Communication scientifique
Session of 15 janvier 2008

Quels futurs traitements pour la dépendance au tabac et au cannabis ?

MOTS-CLÉS : cannabis. comportement de dépendance/ thérapeutique. nicotine. tabac
Future medications for tobacco and cannabis dependence
KEY-WORDS : behavior, addictive/therapeutics. cannabis. nicotine. tobacco

Bernard Le Foll, Zuzana Justinova, Gianlugi Tanda, Steven R. Goldberg

Résumé

Plus de trois millions de morts sont attribués au tabagisme dans le monde par an, et l’usage de tabac est en progression dans les pays en voie de développement. L’usage de tabac est donc une des rares causes de mortalité qui augmente, avec une prévision de plus de dix millions de morts par an dans trente à quarante ans. Le cannabis ou marijuana est la drogue illicite la plus consommée dans le monde et il n’y a actuellement pas de traitement disponible. Bien que les systèmes dopaminergiques jouent un rôle central dans les effets renforçants des drogues, d’autres systèmes sont impliqués. Nous présentons ici des résultats récents obtenus avec des antagonistes des récepteurs cannabinoides CB , des récepteurs D 1 3 de la dopamine et des récepteurs opioïdes. Ces antagonistes qui modulent de façon directe ou indirecte la transmission dopaminergique cérébrale représentent des approches prometteuses pour le traitement du tabagisme ou de la dépendance au cannabis. Ces approches sont à valider dans des essais cliniques.

Summary

Worldwide more than 3 million deaths a year are attributable to smoking, and tobacco use is on the rise in developing countries. Consequently, smoking is one of the few causes of * Translational Addiction Research Laboratory, Centre for Addiction and Mental Health ; University of Toronto, Toronto, Canada. ** Preclinical Pharmacology Section, Behavioral Neuroscience Research Branch, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Baltimore, Maryland, USA *** Medication Discovery Research Branch, National Institute on Drug Abuse, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Baltimore, Maryland, USA Tirés à part : Docteur Bernard LE FOLL, 33 Russell Street, Toronto, Canada M5S 2S1. Email : bernard_lefoll@camh.net Article reçu le 23 janvier 2007, accepté le 14 mai 2007 mortality that is increasing, with deaths projected to reach 10 million annually in 30-40 years. Cannabinoids, which are usually used in the form of marijuana, have become the most frequently used illicit drugs, but there is no pharmacological treatment for marijuana dependence. Although the dopaminergic system plays a critical role in reinforcing the effects of drugs of abuse, other neurotransmitter systems are also involved. Here we review recent results obtained with antagonists targeting cannabinoid CB1 receptors, dopamine D3 receptors and opioid receptors, that directly or indirectly modulate dopaminergic transmission. These promising approaches warrant clinical trials in the treatment of tobacco and marijuana dependence.

INTRODUCTION

Le tabac et la marijuana sont respectivement les drogues licites et illicites les plus consommées dans le monde. Il n’y a actuellement pas de traitement pharmacologique disponible pour le traitement de la dépendance à la marijuana et les traitements disponibles pour la dépendance au tabac ne sont que partiellement efficaces. Il y a donc un grand besoin de nouveaux traitements plus efficaces pour lutter contre ces deux dépendances. La dépendance aux drogues (héroïne, cocaïne, alcool, marijuana et nicotine) est désormais considérée comme une pathologie chronique, émaillée d’épisodes de rechutes, résultant notamment d’un dysfonctionnement des systèmes cérébraux de récompense. Il apparaît que la dopamine est un neurotransmetteur central dans l’apparition et le maintien de ces phénomènes d’abus. Toutefois, il semble probable qu’une modulation de plusieurs neurotransmetteurs sous-tend les phénomènes de dépendances aux drogues. Plusieurs straté- gies prometteuses ont été récemment évaluées chez l’animal. Une technique de blocage de certains effets de la nicotine ou du cannabis par des antagonistes opioïdes ou cannabinoïdes semble mériter une exploration plus poussée. Finalement, la modulation des effets de la dopamine par des antagonistes sélectifs des récepteurs D de la dopamine semble également prometteuse. Ces nouvelles approches qui 3 modulent la transmission dopaminergique de manière directe (par des ligands dopaminergiques) soit de manière indirecte (par les systèmes opioïdes ou endocannabinoïdes) semblent présenter un espoir pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des dépendances au tabac ou au cannabis.

Modèles animaux pour étudier la dépendance au tabac et au cannabis

Diverses procédures expérimentales ont été développées pour étudier la dépendance aux drogues. La plus utilisée est la procédure d’auto-administration intraveineuse.

Un cathéter implanté dans une veine permet à l’animal (rongeur ou primate) de s’auto-administrer une petite quantité de drogue en appuyant sur un levier. L’administration de drogue constitue la réponse qui va renforcer ce comportement d’appui (renforcement positif). Lors de cette procédure, des stimuli lumineux sont fréquemment associés avec l’injection de drogue. Le comportement d’auto-administration de nicotine a été étudié chez le Rat [1] et le Singe [2]. A l’heure actuelle, il n’y a pas de modèle rongeur disponible pour étudier le comportement d’auto-administration de

FIG. 1. — La procédure d’auto-administration de nicotine A. Description de la procédure expé- rimentale. Des singes préalablement implantés de cathéters intraveineux sont placés en face de leviers et de stimuli lumineux (lampes colorées) disposés au-dessus des leviers. Un certain nombre d’appuis sur le levier actif déclenche la présentation du stimulus lumineux associé au levier actif ainsi qu’une injection de nicotine (10 µg/kg par injection). Un certain nombre d’appuis sur le levier inactif déclenche la présentation du stimulus lumineux associé au levier inactif, mais pas d’injection de nicotine. Le nombre d’appuis nécessaires pour obtenir l’injection est progressivement augmenté de 1 à 10. B. Nombre d’auto-administration de nicotine par sessions en fonction de la dose unitaire de nicotine que l’animal peut s’auto-administrer par injection. Le nombre d’appuis que l’animal doit effectuer est fixé à 10 (F.R. : Ratio fixe) ou augmente progressivement durant la session (P.R. : Ratio progressif). Le nombre d’injections de nicotine est significativement plus important que le nombre d’injection de sérum physiologique dans des situations comparables indiquant les effets renforçants de la nicotine. Le point de rupture (‘Breaking-point’) correspond au nombre maximal d’appuis que l’animal va effectuer pour obtenir une seule injection de nicotine selon le protocole de renforcement progressif.

* P <0.05 par rapport au sérum physiologique. Adapté de [2].

∆9-tetra-hydro-cannabinol (THC), le composé actif de la marijuana, mais un modèle primate d’auto-administration de THC est disponible [3, 4]. Plusieurs variantes de la procédure d’auto-administration intraveineuse sont utilisées. Dans le protocole de renforcement constant, un nombre d’appuis constant sur le levier actif est requis pour déclencher la présentation du stimulus lumineux associé au levier actif ainsi qu’une injection de drogue (Fig. 1). Il est également possible d’utiliser cette procédure pour étudier le comportement de rechute (voir [5] pour une revue récente). Une variante consiste également a augmenter le nombre d’appuis que l’animal doit effectuer afin d’obtenir une injection de drogue (protocole de renforcement progressif). Ceci permet d’évaluer la motivation de l’animal à obtenir la

FIG. 2. — Le blocage des récepteurs CB et DRD diminue la préférence conditionnée pour un envi1 3 ronnement associé à la nicotine. A, Description de la procédure de préférence de place conditionnée. Une boite avec deux environnements distincts est utilisée. Un des environnements est associé de manière répétée avec les effets de la nicotine, alors que l’autre environnement est associé aux effets du sérum physiologique. Lors de la dernière session, sans recevoir de nicotine, les rats ont libre accès aux deux compartiments et le temps passé dans chaque environnement est alors mesuré. B , Une préférence conditionnée pour un environnement associé à la nicotine est obtenue alors que la nicotine est administrée a différentes doses durant le conditionnement [51].

C , D L’administrationderimonabant( C :SR141716,antagonistedesrécepteursCB )oudeBP897( D :

1 un ligand DRD ) avant la session test, diminue la préférence conditionnée pour un environne3 ment associé à la nicotine, sans affecter la motricité. * P <0.05. Adapté de [6, 12, 47, 51].

drogue Cette procédure a été développée récemment pour démontrer les effets renforçants élevés de la nicotine chez le primate [2] (Fig. 1), le singe pressant jusqu’à six cents fois le levier pour obtenir une seule injection de nicotine.

Un autre modèle expérimental consiste a évaluer la préférence conditionnée pour un environnement associé à la drogue. Un environnement distinct est associé de façon répétée aux effets de la drogue. Les drogues produisent l’apparition d’une préférence de place conditionnée, i.e. que l’animal recherchera de façon volontaire a se trouver dans cet environnement, par rapport a un environnement qui a été associé aux effets d’un placebo (Fig. 2). L’acquisition de la préférence conditionnée pour un environ-
nement associé à la drogue est associée aux effets renforçants, alors que son expression reflète plutôt l’influence de stimuli conditionnels sur le comportement [6].

Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1

Deux types de récepteurs cannabinoïdes (CB et CB ) ont été découverts. Le 1 2 récepteur CB est localisé dans le cerveau avec une forte expression dans l’hippo1 campe, le cervelet, le cortex et le striatum, alors que les récepteurs CB sont localisés 2 surtout à la périphérie, associés au système immunitaire [7]. Les récepteurs CB sont 2 également localisés au niveau cérébral [8], leur rôle est encore inconnu. Il est possible que le blocage des effets du cannabis nécessitera le blocage des récepteurs CB et 1 CB . Seuls les effets du blocage des récepteurs CB ont été étudiés dans la dépen2 1 dance aux drogues a ce jour et ces résultats seront présentés ici. Plusieurs études ont mis en évidence une implication des récepteurs CB dans les effets renforçants de la 1 nicotine (voir les revues [9, 10]). Notamment, un antagoniste des récepteurs CB , le 1 rimonabant (SR141716) diminue l’auto-administration de nicotine et la préférence conditionnée à la nicotine [11, 12]. De plus, la nicotine n’induit pas de préférence conditionnée chez les souris déficientes en récepteurs CB [13]. Toutefois, ces souris 1 peuvent acquérir le comportement d’auto-administration de nicotine [14], ce qui suggère que certaines des actions de la nicotine ne sont pas modifiées par le blocage des récepteurs CB . Le syndrome de manque à la nicotine n’est d’ailleurs pas 1 modifié par l’absence de ces récepteurs [13], ni les effets subjectifs induits par la nicotine [11, 12]. En revanche, le rimonabant bloque de façon dose-dépendante l’élévation des taux extracellulaire de dopamine provoqués par la nicotine dans le noyau de l’accumbens [11], ce qui pourrait expliquer les effets sur le comportement d’auto-administration. L’administration de rimonabant diminue la préférence conditionnée pour un environnement associé à la nicotine [12] (Fig. 1A-C). Le rimonabant bloque également l’influence de stimuli conditionnés associés la nicotine sur le comportement de recherche de nicotine [15]. Toutefois, il est incertain que ces effets se maintiennent à long terme [16].

De manière attendue, le blocage des récepteurs CB affecte considérablement les 1 réponses induites par le THC sur l’animal. Les effets subjectifs sont bloqués [17], tout comme le comportement d’auto-administration de cannabis [3] et la préférence conditionnée pour un environnement associé au THC [18]. Toutes ces expériences suggèrent que les antagonistes des récepteurs CB pourraient avoir une utilité dans 1 le traitement de la dépendance au tabac et au cannabis.

La validation finale de l’effet du rimonabant pour le sevrage tabagique n’a pas encore été apportée. Initialement, des résultats encourageants ont été obtenus chez des fumeurs lors d’essais contrôlés aux États-Unis [19]. Cette première étude a mis en évidence un taux d’abstinence double dans le groupe traité par rimonabant par rapport au groupe contrôle [19]. Une seconde étude réalisée en Europe n’a pas confirmé ces effets. Toutefois, il semble que l’analyse combinée de ces deux essais
thérapeutiques révèle un effet significatif chez les fumeurs [19]. Il est probable que le rimonabant n’exerce ces effets que sur un sous-groupe particulier de patients dont les caractéristiques restent à déterminer. Puisque le cannabis produit ces effets renforçant par la stimulation des récepteurs cannabinoïdes CB , il est possible que le 1 blocage de ces récepteurs représente une piste thérapeutique efficace pour la dépendance au cannabis. Toutefois, il n’y a pas encore eu d’étude réalisée avec le rimonabant pour le traitement de la dépendance au cannabis. Toutefois, le fait que cet antagoniste bloque les effets subjectifs du cannabis chez l’Homme [20], comme il fait également chez l’animal [17], suggèrent que ce produit puisse être un traitement efficace, a ceci près qu’il déclenche des syndromes d’abstinence chez toutes les espèces où cela a été testé. Ces essais pourront être réalisés dans un futur proche puisque le rimonabant est maintenant disponible pour le traitement de l’obésité. Ces indications ne sont pas encore approuvées par l’AMM et sont du domaine de la recherche.

Antagonistes des récepteurs opioïdes

La nicotine et le cannabis stimulent les systèmes opioïdes endogènes [21, 22]. Il apparaît que cette interaction est cruciale dans le cas des effets produits par le cannabis. Une des premières indications a été fournie par l’étude des taux de dopamine en utilisant la technique de microdialyse. L’administration de THC augmente de manière significative les taux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens [23], par l’intermédiaire d’une augmentation de l’activité électrique des neurones dopaminergiques [24]. Cette élévation des taux de dopamine induite par le THC, ainsi que d’autres agonistes cannabinoïdes, sont bloqués par l’administration de rimonabant, ce qui indique l’implication des récepteurs CB1 dans ces effets [23]. Des effets identiques ont été obtenus par l’administration de ces antagonistes opiacés dans l’aire tegmentale ventrale [23], ce qui suggère que le tonus endogène opioïde dans l’aire tegmentale ventrale est responsable des effets notés sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Cet effet suggère un fort potentiel pour les ligands opioïdes comme traitement de la dépendance au cannabis.

De plus, les effets subjectifs induits par le THC sur l’animal (obtenus par une approche de discrimination entre le placebo et le THC) sont potentialisés par la morphine. Ils sont réduits par des antagonistes opiacés et sont reliés aux taux d’endorphines libérées dans l’aire tegmentale ventrale [22, 25]. Il semble que les récepteurs opioïdes de type mu sont particulièrement impliqués [25]. Toutefois, la naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes, ne bloque pas complètement les effets subjectifs du THC [22, 26], ce qui suggère plutôt un rôle uniquement facilitateur de cette transmission opioïde. Cette implication des systèmes opioïdes semble s’étendre au syndrome de manque qui survient lors de l’arrêt de l’exposition au THC [27]. Notamment, l’administration de naloxone, un antagoniste opioïde, bloque l’acquisition de la préférence conditionnée pour un environnement associé au THC chez le Rat [18]. La délétion des récepteurs opiacés de type mu abolit la préférence conditionnée pour un environnement associé au THC [28]. Une démonstration

FIG. 3. — Effets du rimonabant et de la naltrexone sur l’auto-administration de THC. Des singes sont entraînés pour s’auto-administrer du THC. A. L’administration de rimonabant (SR 141716, antagonistes des récepteurs CB ) avant la session d’auto-administration, diminue l’auto1 administration de THC. B. L’administration de naltrexone (antagoniste opioïdes aux doses de 0.03 et 0.1 mg/kg) avant la session d’auto-administration, diminue l’auto-administration de THC. Le nombre d’injections diminue également lorsque du sérum physiologique a été substitué pour le THC (4 µg/kg/injection), suggérant que le blocage des récepteurs opioïdes diminue les effets produit par la stimulation des récepteurs CB Les symboles représentent la moyenne 1.

(fi S.E.M.) d’injections par session obtenue chez trois ou quatre singes. Reproduit de [3, 52].

convaincante a été apportée plus récemment par le modèle d’auto-administration intraveineuse de THC chez le primate. L’administration de naltrexone produit un blocage significatif du comportement d’auto-administration de THC [3, 4] (Fig.

3B). Cet effet est identique à celui observé par l’administration de rimonabant dans ce modèle expérimental [3, 4] (Fig. 3A). Cet effet confirme que les systèmes opioïdes sont impliqués dans certains effets du comportement de prise de drogue. A l’heure actuelle, l’administration de ces antagonistes opioïdes semble une voie prometteuse pour le traitement de la dépendance au cannabis. Cette approche peut également induire une syndrome d’abstinence chez un sujet présentant une dépendance installée.

L’utilisation de ces antagonistes a été suggéré pour le traitement de la dépendance au tabac. Ces antagonistes sont capables de diminuer certains effets associés à la nicotine sur l’animal [29], mais cet effet n’a pas été observé dans tous les modèles experimentaux [30]. Les études réalisées sur les fumeurs de tabac ne sont pas concluantes, toutefois, il faut noter que les effectifs sont faibles et qu’un manque de puissance est possible dans ces études [31].

Antagonistes des récepteurs D de la dopamine 3

L’implication de la dopamine dans les effets renforçants des drogues suggère que des ligands dopaminergiques puissent avoir un intérêt dans le traitement de la dépen-
dance. Parmi les cinq types de récepteurs dopaminergiques identifiés, le récepteur D de la dopamine (DRD ) [32] semble impliqué dans certains effets des drogues [33, 3 3 34]. Contrairement aux récepteurs D et D de la dopamine, le DRD est faiblement 1 2 3 exprimé dans le système nerveux central et localisé surtout dans l’écorce du noyau accumbens, une région identifiée comme essentielle dans les effets des drogues. Il apparaît que l’expression du DRD est accrue dans le cerveau de cocaïnomanes 3 décédés d’overdose [35], ainsi que dans le cerveau d’animaux recevant des administrations de cocaïne ou de nicotine [36-39].

Ce n’est que récemment que des ligands spécifiques ont permis d’étudier la fonction du DRD . Le premier des ligands testés dans des modèles de dépendances a été le BP 3 897, un agoniste partiel des DRD qui est soixante-dix fois plus puissant sur le 3 DRD que le DRD [40]. Plus récemment, deux antagonistes du DRD ont été 3 2 3 évalués : le SB-277011-A et le ST 198. Comme agoniste partiel, le BP 897 peut agir soit comme agoniste ou comme antagoniste, en fonction des taux de dopamine.

Toutefois, les seuls modèles dans lesquels le BP 897 semble agir comme un agoniste, sont des conditions de déplétion de dopamine (modèles de la maladie de Parkinson).

Nous considérons donc ici pour simplicité que le BP 897 agit in vivo comme un antagoniste.

Les ligands DRD semblent agir non pas sur le comportement direct de prise de 3 drogue ou de nicotine [40, 41], mais plutôt sur les phénomènes de conditionnement et de rechute ou la motivation pour prendre la drogue. Le blocage du récepteur DRD ne modifie pas la prise de drogue lorsque l’effort que doit faire l’animal pour 3 obtenir la drogue est faible (un ou deux appuis sur le levier pour obtenir l’injection de drogue), mais bloque le comportement de recherche de drogue lorsque l’effort est plus important (dix appuis ou plus pour obtenir l’injection) [42]. Le blocage du DRD affecte également les phénomènes de conditionnement. Ceci a été montré 3 initialement sur des protocoles de renforcement de second ordre [43, 44], qui évaluent spécifiquement l’influence de stimuli conditionnels sur le comportement de prise de drogue [40, 45]. Les ligands DRD réduisent également l’hyperactivité 3 motrice induite par la présentation de stimuli associés à la drogue, sans agir sur l’activité locomotrice basale [33]. L’influence respective du DRD et du DRD dans 2 3 les effets de ces ligands pharmacologiques parfois peu sélectifs a été débattue.

Toutefois, le fait que le BP 897 bloque la préférence conditionnée pour un environnement associé a la morphine sur des souris contrôles et pas sur des souris mutantes qui n’expriment pas le DRD [46], suggère fortement que ces effets impliquent le 3 DRD .

3 Les ligands DRD semblent efficaces pour traiter la dépendance à la nicotine. Le 3 blocage du DRD diminue le comportement de rechute induit par une administra3 tion de nicotine chez le Rat [41] et s’oppose à la préférence conditionnée pour un environnement associé a la nicotine [47]. A ce jour, l’influence des ligands DRD sur 3 la dépendance au cannabis n’est pas connue.

CONCLUSION

La découverte de nouvelles cibles cérébrales et de ligands sélectifs a permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de la dépendance aux drogues. Le blocage des récepteurs CB réduit les effets du cannabis chez 1 l’animal et chez l’Homme et semble réduire la prise directe de nicotine et d’alcool chez l’animal [9]. Toutefois, les études cliniques réalisées chez le fumeur suggèrent a ce jour que l’effet sur l’abstinence est modeste et nécessite confirmation. Les antagonistes des récepteurs DRD n’ont été testé que sur l’animal et semblent 3 prometteurs à la fois pour le traitement de la dépendance à la nicotine et à l’alcool [33, 48-50]. Les antagonistes opioïdes qui sont utilisé dans la prise en charge de l’alcoolisme semblent prometteurs pour la prise en charge de la dépendance au cannabis, mais semblent peu actif pour l’aide à l’arrêt du tabac. Ces études confirment l’importance des systèmes dopaminergiques, opioïdes et cannabinoïdes dans les phénomènes de dépendance aux drogues et indiquent des pistes futures pour le développement de traitement pour la dépendance au tabac et au cannabis. Des essais cliniques sont nécessaires pour valider ces hypothèses.

REMERCIEMENTS

Bernard Le Foll a obtenu le soutien du programme ‘Tobacco Use in Special Population, Canadian Institute for Health Research’.

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DISCUSSION

M. Pierre DELAVEAU

Étant donné la grande différence de structure de la nicotine et du THC et des récepteurs correspondants, existe-t-il dans la fumée du tabac d’autres produits susceptibles d’un effet d’addiction, en supplément de la nicotine ?

La fumée de tabac contient un grand nombre de substances dont certaines possèdent des propriétés psychoactives. Notamment, Fowler et al. ont montré que le tabac contient des substances autres que la nicotine qui agissent comme inhibiteurs des monoamines oxydases de type A et B. Ces substances pourraient agir comme antidépresseurs et pourraient participer aux propriétés addictives du tabac.

M. Claude JAFFIOL

Quelles sont les perspectives en thérapeutique humaine de l’emploi du Rimonabant pour le sevrage tabagique et des cannabinoïdes ? Peut-on envisager une réduction des effets secondaires dépressifs du Rimonabant ?

Le Rimonabant semble utile pour le sevrage tabagique. Toutefois, d’après les résultats présentés lors de congrès internationaux, son efficacité est limitée et il pourrait y avoir des effets secondaires dépressifs. Il faut donc identifier les conditions qui permettront de maximiser son efficacité et de réduire les effets secondaires. Les études pour la dépendance au cannabis sont en cours.

M. André VACHERON

Actuellement disponible pour le sevrage tabagique, la Varénicline a-t-elle été testée pour traiter la dépendance au cannabis ?

Il n’y a pas eu d’études évaluant cette indication a ma connaissance.

M. Gérard DUBOIS

Le nombre de décès dûs au tabac, attendu au e

XXI siècle, est de un milliard. La prévention primaire n’aura d’effet qu’après plusieurs décennies. Accroître les chances de succès des tentatives d’arrêt du tabac est donc un objectif de santé publique de première importance. Si les substituts nicotiniques et le Bupropan LP (Zyban®) doublent ces chances de succès, si la Varénicline (champix®) les triple, existe-t-il actuellement au stade de la recherche des prouesses thérapeutiques encore plus efficaces ?

La varenicline est le traitement qui a été introduit le plus récemment. Aucun autre produit n’est arrive à ce stade de développement. Des études sont en cours pour évaluer l’efficacité de vaccins, d’inhibiteurs de monoamines oxydases, de ligands sélectifs pour les récepteurs D3 de la dopamine… Environ une trentaine de pistes est en cours d’exploration. La plupart de ces essais seront certainement négatifs et il faut attendre les résultats de ces essais cliniques pour modifier la prise en charge des sujets fumeurs.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 1, 45-57, séance du 15 janvier 2008