétine, en modulant l’activation corticale, améliore la récupération motrice d’une hémiparésie pure. Ce type d’expérimentation mérite d’être rapporté, à titre d’exemple.

Fig. 2.

MATÉRIEL ET MÉTHODES • Huit patients sont sélectionnés cliniquement. Ils présentent une symptomatologie hémiparétique isolée, sans aucune autre manifestation déficitaire, sensitive, visuelle ou du langage. L’imagerie CT scan et IRM visualise la lésion lacunaire (Image 2). Quinze jours après le début clinique, les patients subissent une expé- rimentation physiologique clinique suivie en imagerie fonctionnelle par résonance magnétique nucléaire. Avant le commencement de l’expérimentation, la randomisation permet de constituer 2 groupes de 4 patients.

• La récupération motrice est évaluée à 2 reprises avec ou sans influence pharmacologique. Le premier groupe absorbe un placebo alors que l’autre groupe absorbe 20 mg de fluoxétine, 5 heures avant l’expérimentation. Dans un 2ème temps, le premier groupe prend de la fluoxétine et le second groupe prend le placebo. Cette expérimentation croisée permet que chaque patient soit son propre témoin (Image 3). Avant chaque expérimentation, le malade est examiné.

Pour juger de l’influence pharmacologique, le patient exécute des tâches motrices :

• 5 heures après l’absorption du placebo ou de la fluoxétine dans un appareil IRM 1,5 Tesla ;

Fig. 3.

• les tâches motrices actives concernent la force de préhension maximum par un dynamomètre et le calcul du nombre maximum d’appui réalisé en 10 secondes sur une souris d’ordinateur « finger tapping » ;

• les tâches motrices passives sont faites de mouvements passifs du poignet. L’examen IRM dure 4 minutes. Il est fait de 8 périodes de 30 secondes, comprenant 4 périodes d’activations actives ou passives et de 4 périodes de repos ;

• les images obtenues sont traitées par un système informatique internationalement validé (Sun microsystem) permettant de ramener les lacunes toutes dans le même hémisphère : l’hémisphère gauche, ainsi l’hémiparésie est toujours droite. Ce traitement permet de comparer plus facilement les zones activées ;

• les corrélations anatomo-cliniques et pharmacologiques permettent de relier 2 à 2 les scores pour chaque groupe, mais aussi pour chaque individu. La prise de fluoxétine ou celle de placebo peut être ainsi corrélée avec les régions fonctionnellement activées, ou au contraire inhibées des hémisphères cérébraux et du cervelet.

Fig. 4.

RÉSULTATS

Aucun effet secondaire et aucun effet sur la pression sanguine et le rythme cardiaque, 5 heures après l’absorption de fluoxétine, n’est provoqué. L’examen neurologique ne montre pas de modification entre les 2 temps expérimentaux.

En comparant les groupes de patients, une amélioration significative d’environ 20 % du « finger taping » est mise en évidence chez les patients prenant de la fluoxétine.

Un même pourcentage d’amélioration est retrouvé lors de l’étude de la force musculaire avec le dynamomètre.

Les zones corticales activées sous placebo sont différentes en fonction du type de mouvement actif ou passif. Lors de mouvements actifs réalisés par la main parétique, l’activation est bilatérale : les cortex primaires sensori-moteur controlatéral, les cortex cingulaires, les hémisphères cérébelleux et les cortex moteurs supplémentaires.

Par rapport au placebo, la fluoxétine ne change pas les aires corticales activées, mais modifie l’intensité de l’activation. L’intensité de l’activation du cortex primaire ipsilatéral est largement renforcée, alors que le cervelet et le cortex cingulaire bilatéralement sont moins activés que sous placebo lors des mouvements volontaires actifs. Dans les tâches passives, la fluoxétine n’apporte rien de plus que le placebo (Image 3, Image 4).

Fig. 5.

Le dernier résultat obtenu est lié à la corrélation existant entre les effets de la fluoxétine qui d’une part améliore les résultats des mains parésiées dans les tâches actives volontaires, et d’autre part module les activations des cortex primaires ipsilatéraux et les inhibitions du cervelet bilatéralement (Image 5).

DISCUSSION

Les premiers travaux en Pet Scan rapportant les effets d’un médicament sur l’activation cérébrale remontent à Friston et coll. [6]. Il ont montré que par des tâches de listes de mots à apprendre, les régions corticales activées varient en fonction de la longueur des mots et que la physostigmine, un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, améliore le temps d’acquisition et le temps d’activité des zones corticales activées.

Plusieurs travaux ont montré que lors de la récupération motrice, certaines drogues ont des effets néfastes : halopéridol, benzodiazépine, phénytoine [7, 8]. En revanche, une seule dose d’amphétamine, associée à des séances de rééducation sur un petit nombre de patients, améliore la récupération fonctionnelle [9].

L’imagerie en IRM fonctionnelle a montré que la fluoxétine chez le sujet sain augmentait l’activation du cortex primaire controlatéral, lors de mouvement moteur volontaire d’une main [3].

Les résultats qui sont obtenus par les expérimentations que nous venons de décrire sont similaires chez le patient avec hémiparésie. La fluoxétine, qui est un inhibiteur
sélectif de la recapture de la sérotonine, améliore la récupération clinique de la parésie, en même temps qu’elle module l’activation corticale, hyperactivant le cortex moteur primaire ipsilatéral, hypoactivant le cortex cérébelleux. Il a été montré que l’activation motrice était liée aux récepteurs sérotoninergiques [10].

La fluoxétine, par l’intermédiaire des récepteurs sérotoninergiques, stimule les cellules pyramidales du cortex moteur primaire et inhibe les cellules de Purkinge du cervelet par l’intermédiaire d’interneurones inhibiteurs, les cellules Lugaro.

Il est démontré qu’après une ischémie cérébrale, un certain nombre de zones corticales sont activées, dont le cortex moteur ipsilatéral. Cette activation est augmentée par la fluoxétine, qui dans le même temps améliore les performances cliniques.

A l’avenir, d’autres travaux doivent être entrepris. L’effet d’un traitement pendant plusieurs jours de fluoxétine, lors d’une lacune motrice pure, est en voie d’étude.

L’effet pharmacologique sur des lésions paralysantes de siège différent et en particulier corticales est projeté.

Ce travail fait partie d’un ensemble d’expériences de recherches clinique associant des cliniciens neurologues hospitaliers, des pharmacologues cliniciens d’un centre d’investigation clinique et des chercheurs d’une unité INSERM de neuropsychologie, de neurophysiologie et de neuroimagerie de Toulouse.

Commencés par une expérience chez les sujets sains, pour comparer les zones corticales activées, les mouvements volontaires aux mouvements passifs, ces travaux se sont ensuite portés sur l’effet de la fluoxétine chez le sujet paralysé.

Ce programme de recherche qui par les méthodes utilisées montre des variations de débit dans des régions cérébrales, n’est pas capable de définir les mécanismes neuronaux responsables de l’activation.

Cependant, il cherche à répondre à des interrogations de clinicien :

• peut-on, par l’IRM fonctionnelle au tout début, prévoir l’évolution d’un handicap ? Des débuts de réponses sont possibles. Lorsque le cortex rolandique primaire controlatéral à la lésion est totalement détruit, le pronostic fonctionnel est sans doute mauvais. La voie ipsilatérale ne paraît pas très efficace, bien qu’actuellement on ne sache pas très bien l’utiliser ;

• existe-t-il des possibilités pharmacologiques utiles à la rééducation ? Le travail rapporté est prometteur. Il permet d’envisager la construction d’un essai thérapeutique au long cours par la fluoxétine, sur une population d’hémiplégiques versus placebo et en double aveugle.

En conclusion, la pathologie vasculaire du système nerveux est devenue, dans les neurosciences, un domaine d’avenir thérapeutique pour les neurologues. Durant la phase aiguë, l’IRM fonctionnelle permet de mettre en évidence l’occlusion, les anomalies de perfusion vasculaire, mais aussi les anomalies de diffusion. La conjonction des savoirs neurologiques cliniques et neuroradiologiques va, dans
l’urgence, faire faire des progrès majeurs à la thérapeutique fibrinolytique. Durant la phase de récupération, l’effet pharmacologique sur la plasticité cérébrale fait naître des espoirs qui demandent confirmation.

BIBLIOGRAPHIE [1] Wiesel T., Hubel D.H. — Single-cell response in striate cortex of kittens deprived of vision of one eye. J. Neurophysiol ., 1963, 26 , 1003-1007.

[2] Chollet F., DiPiero V., Wise R.J.S., Brooks D.J., Dolan R., Frackowiak R.S.J. — The functional anatomy of motor recovery after stroke. A study with positon emission tomography.

Ann. Neurol ., 1991, 63-71.

[3] Loubinoux I., Carel C., Alary F., Boulanouar K., Vialard G., Manelfe C., Rascol O., Celsis P., Chollet F. — Within-session and between session reproducibility of cerebral sensorimotor activation : a test-retest effect evidenced with functional magnetic resonance imaging. J. Cerebral. Blood Flow Metab ., 2001, 21 , 592-607.

[4] Carel Ch., Loubinoux I., Boulanouar K., Manelfe Cl., Rascol O., Celsis P., Chollet F. — Neural substrate for the effects of passive training on sensorimotor cortical representation : a study with fonctionnal magnetic resonance imaging in healthy subjects ? J. Cerebral bood flow metab., 2000, 24 , 47-484.

[5] Pariente J., Loubinoux I., Carel C., Albucher J.F., Léger A., Manelfe Cl., Rascol O., Chollet F. — Fluoxetin modulate motor performance and cerebral activation of patients recoverin from stroke. Ann. Neurol ., 2001, 718-729.

[6] Friston K., Grasby P.M., Bench C.I., Frith C.D., Cohen P.J., Liddle P.F., Frackowiak R.S.J., Dolan R. — Measuring the neuromodulatory effects of drugs in man with positron emission tomographie. Neurosci. Lett., 1992 , 145 , 106-110.

[7] Feeney D.M. — Pharmalogical modulation of recovery after brain injury : a reconsideration of diaschisis. J. Neurol. Rehabil ., 1991, 5 , 113-128.

[8] Sutton R., Feeney D.M. — Alpha adrenergic agonist antagonists affect maintenance and recovery of beam-walking ability after sensory motor cortex lesion in the rat. Restorative Neurol. Neurosc ., 1992, 4 , 1-11.

[9] Walker-Baston D., Smith P., Curtis S., Unwin A., Greenlee R. — Amphetamine paired with physical therapy accelerates motor recovery after stroke, 1995, 26, 2254-2259.

[10] Hasbroucq T., Rihet P., Blin O., Possamai C.A. — Serotonine and human information processing : fluroxamine can improve reaction time performance. Neurosci Lett. , 1997, 229 , 204-208.

DISCUSSION

M. Louis DOUSTE-BLAZY

Avez-vous complété vos recherches cliniques par des travaux expérimentaux, en utilisant des modèles animaux atteints de lésions encéphalopathiques post-ischémiques ?

Cela a été fait par B.L. Jacobs et coll. et Walker. Baston et coll. Jacobs a montré que le taux endogène de sérotonine chez l’animal (rat et chat) normal variait en fonction de la tâche : lors d’une tâche motrice, le taux de sérotonine augmente, lors d’une tâche attentionnelle, il diminue. Walker et Batson ont montré que chez des rats cérébrolésés, la récupération motrice était favorisée par l’administration de sérotonine intraventriculaire.

M. Maurice TUBIANA

Comme on observe un effet d’une mobilisation passive, a-t-on recherché l’effet d’une électrostimulation ?

L’électrostimulation n’est pas actuellement étudiée. En revanche, la stimulation magné- tique transcrânienne est en voie d’expérimentation. Les premiers résultats paraissent encourageants.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, no 6, 1015-1024, séance du 11 juin 2002