Les maladies rares ont été retenues comme l’une des cinq grandes priorités inscrites dans la loi de santé publique du 9 août 2004 [1]. Cela a conduit les autorités de santé à mettre en œuvre un plan national maladies rares qui propose une série de mesures concrètes pour l’organisation du système de soins. L’objectif est d’« améliorer l’accès aux soins et la qualité de la prise en charge ». Le ministère de la santé a donc mené une démarche de labellisation de centres spécialisés dans la prise en charge des maladies rares. Pour ce faire, un appel à projet a été lancé à trois reprises depuis 2004 auprès des centres hospitaliers universitaires et une expertise indépendante a été réalisée par un Comité national consultatif de labellisation (CNCL) associant des professionnels de santé experts des maladies rares, des représentants des associations de patients, des sociétés savantes et des institutionnels. Entre 2004 et 2007, cent trente-deux centres de référence ont été labellisés et leur mission ont été définies dans la circulaire DHOS DGS du 27 mai 2004 :

— Assurer au malade (et ses proches) une prise en charge globale et cohérente — Améliorer la prise en charge de proximité en lien avec les établissements et les professionnels de santé — Participer à l’amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles dans le domaine des maladies rares — Développer des outils de coordination entre les différents acteurs et structures prenant en charge la même maladie ou groupe de maladies.

— Apporter aux autorités administratives les connaissances essentielles pour évaluer et piloter la politique sanitaire dans le domaine des maladies rares, et être l’interlocuteur des associations de malades pour œuvrer à l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie du malade (et de son entourage).

Il faut souligner que le développement d’une activité de recherche, qu’elle soit fondamentale appliquée ou clinique, n’apparaît pas comme un objectif majeur aux yeux du ministère. Le plan maladies rares est en effet avant tout destiné à assurer une prise en charge globale et cohérente des patients et de leurs proches et à faciliter l’accès au soin, souvent problématique pour des maladies parfois exceptionnelles. Il est possible que les autorités de santé souhaitent que cette organisation joue également un rôle de régulation financière, d’une part en définissant des règles de bonne pratique et peut-être à terme en limitant l’accès aux molécules très coûteuses à des équipes labellisées. Le coût annuel des traitements de certaines maladies orphelines telles que la maladie de Gaucher ou l’hémoglobinurie paroxystique nocturne par exemple peut dépasser cent mille euros. Il est possible que dans un avenir proche, l’initiation de certains traitements très onéreux sera restreinte à des équipes labellisées.

En 2005, notre équipe a obtenu une labellisation dans le domaine des cytopénies auto-immunes de l’adulte. Notre demande avait été motivée par le fait que le purpura thrombopénique immunologique (PTI) et les anémies hémolytiques auto immunes sont des maladies rares de physiopathologie mal connue et dont le traitement reposait essentiellement sur des recommandations d’experts et non sur des études contrôlées. L’existence de formes réfractaires mettant en jeu le pronostic vital nécessitait à nos yeux que les patients atteints des cytopénies les plus sévères soient pris en charge par des équipes spécialisées. De plus ces maladies étaient probablement à l’aube d’une révolution thérapeutique avec l’arrivée de biothérapies dont l’intérêt ne pouvait être évalué que dans des essais contrôlés multicentriques.

L’amélioration de la prise en charge des patients et les progrès thérapeutiques passent également par une meilleure connaissance de l’histoire naturelle de la maladie qui nécessite le suivi prospectif de larges cohortes de patients et par une meilleure compréhension de la physiopathologie.

FONCTIONNEMENT DU CENTRE DE RÉFÉRENCE

Initialement, le centre de référence comportait uniquement des équipes chargées de prendre en charge des adultes avec un centre coordonnateur (Créteil) et sept équipes associées dont cinq équipes situées en Ile-de-France (hôpital Necker, hôpital Bichat, hôpital Jean Verdier, hôpital Avicenne, hôpital Saint Louis) et deux équipes situées en province (Lille et Caen). Ces différentes structures regroupaient à part égale des services de médecine interne et des services d’hématologie ce qui correspond bien au mode de prise en charge des cytopénies auto-immunes qui en fonction de spécificités locales sont traitées par les médecins internistes ou les hématologues. Par la suite, le ministère de la santé par l’intermédiaire du CNCL nous a demandé de nous rapprocher du centre de référence de prise en charge des cytopénies auto-immunes de l’enfant dirigé par le Professeur Yves Perel à Bordeaux avec qui nous avons été conduits à proposer une liste de dix-neuf centres de compétence permettant de couvrir l’hexagone. Chaque centre de compétence comprend une équipe de médecins d’adulte et une équipe pédiatrique. Une collaboration entre médecins d’adultes et pédiatres se met progressivement en place avec l’organisation de réunions communes.

La liste de centres de compétence que nous avons proposée a été dans un premier temps acceptée par le CNCL, puis in fine validée par les agences régionales d’hospitalisation (ARH). Ce réseau qui vient juste d’être validé par les autorités de santé n’est pas encore pleinement opérationnel mais la mise en place d’une réelle coopé- ration entre le centre de référence et les centres de compétence est un enjeu majeur pour les années à venir. Si l’organisation que nous avons mise en place fonctionne comme nous l’espérons, elle devrait permettre une prise en charge homogène des patients, faciliter l’accès aux nouvelles molécules et le développement de travaux de recherche coopératifs.

Il est clair que l’élaboration d’une liste de centres de « compétence » n’a pas toujours été diplomatiquement aisée et le qualificatif choisi peut apparaître maladroit, les centres n’ayant pas été sélectionnés pouvant injustement apparaître aux yeux des patients mais également de l’ensemble du corps médical comme « incompétents ». Il faut également souligner une certaine rigidité du système, les autorités de santé s’étant opposées à ce que des équipes puissent obtenir le label « centre de compé- tence » dans des régions administratives où un centre de référence avait été créé. On a vu ainsi certaines équipes historiquement très impliquées dans la prise en charge de certaines maladies rares exclues de ce mode d’organisation. Il faudra également veiller à l’avenir à ce que la prise en charge des maladies dites rares ne devienne pas trop rigide et hiérarchisée. Si un mode d’organisation reposant sur quelques centres de référence triés sur le volet est sûrement utile pour des maladies réellement exceptionnelles nécessitant une prise en charge hautement spécialisée et utilisant des traitements dont le prix est parfois exorbitant, cela pourrait être contre-productif pour des maladies « rares-fréquentes » où il est illusoire d’imaginer que quelques centres de référence puissent assurer la prise en charge de tous les patients. C’est ce constat qui nous a conduit avec nos collègues pédiatres à proposer une liste de centre de compétence très large couvrant tout l’hexagone.

MISSIONS ET ACTIVITÉS DU CENTRE DE RÉFÉRENCE DEPUIS SA LABELLISATION : FORCES ET FAIBLESSES

En reprenant les items développés dans le cahier d’autoévaluation que tous les centres de référence ont dû remplir après trois ans de fonctionnement, on peut séparer les missions d’un centre de référence en quatre axes qui sont — l’expertise, — le recours, — la recherche, — la surveillance épidémiologique et la création d’un filière de prise en charge sanitaire et médico-sociale.

Certains de ces items sont clairement en interrelation et n’ont pas le même poids selon la maladie rare prise en charge. Au cours des cytopénies auto-immunes de l’adulte, les problèmes de prise en charge médico-sociale n’apparaissent par exemple pas aussi importants que ceux rencontrés au cours de maladies génétiques graves de l’enfant pouvant être à l’origine d’un handicap majeur.

L’expertise

L’élaboration de procédures et de protocoles de soins aussi bien au plan national qu’international en participant à des groupes d’experts et la diffusion de ces recommandations sous la forme de publications [2-5], de conférences et par l’intermédiaire d’un site internet que nous avons créé [6] a été une des activités importantes du centre au cours de ses trois premières années de fonctionnement. Une aide à la prescription pour les non spécialistes sous la forme de recommandations aisément accessibles est également une mission importante comme par exemple l’établissement d’un score hémorragique aidant les cliniciens à mieux cerner la place des immunoglobulines intraveineuses dans la stratégie de prise en charge du PTI sévère avec syndrome hémorragique [7]. Il s’agit à nos yeux d’une mission prioritaire car l’arrivée de nouvelles molécules tels que les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-r), et des biothérapies comme les anti CD20 va bouleverser la prise en charge des cytopénies autoimmunes. L’aide de la haute autorité de santé sera cruciale et nous sommes en train de finaliser un protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) en collaboration avec cette institution.

Le point faible de notre démarche est que nous n’avons pas encore évalué l’application de ces recommandations.

Le recours

L’activité de recours est en progression comme en témoigne le nombre de patients vus en consultation ou en hospitalisation pour second avis, ainsi que le nombre d’avis donnés par voie électronique au sein des différentes composantes du centre de référence. Le point faible de la plupart des centres de référence dont le notre est la difficulté à mesurer cette activité en raison de l’absence d’informatisation des compte-rendus de consultation. Il sera également nécessaire de réaliser une enquête de satisfaction auprès des patients hospitalisés et vus en consultation afin d’examiner si des actions sont à envisager pour améliorer cette prestation.

Il est clair que la mise en place d’un réseau de centres de compétence permettant de couvrir la totalité de l’hexagone devrait encore améliorer la qualité de la prise en charge que nous espérons homogène dans les différents centres. Elle facilite également grandement l’accès des patients atteints des formes les plus sévères aux nouvelles molécules. Pour exemple, l’étroite collaboration de notre centre avec l’industrie pharmaceutique a permis à 160 patients français atteints d’un PTI grave de bénéficier d’un traitement par l’agoniste du TPO-r développé par le laboratoire AMGEN dans le cadre d’une ATU nominative ce qui est une situation unique, aucun autre pays dans le monde n’ayant bénéficié de l’accès à cette molécule en dehors de protocole de recherche.

Recherche et surveillance épidémiologique

Au yeux des autorités de santé, la recherche ne constituait pas un objectif principal lorsque le plan maladies rares a été mis en place et il est intéressant de souligner qu’elle n’apparaît pas dans les cinq missions prioritaires des centres de référence définies dans la circulaire DHOS DGS du 27 mai 2004 et rappelées en introduction de cet article. Elle apparaît néanmoins pour un grand nombre de centre de référence dont le notre comme un objectif prioritaire tant il est vrai qu’une activité de recherche permet souvent d’améliorer la qualité de la prise en charge des patients. Le développement de nouvelles molécules (anti CD20, agonistes du TPO-r, autres biothérapies) constitue une avancée indiscutable dans le traitement des cytopénies auto-immunes. Le centre de référence a joué et devra continuer à jouer un rôle primordial dans l’évaluation de ces nouvelles thérapeutiques et la diffusion de recommandations et de règles de bon usage. Ce rôle s’est concrétisé notamment par la mise en œuvre d’essais cliniques institutionnels et par la participation à des essais internationaux initiés par l’industrie pharmaceutique (agonistes du TPO-r). Par exemple, un essai multicentrique mené par le centre de référence a permis de préciser la place du rituximab dans la stratégie thérapeutique du PTI et a montré qu’il s’agissait d’une alternative à la splénectomie [8]. Cet essai prospectif multicentrique qui n’a pu être mené que grâce au réseau de coopération mis en place dans le cadre du centre de référence et des centres de compétence a permis d’étendre les indications du traitement et le centre de référence est actuellement en contact avec l’agence française de sécurité sanitaire des produits de santé pour que le rituximab obtienne un protocole temporaire de traitement dans cette indication. Ces travaux ont permis et permettront à l’évidence de mieux déterminer la place et les limites de ces nouveaux traitements et d’en comprendre les modes d’action. Ils sont donc essentiels pour améliorer la prise en charge des patients. Il faut également souligner que grâce à nos efforts, l’accès à de nouvelles molécules pour les patients les plus graves a été facilité, soit par le biais d’une ATU nominative (QS supra), soit en permettant à des patients atteints d’une forme sévère de la maladie d’avoir accès à des molécules non encore disponibles sur le marché comme les agonistes du TPO-r par voie injectable ou orale.

Les moyens alloués par le Ministère nous ont également permis d’engager une technicienne de laboratoire ce qui, avec l’aide d’une attachée de recherche clinique recrutée également sur des budgets fléchés, nous a permis de constituer une collection d’échantillons biologiques (prélèvements sanguins : sérum, plasma, cellules, ADN) à des fins de recherche dédiée à l’étude des cytopénies auto-immunes couplée au recueil exhaustif et informatisé des donnés cliniques. A ce jour, 120 malades atteints de PTI et 30 patients atteints d’anémie hémolytique auto-immune parfaitement bien caractérisés au plan phénotypique ont déjà été prélevés. Cette collection d’échantillons biologiques nous permettra d’étudier certains polymorphismes (en particulier des Fc gamma récepteurs) dans la susceptibilité génétique à développer des cytopénies auto-immunes et/ou le profil de réponse à certains traitements tels que le rituximab et également d’analyser le rôle potentiel de certaines sous populations lymphocytaires (lymphocytes B mémoire, lymphocytes T régulateurs) dans la physiopathologie des cytopénies auto-immunes.

Un des rôle des centres de référence est également d’assurer une « veille épidémiologique » qui pourrait reposer sur la création de registres. La création d’un registre exhaustif national des patients atteints de cytopénies auto-immunes nécessiterait cependant un investissement logistique et financier considérable en raison de la dispersion des lieux de prise en charge. Une telle stratégie nous paraît actuellement en dehors de nos possibilités. Nous avons décidé de centrer nos efforts sur la création d’un registre limité à l’observation longitudinale d’une cohorte prospective de patients atteints de PTI traités par rituximab afin d’évaluer la tolérance à long terme de ce traitement.

Filière de prise en charge sanitaire et médico-sociale

L’établissement d’une liste de centres de compétence couvrant l’hexagone et établie en collaboration avec nos collègues pédiatres nous a demandé un très gros travail et répond à une de nos missions définies par les autorités de santé.

Notre point faible réside dans l’absence d’interactions avec une association de patients dédiée aux cytopénies auto-immunes de l’adulte. En effet, contrairement aux pays anglo-saxons où de puissantes et remarquablement bien structurées associations de malades existent, de telles associations n’existent pas encore en France, en tous les cas chez l’adulte.

CONCLUSION

Depuis sa création, le centre de référence nous semble avoir atteint les objectifs qui avaient été jugés comme prioritaires à savoir : la réalisation d’études multicentriques visant à mieux définir la prise en charge diagnostique et thérapeutique des cytopé- nies auto-immunes, permettre l’accès des patients atteints des formes les plus sévères aux nouvelles molécules et l’élaboration et la diffusion de recommandations.

Le centre de référence en collaboration avec nos collègues du centre de référence pédiatrique s’est également fortement investi dans l’élaboration d’une liste la plus pertinente possible de centres de compétences permettant ainsi d’assurer un réseau sur l’ensemble de l’hexagone.

Il est clair que toutes ces actions ont demandé beaucoup d’énergie et de temps et justifient rétrospectivement les moyens que nous avions demandés et qui nous ont été alloués lors de la labellisation.

Parmi les difficultés rencontrées dans la conduite de nos missions, on retiendra les difficultés d’utilisation des budgets alloués, difficultés également rencontrées par un grand nombre de centres de référence comme le souligne une enquête menée récemment par le ministère de la santé et conduite par le Professeur Gil Tchernia.

L’absence d’associations de malades dédiées aux cytopénies auto-immunes de l’adulte rend également la diffusion de l’information auprès des patients plus difficile. L’existence d’une telle association rendrait notre action sûrement plus efficace.

Il faut enfin malheureusement souligner la lourdeur et la lenteur réellement décourageantes des démarches à effectuer dés lors que l’on souhaite obtenir des autorisations pour réaliser des études épidémiologiques ou obtenir une promotion pour conduire des essais thérapeutiques. Une simplification des démarches administratives et des contraintes réglementaires est indispensable afin qu’à l’avenir la mise en place d’essais thérapeutiques ne soient pas l’apanage de la seule industrie pharmaceutique et que des projets institutionnels de qualité émanant de centres de référence puissent continuer de voir le jour.

BIBLIOGRAPHIE [1] Loi no 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. www.legifrance.gouv.fr.

[2] Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T. et al . — Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura (ITP) of adults and children :

report from an international working group. Blood , 2009, in press.

[3] Godeau B., Provan D., Bussel J. — Immune thrombocytopenic purpura in adults.

Curr Opin

Hematol ., 2007, 14 , 535-56.

[4] Michel M. — Caractéristiques des anémies hémolytiques de l’adulte et de la maladie des agglutinines froides . Presse Med., 2008, 37 , 1309-18.

[5] Godeau B., Bierling P. — Traitement du purpura thrombopénique de l’adulte.

Presse Med ., 2008, 37 , 1292-8 www.lesmedecins.org/gecai/ [6] Khellaf M., Michel M., Schaeffer A., Bierling P., Godeau B. — Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologic., 2005, 90, 829-32.

[7] Godeau B., Porcher R., Fain O. et al . — Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood , 2008, 112 , 999-1004.

DISCUSSION

M. Jacques-Louis BINET

Aujourd’hui, combien de malades avez-vous pu regrouper dans votre centre de référence ?

Il m’est malheureusement impossible de répondre à cette question car s’il est relativement simple de connaître le nombre de malades hospitalisés atteints de cytopénies autoimmunes en faisant appel aux départements informatiques de nos hôpitaux, l’absence de données informatisées au sein de la plupart des consultations des équipes constituant le centre de référence rend impossible l’enregistrement précis du nombre de patients vus en externe. Je peux simplement vous dire qu’au sein du centre coordonnateur, nous avons vu, en dix ans, plus de six cents malades adultes atteints de purpura thrombopénique(PTI) et un peu plus de cinquante anémies hémolytiques autoimmunes (AHAI). Ce ratio confirme que l’AHAI est une pathologie dix fois plus rare que le PTI.

M. Jacques CAEN

En 1953, lorsque j’ai décrit avec Jean Bernard, trente-cinq cas de purpura thrombopénique immunologique, nous étions dans un quasi désert thérapeutique, hormis la cortisone avec des effets plus sur le vaisseau que sur la mégacaryocytogenèse. Je me dois de féliciter Françoise Wendling, d’avoir perçu le récepteur de la thrombopoïetine (TPU) pour permettre en 95 de publier avec William Vainchenker en même temps que plusieurs équipes étrangères la thrombopoiëtine. Malheureusement les industries françaises et l’Inserm n’ont pas protégé l’inventivité du groupe français. Je suis heureux qu’en France, vous ayiez pu, après un demi- siècle d’errance thérapeutique, vous servir de l’agoniste du récepteur de TPO dans le PTI mais je déplore cependant que l’invention française soit exploitée par des laboratoires étrangers. Qu’en pensez-vous ?

Effectivement, les travaux de Françoise Wendling et William Vainchenker ont permis une avancée majeure en permettant de mieux comprendre la mégacaryopoïèse et en particulier le rôle de la thrombopoïétine (TPO) et de son récepteur. C’est grâce à ces découvertes qu’ont pu être développées de nouvelles molécules qui en stimulant le récepteur de la TPO entraînent une augmentation significative du chiffre de plaquettes chez les patients atteints de PTI. Je regrette comme vous que ce soient des laboratoires américains et anglais et non français qui aient compris l’importance de ces travaux et aient été capables de se donner les moyens industriels de développer des molécules.

M. Jean-Daniel SRAER

Que pensez-vous de la valeur réelle (scientifique ?) de l’autoévaluation dont vous avez parlé ?

Comme vous le faites justement remarquer, cette autoévaluation n’a pas de valeur scientifique. Je pense néanmoins qu’elle est utile car elle nous oblige à réfléchir à notre organisation et nos pratiques et j’ai la naïveté de croire qu’elle va nous aider à progresser.

C’est en tous les cas une démarche à laquelle le clinicien, que je suis, n’est réellement ni habitué, ni entraîné.

Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 3, 713-721, séance du 31 mars 2009