Communication scientifique
Séance du 10 juin 2008

Prise en charge des vascularites nécrosantes systémiques associées aux anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles

MOTS-CLÉS : anticorps antineutrophile cytoplasmique. immunosuppresseurs. vascularite
Treatment of anca-associated systemic necrotizing vasculitides
KEY-WORDS : antibodies, antineutrophil cytoplasmic.. vasculitis

Louis Guillevin

Résumé

Les vascularites associées aux anticorps antineutrophiles des polynucléaires neutrophiles (ANCA) regroupent quatre maladies touchant les vaisseaux de petits calibres, artérioles, capillaires et veinules. Il s’agit de la glomérulonéphrite extracapillaire, de la granulomatose de Wegener, de la polyangéite microscopique et du syndrome de Churg-Strauss. Leur traitement doit être adapté à la forme clinique de la maladie, à sa sévérité, et à un certain nombre de spécificités liées au patient lui-même. Corticoïdes et immunosuppresseurs sont indispensables en cas de granulomatose de Wegener alors que les formes de polyangéïte microscopique et de syndrome de Churg-Strauss sans facteur de mauvais pronostic pourraient être initialement traitées par corticoïdes seuls. Les progrès dans la prise en charge des malades tiennent aussi à l’utilisation de nouvelles biothérapies dont l’évaluation initiale est prometteuse. La réduction de la dose d’immunosuppresseurs et de corticoïdes ainsi que la généralisation de l’utilisation de la forme intra-veineuse de cyclophosphamide a eu pour conséquence la diminution des effets secondaires et l’amélioration du pronostic vital et fonctionnel. Le pronostic de ces maladies est aujourd’hui bon avec l’obtention de la rémission dans plus de 90 % des cas. Toutefois, les rechutes restent fréquentes, dépassant les 50 % à trois ans pour la maladie de Wegener. De nouvelles stratégies thérapeutiques méritent d’être trouvées pour prévenir les rechutes et diminuer les complications des traitements prescrits au long cours.

Summary

Vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) mainly affect small vessels. These disorders comprise crescentic glomerulonephritis, Wegener’s granulomatosis, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Treatment of ANCAassociated vasculitides should be adapted to the type and severity of clinical manifestations, and to certain patient characteristics. Corticosteroids and immunosuppressants are compulsory in Wegener’s granulomatosis, but steroids alone can be prescribed to patients with Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis without factors of poor prognosis. New biotherapies are showing promise in selected patients but need to be evaluated in the long term. Immunosuppressant and steroid dose reductions, and widespread use of pulse cyclophosphamide instead of oral treatment, have improved patient outcome. Remission is currently obtained in more than 90 % of cases but relapses are frequent : for exampe, more than 50 % of Wegener’s patients relapse three years after remission. New strategies are needed to prevent relapses and to limit adverse drug effects.

INTRODUCTION

La découverte des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) a été une des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes pathogéniques de certaines vascularites nécrosantes, qui portent aujourd’hui le nom de vascularites associées aux ANCA. L’impact thérapeutique de cette découverte ne s’est pas fait attendre, montrant l’intérêt qu’il y avait à traiter ces maladies selon des principes communs et émettant l’hypothèse que le ciblage thérapeutique des populations lymphocytaires produisant les ANCA était à même d’améliorer, voire de guérir, les vascularites nécrosantes de ce groupe.

Ces stratégies thérapeutiques méritent toutefois d’être discutées et validées par des essais thérapeutiques prospectifs ayant pour but d’étudier plusieurs points essentiels : la fréquence de la mise en rémission, le nombre d’effets secondaires et la capacité de ces nouvelles stratégies à prévenir la rechute dont on rapelle que le taux est supérieur à 50 % pour la granulomatose de Wegener [1], d’environ un tiers pour la polyangéite microscopique [2] et seulement d’un quart pour le syndrome de Churg-Strauss [3].

DEFINITIONS

Les vascularites associées aux ANCA sont toujours des vascularites nécrosantes touchant les vaisseaux de petit calibre. La nomenclature de Chapel Hill [4] a permis de classer les vascularites selon le calibre des vaisseaux touchés, séparant aussi les vascularites à cellules géantes qui intéressent les vaisseaux de gros calibre et les vascularites nécrosantes qui peuvent toucher des artères de moyen calibre ou des vaisseaux plus petits, artérioles, capillaires et veinules (tableau 1). C’est au sein de ce

Tableau 1. — Noms et définitions des vascularites adoptés par la conférence de consensus pour la nomenclature des vascularites systémiques à Chapel Hill, Caroline du Nord, USA, 1993 Vascularites des vaisseaux de gros calibre • Artérite à cellules géantes Artérite granulomateuse de l’aorte et de (artérite temporale) ses principales branches de division atteignant avec prédilection les branches de la carotide externe.

Atteinte fréquente de l’artère temporale.

Survient habituellement chez des patients agés de plus de de 50 ans et est souvent associée à une pseudo-polyarthrite rhizomélique.

• Artérite de Takayasu Artérite granulomateuse de l’aorte et de ses principales branches de division.

Survient habituellement chez des patients agés de moins de de 50 ans.

 

Vascularites des vaisseaux de moyen calibre • Périartérite noueuse Vascularite nécrosante des artères de moyen et petit calibre sans glomérulonéphrite, ni vascularite des artérioles, capillaires et veinules.

• Maladie de Kawasaki Vascularite interessant les vaisseaux de gros, moyen et petit calibre associée à une syndrome lympho-cutanéo-muqueux.

Atteinte fréquente des artères coronaires.

Aorte et veines peuvent être atteintes. Survient habituellement chez l’enfant.

* Le terme vaisseaux de gros calibre correspond à l’aorte et ses plus grosses branches de division.

Les vaisseaux de moyen calibre sont les principales artères viscérales (rénales, hépatique, coronaires et mésentériques). Les vaisseaux de petit calibre correspondent aux veinules, capillaires, artérioles et aux artères intraparenchymateuses distales qui se connectent avec les artérioles. Certaines vascularites des gros et petit vaisseaux peuvent atteindre les vaisseaux de moyen calibre mais les vascularites des vaisseaux de moyen calibre ne doivent pas attteindre de vaisseaux plus petit que les artères. En italique les éléments fréquents mais non essentiels.

 

Vascularites des vaisseaux de petit calibre • Granulomatose de Wegener **

Granulomatose de l’appareil respiratoire associée à une vascularite nécrosante des vaisseaux de petit et moyen calibre (capillaires, veinules artérioles, artères). Glomé- rulonéphrite nécrosante fréquente • Syndrome de Churg et Strauss **

Granulomatose et infiltration éosinophilique de l’appareil respiratoire associée à une vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre.

Asthme et hyperéosinophilie • Polyangéite microscopique**

Vascularite nécrosante avec peu ou sans dépôts immuns affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles).

Peut atteinte les artères de petit et moyen calibre. Glomérulonéphrite nécrosante très fréquente. Capillarite pulmonaire fré- quemment observée.

• Purpura rhumatoïde de Henoch- Vascularite avec dépôts d’IgA affectant Schönlein les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles).

Atteint typiquement la peau, le tube digestif et le rein (glomérules). Arthralgies et arthrites fréquentes.

• Cryoglobulinémie mixte essentielle Vascularite avec dépôts d’immunoglobulines affectant les petits vaisseaux (capillaires, veinules, artérioles). Présence d’une cryoglo- bulinémie.

La peau et le rein (glomérules) sont souvent atteints.

• Vascularites cutanées leucocytocla- Vascularites cutanées leucocytoclasiques siques isolées sans vascularite systémique ni glomérulonéphrite.

** Association fréquente aux ANCA.

dernier groupe que les vascularites associées aux ANCA sont observées. Elles sont au nombre de quatre : les glomérulonéphrites extracapillaires, la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique et le syndrome de Churg-Strauss. Si toutes les vascularites touchant les vaisseaux de petit calibre ne sont pas associées aux ANCA, toutes les vascularites touchant les vaisseaux ANCA positives affectent des vaisseaux de petit calibre.

Les ANCA sont des anticorps dirigés contre des antigènes cytoplasmiques contenus dans les granules éosinophiles des polynucléaires neutrophiles et des monocytes.

Les deux antigènes principaux impliqués dans les vascularites sont la protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO). Les anticorps anti-PR3 sont hautement spécifiques de la granulomatose de Wegener, où ils sont retrouvés chez 80 % des malades, et sont d’ailleurs utilisés comme moyen diagnostique. Les anticorps antiMPO sont observés chez 40 % des patients atteints de syndrome de Churg-Strauss et dans 50 à 70 % des patients atteints de polyangéite microscopique. Ils sont moins spécifiques des vascularites que les anticorps anti-PR3 et peuvent être également observés dans d’autres maladies comme la recotocolite hémorragique et la maladie de Crohn.

Les ANCA ne sont pas seulement le témoin de certaines vascularites. Ils sont pathogènes et interviennent directement dans l’atteinte endothéliale. Si ces anticorps sont souvent associés à l’activité de la maladie, leur titre n’est pas corrélé à sa sévérité et on ne doit pas les utiliser pour adapter le traitement ou pour le choisir. Ils doivent être simplement considérés comme un des éléments, parmi d’autres, de surveillance de la vascularite.

PRINCIPES GÉNÉRAUX

Le traitement de toute vascularite doit prendre en compte l’étiologie, la sévérité de la maladie, le résultat des expériences passées et les effets secondaires possibles des traitements. Dans le cas des vascularites ANCA positives aucune étiologie n’est connue à ce jour.

Choix thérapeutique initial

Dans la plupart des vascularites, le traitement doit être adapté à la sévérité de la maladie que l’on évalue grâce à un certain nombre de scores, dont le Five Factor Score (FFS) qui a été validé pour la périartérite noueuse, la polyangéite microscopique et le syndrome de Churg et Strauss (Tableau 2) [5]. Nous avons montré que pour le syndrome de Churg et Strauss un immunosuppresseur n’était indiqué, en association à la corticothérapie, que s’il existait un facteur de mauvais pronostic (FFS > ou = 1) [6]. Le FFS n’a par contre pas été encore validé dans la granulomatose de Wegener et il n’est pas possible de s’en servir comme d’un outil d’adaptation thérapeutique. Dans cette maladie comme dans toutes les vascularites avec facteurs

Tableau 2. — Score pronostique FFS — five factor score — établi à partir de l’étude de 342 patients atteints de périartérite noueuse, de syndrome de Churg et Strauss ou de polyangéite microscopique (4).

Protéinurie > 1 g/24 h FFS Survie à 5 ans (%) Risque relatif Créatininémie > 140 μmol/L 0 88,1 0,62 Atteinte digestive spécifique 1 74,1*

1,35 Cardiomyopathie spécifique J 2 54,1**

2,40 Atteinte neurologique *p < 0,005 et **p < 0,0001 par comparaison avec les centrale spécifique patients dont le FFS = 0 1 point pour chacune de ces caractéristiques si présente(s) de mauvais pronostic, nous considérons que tous les patients doivent recevoir une association d’immunosuppresseur et de corticoïdes.

Parmi les anticorps monoclonaux anti-CD20, le rituximab fait l’objet d’un essai thérapeutique prospectif dont les inclusions s’achèvent. Son but est d’évaluer la capacité de l’anticorps à induire la rémission de la maladie de Wegener.

Adaptation et durée du traitement en fonction de l’évolution prévisible de la maladie.

La durée du traitement pourrait idéalement être adaptée au risque de rechute : plus court pour les patients ayant un syndrome de Churg-Strauss ou une polyangéite microscopique, plus prolongé pour ceux atteints de granulomatose de Wegener.

Cette attitude n’est toutefois pas validée et des essais thérapeutiques ayant pour but d’évaluer la durée optimale de traitement sont en cours (protocole européen REMAIN). Dans l’attente de ces résultats, les durées de traitement sont identiques d’une maladie à l’autre, et sont, pour les formes systémiques de granulomatose Wegener, par exemple au minimum, de dix-huit mois à deux ans.

Le résultat de certaines des études prospectives concernant les vascularites avec ANCA sont résumées au tableau 3 [6-9].

TRAITEMENT DE LA GRANULOMATOSE DE WEGENER

Le traitement conventionnel et validé de la granulomatose Wegener repose sur l’association de corticoïdes et d’immunosuppresseur(s). On distingue les formes localisées/ limitées et les formes systémiques. Dans les formes systémiques, les corticoïdes, lorsqu’ils sont prescrits seuls, peuvent améliorer transitoirement l’état clinique du patient, mais ne permettent jamais d’obtenir ni de maintenir la rémission. Traiter

Tableau 3. — Survie observée dans les principales études de la littérature Auteur année maladie durée avant survie référence évaluation

Guillevin 1997 Wegener 5 ans 70 {Guillevin, 1997 #3805} Guillevin 1999 Polyangeite microscopique 5 ans 74 {Guillevin, 1999# 5852} Jayne 2003 ANCA-associated vasculitis 19 mois 85 *

{Jayne, 2003#9109} Cohen 2007 Syndrome de Churg Strauss 8 ans 92 {Cohen, 2007# 14958} avec facteurs de mauvais pronostic Ribi 2008 Syndrome de Churg Strauss 5 ans 96 {Ribi, 2008 #9060} sans facteurs de mauvais pronostic aujourd’hui un patient atteint de maladie de Wegener systémique par corticoïdes seuls est donc aujourd’hui une faute thérapeutique [1, 10, 11]. Toutefois, même si l’association de corticoïdes et de cyclophosphamide est efficace pour induire la rémission, elle ne permet pas toujours à prévenir les rechutes. De plus, le cyclophosphamide est cause de nombreux effets secondaires, notamment de cancer de la vessie (risque multiplié par 33), de lymphome (risque multiplié par 11), et /ou de certaines autres tumeurs solides (risque multiplié par 2,4) [1].

Les corticoïdes

La dose initiale de corticoïdes est de 1 mg de prednisone par kilo et par jour. Dans les formes sévères, notamment rénales, un à trois bolus de méthylprednisolone (bolus de 7,5 à 15 mg par kilo et par jour) peuvent être administrés. Après un traitement initial de trois semaines, les corticoïdes doivent être diminués rapidement car le contrôle prolongé de la maladie repose essentiellement sur les immunosuppresseurs et il est inutile, voire dangereux, de poursuivre les corticoïdes à forte dose plus longtemps.

Les doses de corticoïdes que nous recommandons, adaptées des protocoles européens actuels, sont de un demi milligramme/kg à un mois et demi de traitement, un tiers de milligramme/kg à trois mois, 10 mg entre le neuvième et le douzième mois.

Le cyclophosphamide

Les bolus intraveineux de cyclophosphamide devraient se substituer à la forme orale en première intention car de nombreux essais montrent aujourd’hui qu’ils sont efficaces et mieux tolérés [7, 12, 13] (l‘essai CYCLOPS, organisé par le groupe européen EUVAS et non encore publié, confirme que les bolus intraveineux sont aussi efficaces que la forme orale continue pour induire la rémission). Le cyclophosphamide doit alors être prescrit en perfusion toutes les deux semaines durant le premier mois de traitement, à la dose de 0,5 à 0,7 g par mètre carré par bolus, puis toutes les trois semaines jusqu’à obtention de la rémission. Habituellement six bolus suffisent.

La dose de cyclophosphamide par voie intraveineuse doit être ajustée à la fonction rénale. Une hydratation importante est indispensable, éventuellement complétée par l’administration de mesna, durant et après chaque perfusion de cyclophosphamide (selon l’AMM, le mesna est indiqué pour des doses de cyclophosphamide > 600 mg/m2). Le mesna neutralise l’acroléine, métabolique toxique du cyclophosphamide et prévient la survenue de la cystite hématurique et du cancer de la vessie, dont la survenue est plus tardive. Depuis la généralisation des bolus intraveineux et de la prévention par le mesna, les cancers de la vessie induits par le cyclophosphamide sont devenus très exceptionnels et ne s’observent pratiquement plus que chez les malades dont le traitement était administré par voie orale.

La forme orale est prescrite à la dose de 2 à 3 mg par kilo et par jour. La dose est adaptée à l’âge, à la réponse thérapeutique, puis évidemment à la survenue éventuelle d’effets secondaires (neutropénie notamment). La durée du traitement est en partie conditionnée par le choix du traitement d’entretien et un essai récent a montré qu’il était possible de contrôler la granulomatose de Wegener par trois à six mois de cyclophosphamide suivis par un traitement d’entretien par azathioprine [10]. Nous considérons que la meilleure indication du cyclophosphamide par voie orale est aujourd’hui l’échec de la voie intraveineuse. La dose délivrée par voie orale est largement supérieure à la dose délivrée par voie intraveineuse et la voie orale donc être considérée comme une intensification thérapeutique.

Que le cyclophosphamide soit prescrit par voie intraveineuse ou orale, une rémission est généralement obtenue dans plus de 80 % des cas. Néanmoins, le nombre de rechutes reste élevé, notamment lorsque le cyclophosphamide en bolus intraveineux est poursuivi de façon régulière et à titre d’entretien au delà de la date de rémission [7]. Il faut donc l’arrêter une fois la rémission obtenue et le relayer par l’azathioprine ou le méthotrexate.

Les immunoglobulines

L’intérêt des immunoglobulines par voie intraveineuse découle des bons résultats obtenus dans des études ouvertes effectuées dans les vascularites avec ANCA [14-17]. Les immunoglobulines par voie intraveineuse ont été essentiellement employées avec succès en cas de rechute, et ne doivent pas se substituer chez les nouveaux patients au traitement de première intention par immunosuppresseur associé à une corticothérapie. Ces études permettent également de montrer une diminution du titre des ANCA [15]. Les immunoglobulines sont administrées par voie intraveineuse à la dose de 2 g par kilo chaque mois. La dose est délivrée en deux jours, mais nous recommandons une perfusion échelonnée sur quatre ou cinq jours chez les malades souffrant d’insuffisance rénale. Leur effet est souvent suspensif, ce qui suppose de les associer à d’autres médicaments ou de poursuivre les immunoglobulines sur de longues périodes de temps. Nous avons récemment démontré dans une étude prospective l’efficacité des immunoglobulines chez les malades dont la vascularite était réfractaire aux corticoïdes et aux immunosuppresseurs [18].

Autres traitements immunosuppresseurs

L’azathioprine est un traitement d’entretien efficace et bien toléré. Il induit moins d’effets secondaires à long terme que la poursuite du cyclophosphamide. La dose d’azathioprine prescrite en relais du traitement d’induction est de 2 à 3 mg par kilo et par jour.

Le méthotrexate est un traitement d’entretien, mais aussi un immunosuppresseur d’induction pour certaines formes localisées à la sphère ORL, certaines rechutes, en particulier localisées de granulomatose de Wegener. La dose hebdomadaire est de 0,3 mg/kg. Son efficacité est inférieure à celle du cyclophosphamide pour maintenir la rémission [19]. Ce traitement peut aussi être responsable d’effets secondaires :

toxicité hépatique, pneumonie d’hypersensibilité, hypoplasie médullaire transitoire etc. Aux doses utilisées, le méthotrexate semble induire plus d’effets secondaires que l’azathioprine même si la différence entre les deux n’est pas significative dans une étude randomisée récemment achevée [20].

D’autres médicaments (mycophénolate mofétil, deoxyspergualine, leflunomide) ont été essayés chez un nombre limité de malades dans le cadre de protocoles thérapeutiques, avec un certain recul toutefois, permettant de les employer en traitement d’entretien comme alternative à l’azathioprine et au méthotrexate. La ciclosporine pourrait être efficace chez quelques malades mais ne doit pas être utilisée en première ligne.

Les anti-TNF α

Ils sont habituellement prescrits chez les malades les plus graves, échappant aux traitements conventionnels mais ils ont aussi été évalués en traitement d’entretien [21]. A notre avis, ils doivent être prescrits dans les formes réfractaires aux autres traitements. De bons résultats ont d’ailleurs été obtenus avec l’infliximab [22]. La réponse est variable en fonction de l’anti-TNFá choisi et du moment de sa prescription. L’étanercept n’est pas efficace en traitement d’entretien [21] et a, à notre avis, peu d’indications dans les formes granulomateuses de vascularites car ce médicament n’a jamais prouvé son efficacité dans les maladies granulomateuses, quelqu’elles soient (maladie de Crohn par exemple). Nous privilégions donc l’infliximab dont l’efficacité dans les maladies granulomateuses comme la maladie de Crohn a été démontrée.

 

Les anti-CD20

Ces médicaments sont prometteurs [23-25] et ont été utilisés avec succès dans des formes réfractaires à d’autres médicaments. Ils réduiraient la population de lymphocytes B qui produisent les ANCA dont le taux diminue sous traitement. Leur efficacité n’est parfois que partielle [26-28]. Leur action est rapide sur les symptômes généraux mais plus lente sur les manifestations granulomateuses. La réponse thérapeutique, lorsqu’elle est obtenue, n’est appréciable qu’au bout de trois mois de suivi.

Les anti-CD20 (rituximab) sont actuellement évalués en première ligne thérapeutique dans le cadre d’un essai Nord-américain prospectif et randomisé (RAVE) mais sont aussi étudiés en traitement d’entretien (un protocole du Groupe Français d’Etude des Vascularites devrait débuter en septembre).

Les échanges plasmatiques

Les résultats récents d’un essai thérapeutique utilisant les échanges plasmatiques chez des patients ayant une créatininémie supérieure à 500 mol/l montrent qu’ils améliorent la fonction rénale et permettent de réduire significativement le nombre de malades dialysés à trois et douze mois [29]. La mortalité reste toutefois élevée et les échanges plasmatiques n’améliorent pas la survie des patients. On les utilise aussi dans les hémorragies alvéolaires, à l’instar de ce qui est fait depuis longtemps dans le syndrome de Goodpasture.

TRAITEMENT DE LA POLYANGEITE MICROSCOPIQUE

La polyangéite microscopique doit être traitée dans ses formes sévères de la même façon que la granulomatose de Wegener. Dans les formes sans facteur de mauvais pronostic (FFS =0), le bénéfice du cyclophosphamide n’est pas démontré et les patients pourraient être traités comme ceux atteints de périartérite noueuse ou de maladie de Churg-Strauss sans facteur de mauvais pronostic, par corticoïdes seuls en première ligne. Cette approche est efficace mais le taux de rechute est élevé (données personnelles non encore publiées). Certaines équipes, notamment européennes, traitent de façon identique les patients atteints de polyangéite microscopique et ceux souffrant de granulomatose de Wegener.

TRAITEMENT DU SYNDROME DE CHURG-STRAUSS

Le traitement du syndrome de Churg-Strauss repose avant tout sur la corticothérapie. Dès le début du traitement par corticoïdes, les malades s’améliorent et les éosinophiles diminuent pour atteindre rapidement la normale. Le schéma de décroissance des corticoïdes n’est pas différent de celui décrit dans les autres vascularites mais doit parfois être modulé pour assurer le contrôle de la maladie asthmatique qui peut persister ou réapparaître lorsque la corticothérapie diminue.

La plupart d’entre eux doivent être maintenus à des doses variables de corticoïdes pour éviter une recrudescence de leur asthme et/ou une rechute a minima de certains signes de vascularite. Les corticoïdes inhalés complètent l’action des corticoïdes prescrits par voie orale sans pouvoir nécessairement s’y substituer. La dose moyenne de corticoïdes habituellement nécessaire au long cours est de 8 mg/jour [3]. Les corticoïdes peuvent également être proposés seuls chez les patients n’ayant pas de facteurs de mauvais pronostic (FFS = 0). Le traitement est rapidement efficace mais des rechutes mineures surviennent [6]. Les poussées mineures peuvent être traitées par une augmentation modérée des corticoïdes ou par l’introduction d’un immunosuppresseur (azathioprine par exemple) permettant la plupart du temps de mieux contrôler la maladie et de faciliter l’épargne cortisonique.

Les immunosuppresseurs, et en particulier le cyclophosphamide, sont prescrits en cas de forme sévère (FFS = 1) ou de mauvais contrôle de la maladie par les corticoïdes seuls. Le traitement est efficace et ses modalités d’utilisation, ainsi d’ailleurs que celles des autres immunosuppresseurs, sont superposables à ce qui a été indiqué plus haut pour la granulomatose de Wegener.

Le SCS a certaines spécificités qui peuvent justifier des approches thérapeutiques innovantes et/ou en cours d’évaluation. Les malades ont souvent un taux d’IgE élevé qui pourrait justifier l’adjonction d’omalizumab pour traiter les formes corticodé- pendantes ou les rechutes survenant sous un traitement considéré comme optimal [30]. Les anti-IL5 pourraient aussi être employés [31], de même que l’Interféronalpha [32]. Ces agents n’ont été utilisés qu’à titre exceptionnel dans des études ouvertes comportant un très faible effectif de patients. On doit les employer avec prudence d’autant que des effets secondaires graves ont déjà été rapportés : exacerbation de la maladie après exposition, voire apparition après omalizumab prescrit pour une maladie asthmatique [33] ; leuco-encéphalite multifocale avec l’interféron-alpha [34].

CONCLUSION

Au cours des dernières décennies le traitement des vascularites a considérablement progressé et dans de nombreuses directions. Optimisation des traitements conventionnels (doses et durée), utilisation de nouveaux médicaments, définition de facteurs pronostiques, ciblage des traitements en fonction des mécanismes pathogéniques impliqués, amélioration de la prise en charge des effets secondaires.

Les années à venir sont prometteuses d’espoirs thérapeutiques qui viendront des essais en cours mais peut être aussi de la description de nouveaux phénotypes de vascularites requérant des traitements adaptés.

BIBLIOGRAPHIE [1] Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y., Hallahan C.W., Lebovics R.S., Travis W.D. et al.

— Wegener granulomatosis : an analysis of 158 patients.

Ann. Intern. Med., 1992, 116 , 488-98.

[2] Guillevin L., Durand Gasselin B., Cevallos R., Gayraud M., Lhote F., Callard P. et al.

— Microscopic polyangiitis : clinical and laboratory findings in eighty-five patients.

Arthritis Rheum. , 1999, 42 , 421-30.

[3] Guillevin L., Cohen P., Gayraud M., Lhote F., Jarrousse B., Casassus P. — Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine (Baltimore) . 1999, 78 , 26-37.

[4] Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K., Bacon P.A., Churg J., Gross W.L. et al.

Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference.

Arthritis Rheum ., 1994, 37 , 187-92.

[5] Guillevin L., Lhote F., Gayraud M., Cohen P., Jarrousse B., Lortholary O. et al.

Prognostic factors in polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) , 1996, 75 , 17-28.

[6] Ribi C., Cohen P., Pagnoux C., Mahr A., Arène J., Lauque D. et al. — Treatment of

Churg-Srauss syndrome without poor prognostic factors. A prospective randomized study in seventy two patients. Arthritis Rheum., 2008, 58 , 586-94.

[7] Guillevin L., Cordier J., Lhote F., Cohen P., Jarrousse B., Royer I. et al. — A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1997, 40 , 2187-98.

[8] Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K., Bacon P., Tervaert J.W., Dadoniene J. et al. — A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N. Engl. J. Med., 2003, 349 , 36-44.

[9] Cohen P., Pagnoux C., Mahr A., Arene J.P., Mouthon L., Le Guern V. et al . — Churg-

Strauss syndrome with poor-prognosis factors : A prospective multicenter trial comparing glucocorticoids and six or twelve cyclophosphamide pulses in forty-eight patients. Arthritis Rheum., 2007, 57 , 686-93.

[10] Booth A.D., Almond M.K., Burns A., Ellis P., Gaskin G., Neild G.H. et al. —Outcome of

ANCA-associated renal vasculitis : a 5-year retrospective study.

Am. J. Kidney Dis., 2003, 41 , 776-84.

[11] Guillevin L., Pagnoux C. — When should immunosuppressants be prescribed to treat systemic vasculitides ? Intern Med. 2003, 42 , 313-7.

[12] Hogan S.L., Nachman P.H., Wilkman A.S., Jennette J.C., Fakl R.J. — Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol., 1996, 7 , 23-32.

[13] Adu D., Pall A., Luqmani R.A., Richards N.T., Howie A.J., Emery P. et al. — Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. Qjm. 1997, 90 , 401-9.

[14] Jayne D.R., Chapel H., Adu D., Misbah S., O’Donoghue D., Scott D. et al. — Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistent disease activity.

Qjm.

2000, 93 , 433-9.

[15] Jayne D.R., Esnault V.L., Lockwood C.M. — ANCA anti-idiotype antibodies and the treatment of systemic vasculitis with intravenous immunoglobulin. J. Autoimmun., 1993, 6 , 207-19.

[16] Jayne D.R., Lockwood C.M. — Intravenous immunoglobulins as sole therapy for systemic vasculitis. Br. J. Rheumatol., 1996, 35 , 1150-3.

[17] Caballol N., Dominguez A., Vidaller A., Martinez-Yelamos S. — Endovascular treatment of carotid and pulmonary aneurysms in Behcet’s disease. Neurologia. 2005, 20 , 370-3.

[18] Martinez V., Cohen P., Pagnoux C., Vinzio S., Mahr A., Mouthon L. et al . — Intravenous immunoglobulins for relapses of ANCA-associated systemic vasculitides : final analysis of a prospective, open and multicenter trial. Arthritis Rheum., 2008, 58 , 308-17.

[19] De Groot K., Rasmussen N., Bacon P.A., Tervaert J.W., Feighery C., Gregorini G. et al.

— Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum., 2005, 52 , 2461-9.

[20] Pagnoux C., Mahr A., Hamidou M., Boffa J., Ruivard M., Ducroix J. et al. — Treatment of

ANCA-Associated Vasculitides with Corticosteroids and Intravenous Cyclophosphamide Followed by Methotrexate or Azathioprine — A Multicenter Randomized Trial (WEGENT).

submitted. 2008.

[21] Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N. Engl. J. Med., 2005, 352 , 351-61.

[22] Bartolucci P., Ramanoelina J., Cohen P., Mahr A., Godmer P., Le Hello C. et al.

Efficacy of the anti-TNF-alpha antibody infliximab against refractory systemic vasculitides : an open pilot study on 10 patients. Rheumatology (Oxford). 2002, 41 , 1126-32.

[23] Specks U., Fervenza F.C., McDonald T.J., Hogan M.C. — Response of Wegener’s granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum., 2001, 44 , 2836-40.

[24] Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H., Specks U. — Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum., 2005, 52 , 262-8.

[25] Keogh K.A., Ytterberg S.R., Fervenza F.C., Carlson K.A., Schroeder D.R., Specks U.

— Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis : report of a prospective, open-label pilot trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006, 173 , 180-7.

[26] Aries P.M., Hellmich B., Both M., Nolle B., Voswinkel J., Holl-Ulrich K. et al. — Lack of efficacy of Rituximab in Wegener’s Granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann. Rheum. Dis., 2005, 65, 853-8.

[27] Cheung C.M., Murray P.I., Savage C.O. — Successful treatment of Wegener’s granulomatosis associated scleritis with rituximab. Br. J. Ophthalmol., 2005, 89 , 1542.

[28] Ferraro A.J., Day C.J., Drayson M.T., Sauvage C.O. — Effective therapeutic use of rituximab in refractory Wegener’s granulomatosis. Nephrol. Dial. Tqransplant., 2005, 20 , 622-5.

[29] De Groot K., Jayne D. — What is new in the therapy of ANCA-associated vasculitides ? Take home messages from the 12th workshop on ANCA and systemic vasculitides. Clin. Nephrol., 2005, 64 , 480-4.

[30] Busse W., Corren J., Lanier B.Q., Mcalary M., Fowler-Taylor A., Cioppa G.D. et al.

Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2001, 108 , 184-90.

[31] Leckie M.J., Ten Brinke A., Khan J., Diamant Z., O’Connor B.J., Walls C.M. et al.

Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness, and the late asthmatic response. Lancet, 2000, 356 , 2144-8.

[32] Tatsis E., Schnabel A., Gross W.L. — Interferon-alpha treatment of four patients with the Churg-Strauss syndrome. Ann. Intern. Med., 1998, 129 , 370-4.

[33] Winchester D.E., Jacob A., Murphy T. — Omalizumab for asthma.

N. Engl. J. Med., 2006, 355 , 1281-2.

[34] Metzler C., Hellmich B., Gause A. — [New therapeutic concepts for vasculitis and collagenosis]. Internist (Berl). 2005, 46 , 1347-53.

 

DISCUSSION

M. Jean-Daniel SRAER

Le traitement actuel est très efficace mais qu’en est-il des rechutes à long terme ?

Le taux de rechute reste malheureusement élevé. Alors que le traitement initial est efficace et permet d’obtenir une rémission dans plus de 80 % des cas, le taux de rechute est de 40 à 50 % au bout de deux à trois ans. Dans la plupart des cas, la rechute survient dans les mois suivant l’arrêt du traitement d’entretien. Nous envisageons aujourd’hui de traiter les malades par biothérapies afin de prévenir ces rechutes. Un protocole thérapeutique prospectif est en cours.

M. Jacques ROCHEMAURE

Quelle signification donnez-vous à la présence d’ANCA ‘‘ atypiques ’’ ?

Pour être considéré comme significatifs les ANCA doivent être retrouvés par deux techniques, l’immunofluorescence et l’Elisa. La détection de l’anticorps en Elisa est de grande importance. A l’inverse, la découverte d’ANCA en immunofluorescence mais avec la négativité du test Elisa a peu de valeur diagnostique.

M. Charles-Joël MENKÈS

Les bolus d’endoxan permettent-ils de diminuer les risques infectieux en comparaison à la forme per os ? La surveillance des ANCA permet-elle de prévoir une rechute ?

Les bolus d’endoxan sont en effet mieux tolérés que la forme orale et nous avons montré, qu’à efficacité égale ils entraînaient deux fois moins d’effets secondaires infectieux. De ce fait nous privilégions aujourd’hui cette approche thérapeutique initiale et nous n’utilisons plus la forme orale qu’en cas d’échec de la voie intraveineuse. La persistance des ANCA ou leur réapparition au cours de l’évolution précède parfois la rechute de la maladie de Wegener. Toutefois, les rechutes peuvent aussi survenir en dehors de toute élévation du titre d’ANCA et de larges études ont montré que les ANCA ne pouvaient être retenus comme prédicteurs des rechutes de la maladie. Nous ne les considérons que comme des éléments d’alerte qui incitent à la surveillance rapprochée des patients.

M. Pierre-François PLOUIN

Quels sont les éléments cliniques ou biologiques sur lesquels fonder la décision de traiter, la décision d’arrêter le traitement en cas de rémission et la décision de reprendre un traitement en cas de rechute ?

La décision de traiter est simple à prendre et est fondée sur la clinique et quelques éléments biologiques simples comme la créatininémie et le sédiment urinaire. Par contre, si tout le monde s’accorde pour n’arrêter le traitement qu’une fois la rémission obtenue et après un traitement de dix-huit mois à deux ans, rien ne permet de dire que cette durée est suffisante. Nous évaluons actuellement des durées de traitement plus longues, de l’ordre de quatre ans, dans le cadre de protocoles prospectifs. La reprise du traitement en cas de rechute se fonde sur les mêmes critères que ceux utilisés pour la première poussée.

 

<p>* Médecine Interne, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques,75679 Paris Cedex 14, France Email : loic.guillevin@cch.aphp.fr Tirés à part : Professeur Loïc Guillevin, même adresse Article reçu le 25 février 2008, accepté le 7 avril 2008</p>

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 6, 1175-1188, séance du 10 juin 2008