Résumé
L’obésité implique un déséquilibre de la balance énergétique, un excès d’apports ou un défaut de dépense favorisé par une prédisposition biologique génétique ou autre. Les progrès de la recherche sur le tissu adipeux soulignent qu’indépendamment du déséquilibre énergé- tique, des anomalies de capacité de stockage du tissu adipeux pourraient constituer un facteur physiopathologique de premier ordre. De plus des anomalies de composition cellulaire et de structure du tissu adipeux (inflammation et fibrose) peuvent conduire à une pathologie d’organe ayant un certain degré d’irréversibilité rendant compte du caractère chronique de la maladie. Cette pathologie d’organe peut avoir des conséquences systémiques ou locales. Le rôle de l’intestin est une autre voie de recherche prometteuse.
Summary
Central to obesity is an energy imbalance due to increased calorie intake and/or decreased energy expenditure, as well as a genetic or non genetic biological predisposition. New advances in obesity research point to a role of primary changes in fat storage capacity. Modifications of the cellular composition and structure of adipose tissue, characterized by inflammation and fibrosis, can lead to an ‘‘ organ disease ’’ that is partially irreversible, thus explaining long-term treatment resistance. This organ disease may lead to local and systemic disorders. A possible role of the gut flora is one especially interesting line of research.
L’obésité est liée à des facteurs biologiques, comportementaux et environnementaux. Il est admis qu’un déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétique est une étape incontournable de la constitution d’une inflation des réserves énergétiques stockées sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux [1, 2]. Néanmoins plus les connaissances biologiques, épidémiologiques, comportementales progressent, plus sont remis en cause les schémas simplistes qui feraient de l’obésité la seule consé- quence de la gloutonnerie ou de l’inactivité sur un terrain biologique, génétique prédisposé ou autre [3-7]. Les concepts physiopathologiques se complexifient et s’ouvrent vers la notion da pathologie d’organe à retentissement systémique. Les altérations du tissu adipeux primaires ou secondaires contribuent à l’aggravation progressive de la maladie, c’est-à-dire au passage à la chronicité et à la survenue de complications. Il faut donc distinguer les facteurs d’initiation, de maintien, d’aggravation et de résistance. Dans cet article nous envisagerons certaines des nouvelles hypothèses physiopathologiques récemment soulevées, considérant comme acquis la notion de prédisposition génétique et d’origines comportementale et environnementale de la maladie. Il ne s’agit pas d’analyser de manière exhaustive les nouvelles pistes de réflexion mais de centrer notre intérêt sur les arguments en faveur du rôle potentiel d’une anomalie primitive du stockage.
Altération du bilan d’énergie ou altération des capacités de stockage
L’obésité se définit par une inflation de la masse grasse entraînant des inconvénients pour la santé. Elle traduit l’incapacité du système réglant les réserves énergétiques à faire face à une pression biologique, comportementale ou environnementale [7]. En effet, la composition corporelle d’un individu reste dans la majorité des cas d’une remarquable stabilité en tout cas à court et moyen termes en dehors de fluctuations mineures. On parle de « régulation pondérale », de pondérostat, concept qui mériterait une définition plus précise car il faudrait plutôt parler de régulation des compartiments corporels, incluant les réserves énergétiques et hydriques, ainsi que la masse maigre. Mais la majorité des réserves étant sous forme de tissu adipeux, il est généralement considéré que l’inflation de la masse grasse traduit un déséquilibre de la balance énergétique.
On doit à Sorensen une mise au point remarquable sur les conditions d’une inflation des réserves énergétiques [2]. En situation de stabilité pondérale, les apports énergé- tiques (EE : entrées d’énergie) s’équilibrent avec les dépenses (DE : dépense énergé- tique), soit EE=DE. Si les réserves augmentent, c’est que EE>DE en sachant que le stockage nécessite lui-même de l’énergie (EC énergie de conversion de l’excès d’apport en masse grasse) de sorte que l’équation de l’énergie stockée est :
dES/dt = EE- (DE+EC). La DE est égale au métabolisme de repos (DER dépense énergétique de repos) et d’un coefficient prenant en compte l’activité physique (CAP) la contribution de l’activité à la dépense énergétique. Il faudrait également ajouter la dépense liée au métabolisme et à la thermorégulation. Donc DE = DER × CAP. Mais il faut prendre en compte un autre élément clé : toute augmentation de la masse grasse s’accompagne d’une augmentation simultanée de masse maigre (c’est-à- dire de l’eau, du muscle et différents composants corporels). Or la DER dépend pour une large part de la masse maigre : ainsi plus un individu grossit plus sa dépense énergétique augmente. Si l’on suit un exemple proposé par Sorensen, un individu de 80 kg avec une DER de 7,8 MJ/j et un CAP de 1,5, en augmentant sa prise alimentaire de 1 MJ par jour pendant deux ans prendrait dix kg. Si toute cette prise de poids était faite de lipides, elle « coûterait » 300 MJ et 235 MJ si l’on considère que la prise de poids inclut 25 % de masse maigre. Donc ce qui est stocké est inférieur à ce qui a été consommé en excès. Il est en réalité difficile de définir exactement le coût d’une augmentation de poids car la part du « gras » et du « maigre » dans la prise de poids est variable selon les individus [2]. Il est également difficile d’évaluer avec précision les modifications d’apports alimentaires et de dépenses énergétiques. Une estimation à partir des stocks accumulés conduit à une estimation d’une dérive inférieure à 1 % pour permettre cette prise de poids. Ces niveaux interdisent tout espoir d’une analyse fine du bilan. Il faut admettre que nous ne sommes pas en mesure faute d’outils précis de savoir ce qui contribue en termes comportementaux à déséquilibrer la dépense énergétique pour favoriser l’obésité chez un individu donné, augmentation des apports ou diminution des dépenses.
Nous ne le savons d’autant moins que la recherche clinique porte rarement sur les événements initiaux de la prise de poids : les sujets sont généralement étudiés au stade de surpoids ou d’obésité donc à un stade avancé du processus.
Si un déséquilibre de la balance énergétique pouvait être documenté, cela n’impliquerait pas que ce phénomène soit premier. En effet, s’il est juste d’affirmer que ce déséquilibre peut être une des explications causales, on peut en avancer une autre :
l’anomalie primaire peut être une modification des capacités de stockage. Autrement le phénomène initial pourrait être une augmentation des capacités de stockage par augmentation du nombre de cellules ou de leurs capacités de lipogenèse ou d’un déficit de lipolyse ou de l’association de ces différents facteurs. Les facteurs comportementaux pourraient intervenir dans un deuxième temps comme facteurs aggravants ou secondaires (adaptatifs ?) à la capacité accrue de stockage Nous sommes donc devant une question actuellement inextricable : quel est le primum movens de l’obésité : est-ce une anomalie de la balance énergétique ou une anomalie des capacités de stockage, ou les deux. Quel que soit le mécanisme primaire, on ne peut que constater l’incapacité du système réglant les réserves adipeuses à contrebalancer la perturbation initiale. Une autre question est donc de savoir pourquoi le système de régulation est secondairement déficient. Nous limiterons la présentation aux données récente indiquant le rôle premier de l’augmentation des capacités de stockage dans certains modèles d’obésité.
Modèles suggérant une anomalie primitive des capacités de stockage
Le tissu adipeux blanc est composé d’une variété de cellules : des adipocytes matures, des précurseurs adipocytaires, des cellules endothéliales, des macrophages, des vaisseaux et des nerfs, des lymphatiques, du tissu de soutien. Le tissu adipeux est un organe endocrine et paracrine d’une remarquable plasticité [8]. L’augmentation de la masse grasse résulte d’une augmentation de la taille des adipocytes par accumulation de triglycérides (hypertrophie). Au-delà d’une certaine taille, la cellule adipeuse ne grossit plus, l’augmentation des capacités de stockage nécessite une augmentation du nombre de cellules (hyperplasie). L’adipogenèse implique un processus de prolifération des cellules souches et leur différenciation. Une fois différenciées, les cellules ne retournent pas au stade de précurseurs. Elles restent disponibles pour stocker. La physiologie des réserves énergétique ne se limite pas à la question d’une balance entre entrées et sorties mais doit tenir compte des capacités cellulaires de stockage [2].
Différents modèles expérimentaux animaux indiquent que des facteurs endogènes ou exogènes peuvent provoquer des augmentations premières de capacité de stockage par recrutement de précurseurs d’adipocytes, différenciation et transformation en adipocyte matures, ou en modifiant les capacités de lipogenèse ou de lipolyse.
Nous citerons trois études de la littérature particulièrement illustratives.
La première porte sur un modèle de stress par contrainte associé à un régime hyper gras et sucré chez l’animal [9, 10]. Il a été montré expérimentalement chez la souris que le stress majore l’effet d’un régime obésogène par des effets périphériques au niveau du tissu adipeux, médiés par le neuropeptide Y. Des facteurs de stress comme le froid ou l’agression entraînent la libération de NPY par les terminaisons nerveuses sympathiques avec pour conséquence une augmentation des NPY2R dans le tissu adipeux abdominal, de manière glucocorticoides- dépendante. Ceci aboutit à une croissance du tissu adipeux abdominal. La libération de NPY stimule l’angiogenèse adipeuse, l’infiltration macrophagique, et la prolifération de nouveaux adipocytes, entraînant une adiposité abdominale et un syndrome métabolique.
Une seconde série d’étude concerne des modèles utilisant des virus [11-13]. Dans les modèles animaux quatre virus ont été impliqués dans le développement de l’obésité dont les adenovirus. On sait que les préadipocytes ont la capacité de phagocytose.
L’injection d’adenovirus entraîne une différenciation des préadipocytes, augmente le nombre d’adipocytes. Utilisant des cultures de cellules stromales de tissu adipeux humain, le groupe de Dhurandhar a montré que l’Ad-36 entraînait l’engagement, la différenciation, et l’accumulation de lipides de manière dose dépendante.
Enfin, ouvrant un champ nouveau dans la recherche sur les déterminants environnementaux des obésités, les études sur les modificateurs endocriniens et les polluants suggèrent fortement que des substances exogènes, comme certains composés des plastifiants pourraient induire des différenciations adipocytaires. Les phtalates des plastiques peuvent agir direcetement sur les PPAR gamma et modifier le tissu adipeux dans les conditions expérimentales. Le monoethyl-hexyl-phatalte active directement PPAR gamma comme la rosiglitazone et induit une activation sélective des gènes cibles de PPAR gamma [14].
Ces études parmi d’autres sont autant d’indications qu’une augmentation primitive des capacités de stockage peuvent être le primum movens d’une augmentation de la masse grasse, le comportement alimentaire se modifiant secondairement « au service » de cette capacité de stockage accru.
Une pathologie d’organe
Au cours des dernières années, une série de travaux ont décrit les anomalies histopathologiques du tissu adipeux au cours de l’obésité. Le groupe de S. Cinti en Italie et de K. Clément en France ont mis en évidence le processus inflammatoire et de fibrose qui caractérise l’évolution de l’obésité [15, 16]. L’inflation de la masse grasse ne s’associe pas seulement à une augmentation du nombre et/ou de la taille des cellules adipeuses mais d’un profond remaniement de sa structure. Une des caractéristiques histologiques principales est l’infiltration du tissu adipeux par des macrophages dont l’origine parait médullaire. Cette infiltration s’observe en particulier autour des adipocytes de type nécrotiques. Ces macrophages se disposent en couronne autour des adipocytes. Lors de la perte de poids cette infiltration régresse.
Le tissu adipeux pourrait également être infiltré par d’autres cellules (lymphocytes T proinflammatoires). Des cellules lymphoïdes ont également été mises en évidence.
Cette infiltration macrophagique est particulièrement abondante dans certains sites (tissu adipeux omental) ; les cellules CD68+ (macrophages activés et lymphocytes) sont plus abondantes dans les dépôts profonds. D. Lacasa a montré que les facteurs sécrétés par les macrophages altèrent la différentiation adipocytaire et induisent une inflammation. De plus cette inflammation est associée à un processus de fibrose avec des dépôts de fibronectine, de collagéne I [17].
C’est ainsi que se constitue progressivement une pathologie d’organe dont la réversibilité au cours de la perte de poids n’est que partielle. Ces données fournissent une explication, ou au moins une base biologique, à la résistance à la perte de poids.
Effets locaux et systémiques de l’altération du tissu adipeux
La production ou la sécrétion de facteurs de l’inflammation et d’autres substances biologiques (hormones, toxiques, polluants) paraît impliquée dans les complications de l’obésité : l’obésité devient au fil du temps une maladie systémique. A titre d’exemple la production d’estrogènes conduit au risque accru de cancers de l’endomètre, la production de cytokines contribue au développement de pathologies articulaires ou de l’asthme. On sait que l’obésité, l’insulino résistance et le diabète sont liés à une situation d’inflammation chronique [17-21].
Une des nouveautés les plus intrigantes dans la physiopathologie de l’obésité est la mise en évidence d’effets locaux des productions adipocytaires. L’exemple récemment documenté concerne le tissu adipeux viscéral et le tissu adipeux péricardique.
On sait que la distribution régionale du tissu adipeux est un déterminant majeur de ses conséquences métaboliques. L’abondance du tissu viscéral est associée au risque de diabète et de maladies cardiovasculaire, d’où la notion d’obésité abdominale. Les travaux de l’équipe de K. Clément associée à celle de P. Bedossa ont mis en évidence des relations entre atteinte hépatique et degré d’inflammation du tissu adipeux viscéral [21].
Des travaux plus récents indiquent que le tissu adipeux péricardiaque peut contribuer mécaniquement mais aussi biologiquement à des anomalies coronaires indé- pendamment d’autres facteurs de risque dont l’adiposité abdominale. Ceci a été confirmé par imagerie par le groupe de Greif mettant en évidence une association entre l’importance de cette graisse péricardiaque et le nombre de plaques d’athérosclérose . Une masse graisseuse péricardiale supérieure à 300 cm3 multiplie par quatre le risque d’athérosclérose coronaire. Il semble que le tissu adipeux épicardique comme le tissu adipeux paracardiaque sont associés à l’athérosclérose coronaire. L’hypothèse est que la graisse péricardique libère localement des substances (cytokines) inflammatoires et des acides gras pouvant jouer un rôle dans les altérations des coronaires. On sait que ce tissu adipeux péricardique est plus inflammatoire chez les sujets obèses que chez les non obèses [23-25].
Tube digestif et tissu adipeux
Longtemps ignoré, le rôle du tube digestif dans l’obésité est actuellement au premier plan [26-28]. Deux hypothèses sont particulièrement intéressantes. La première concerne le rôle des signaux digestifs autres qu’hormonaux, dans le contrôle de la prise alimentaire.
Une des pistes les plus intéressantes concerne le rôle de la néoglucogenèse intestinale, identifiée pour la première fois par l’équipe de G. Mitieux à Lyon qui paraît jouer un rôle déterminant non seulement dans la prise alimentaire mais dans les anomalies métaboliques de l’obésité. En effet la production intestinale de glucose via sa détection au niveau portal est capable de générer un signal de contrôle de la prise alimentaire favorisant le rassasiement. De plus la néoglucogenèse intestinale pourrait influencer favorablement la sensibilité à l’insuline. F. Andreelli a montré que cette neoglucogenèse intestinale pouvait intervenir dans les effets de la chirurgie de l’obésité [29].
L’autre domaine d’intérêt est représenté par la flore digestive [30]. On sait que le microbiote intestinal possède différentes fonctions, dont des actions favorisant la digestion mais également des effets métaboliques et immuns. Si l’on restaure la flore intestinale d’une souris germ free , on note une reprise de poids, une obésité et une insulino résistance indiquant que la flore joue un rôle crucial dans le métabolisme énergétique. L’association de bacteroides thetaiotamicron et de methanobrevibacter smithii augmente l’activité métabolique de souris germ free. Ce qui est intéressant c’est que la prise de poids n’est pas liée à une augmentation des apports mais à une meilleure efficacité métabolique. Les variations pondérales induites par le régime entraînent des modifications de la flore ; la colonisation de la flore par celle d’un animal obèse entraîne chez l’animal non obèse une prise de poids. Plusieurs voies métaboliques peuvent expliquer l’effet de la flore intestinale sur le bilan d’énergie : le microbiote contient une multitude d’enzymes de fermentation pouvant augmenter la digestion des glucides complexes ; le microbiote supprime l’expression épithéliale du Fiaf (fasting-induced adipocyte factor) qui est un inhibiteur circulant de la lipoproteine lipase, enzyme impliquée dans le stockage des triglycérides ; la production d’acides gras volatils a des effets métaboliques documentés ; l’absence de microbiote chez des souris germ free est associée à une augmentation de l’AMPK dans le foie et le muscle. Chez l’homme, l’obésité est associée à une augmentation du ratio firmicutes/bacteroidetes et ce ratio diminue avec la perte de poids. Ceci pourrait suggérer de nouvelles voies d’actions thérapeutiques. Mais cela pose également la question du rôle de facteurs d’environnement ou alimentaires, voire pharmacologiques, dans le développement de l’obésité. On sait que les antibiotiques sont utilisés en élevage pour induire une prise de poids. Certains lactobacillus peuvent promouvoir une prise de poids expérimentalement selon les études de l’équipe de D. Raoult [31-35].
Ces exemples illustrent comment le tissu adipeux peut être affecté directement ou par l’intermédiaire du système nerveux, par l’état des organes périphériques indé- pendamment des questions de la balance énergétique.
Conséquences de l’état d’inflammation chronique
L’inflammation systémique à laquelle contribue à la fois le tissu adipeux mais également l’abondance calorique dans l’obésité a des conséquences multiples [36]. Elle est impliquée dans le développement de l’insulino résistance comme le suggère la relation entre des taux élevés de bio marqueurs d’inflammation comme la CRP, le TNF et l’IL6 et le degré d’insulino résistance. L’expression du TNF dans le tissu adipeux est augmentée chez le sujet obèse et diminue après perte de poids.
L’inflammation pourrait également expliquer la perte progressive de la sensibilité de l’hypothalamus aux signaux émis par le tissu adipeux, tels que la leptine, pour renseigner le système nerveux central sur l’état des réserves énergétique [20, 37- 39].
CONCLUSION
Cette brève analyse, qui ne se veut en aucun cas exhaustive, de nouvelles hypothèses physiopathologiques de l’obésité, il ressort que l’approche classique qui fait du déséquilibre de la balance énergétique le primum movens de l’obésité, ne peut plus être la seule hypothèse physiopathologique. Il faut désormais développer la recherche clinique pour identifier chez l’homme les facteurs qui pourraient conduire à une augmentation première des capacités de stockage, comme élément essentiel de la constitution de l’obésité.
BIBLIOGRAPHIE [1] Wisse B.E., Kim F., Schwartz M.W. — An integrative view of obesity.
Science , 2007, 318 , 928-929.
[2] Sorensen T.I.A. — Challenges in the study of causation of obesity. Proc. Nut. Soc ., 2008, 1-12.
[3] Chung W.K., Leibel R.L. — Considerations Regarding the Genetics of Obesity.
Obesity , 2008, 16 , S33-S35.
[4] Woods S.C., d’Alessio D.A. — Central Control of Body Weight and Appetite.
J. Clin.
Endocrinol. Metab ., 2008, 93 , S37-S50.
[5] Horvath T.L. — The hardship of obesity: a soft-wired hypothalamus.
Nat. Neurosci ., 2005, 8 , 561-565.
[6] Speakman J.R. — A Nonadaptive Scenario Explaining the Genetic Predisposition to Obesity :
the ‘‘ Predation Release ’’ Hypothesis. Cell Metabolism., 2007, 6 , 5-12.
[7] Mutch D.M., Clement K. — Unraveling the genetics of human obesity.
Plos. Genet ., 2006,
Dec 29, 2(12) , e188.
[8] Hausman D.B., Di Girolamo M., Bartness T.J. et al . — The biology of white adipocyte proliferation.
Obesity Reviews. , 2001, 2 , 239-25.
[9] Kuo L.E., Kitlinska J.B., Tilan J.U., Li L., Baker S.B., Johnson M.D., Lee E.W. et al . —
Neuropeptide Y acts directlyin the periphery on fat tissue and mediates stress-induced obesity and metabolic syndrome. Nat. Med., 2007 Jul, 13(7), 803-811.
[10] Morton G.J., Cummings D.E., Baskin D.G., Barsh G.S., Schwartz M.W. — Central nervous system control of food intake and body weight. Nature , 2006, 443 , 289-295.
[11] Pasarica M., Mashtalir N., Mc Allister E.J., Kilroy G.E., Koska J., Permana P. et al. —
Adipogenic humanadenovirus Ad-36 induces commitment, differentiation, and lipid accumulation inhuman adipose-derived stem cells. Stem Cells., 2008 Apr, 26(4) , 969-978.
[12] Pasarica M., Loiler S., Dhurandhar N.V. — Acute effect of infection by adipogenic human adenovirus Ad36. Arch. Virol., 2008, 153(11) , 2097-2102.
[13] Van Ginneken V., Sitnyakowsky L., Jeffery J.E. — ‘‘ Infectobesity: viral infections (especially with human adenovirus-36: Ad-36) may be a cause of obesity. Med. Hypotheses , 2009,
Apr, 72(4) , 383-388.
[14] Feige J.N., Gelman L., Rossi D., Zoete V., Metivier R., Tudor C. et al . — The endocrine disruptor monoethyl-hexyl-phthalate is a selective peroxisomeproliferator-activated receptor gamma modulator that promotes adipogenesis. J. Biol. Chem ., 2007 Jun 29, 282(26) , 19152- 19166.
[15] Murano I., Barbatelli G., Parisani V., Latini C., Muzzonigro G., Castellucci M. et al. —
Dead adipocytes, detected as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice. J. Lipid Res ., 2008 Jul, 49(7) , 1562-1568.
[16] Keophiphath M., Achard V., Henegar C., Rouault C., Clement K., Lacasa D. — Macrophage-secreted factors promote a profibrotic phenotype in human preadipocytes. Mol.
Endocrinol. , 2009, 23(1), 11-24.
[17] Lacasa D., Taleb S., Keophiphath M., Miranville A., Clement K. — Macrophage-secreted factors impair human adipogenesis: involvement of proinflammatory state in preadipocytes.
Endocrinology, 2007, 148 , 868-877.
[18] Tilg H., Moschen A.R. — Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nature Rev ., 2006, 6 , 772- 782.
[19] Wellen K.E., Hotamisligil G.S. — Inflammation, stress, and diabetes.
J. Clin. Invest ., 2005, 115 , 1111-1119.
[20] Hotamisligil G.S. — Inflammation and metabolic disorders.
Nature, 2006, 444 , 860-867.
[21] Tordjman J., Poitou C., Hugol D., Bouillot J.L., Basdevant A., Bedossa P. et al —
Association between omental adipose tissue macrophages and liver histopathology in morbid obesity: influence of glycemic status. J. Hepatol ., 2009.
[22] Clement K., Basdevant A., Dutour A. — Weight of pericardial fat on coronaropathy.
Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 2009, May, 29(5), 615-616.
[23] Silaghi A., Piercecchi-Marti M.D., Grino M., Leonetti G., Alessi M.C., Clement K. et al.
— Epicardial adipose tissue extent : relationship with age, bodyfat distribution, and coronaropathy. Obesity (Silver Spring), 2008, Nov, 16(11) , 2424-2430.
[24] Sacks H.S., Fain J.N. — Human epicardial adipose tissue: a review.
Am. Heart J., 2007, 153 , 907-917.
[25] Mazurek T., Zhang L., Zalewski A., Mannion J.D., Diehl J.T., Arafat H. et al . —
Epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators.
Circulation, 2003, 108 , 2460- 2466.
[26] Burcelin R., Luche E., Serino M., Amar J. — The gut microbiota ecology : a new opportunity for the treatment of metabolic diseases ? Front Biosci ., 2009 Jun 114, 5107-5117.
[27] Cabou C., Campistron G., Marsollier N., Leloup C., Cruciani-Guglielmacci C., Penicaud L. et al . — Brain glucagon-like peptide-1regulates arterial blood flow, heart rate, and insulin sensitivity.
Diabetes , 2008, Oct, 57(10), 2577-2587.
[28] Knauf C., Cani PD., Ait-Belgnaoui A., Benani A., Dray C., Cabou C. et al. — Glucagonlike peptide 1 signaling controls the onset of high-fat diet-induced insulin resistance and reduces energy expenditure. Endocrinology , 2008, Oct, 149(10) , 4768- 4777.
[29] Troy S., Soty M., Ribeiro L., Laval L., Migrenne S., Fioramonti X. et al. — Intestinal gluconeogenesis is a key factor for early metabolic changes after gastric bypass but not after gastric lap-band in mice. Cell Metab., 2008 Sep , 8(3) , 201-211.
[30] Tilg H., Moschen A.R., Kaser A. — Obesity and the microbiota.
Gastroenterology , 2009, 136 , 1476-1483.
[31] Backhed F., Manchester J.K., Semenkovich CF., Gordon J.I. — Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc. Natl. Acad. Sci., USA ., 2007, Jan 16, 104(3), 979-984.
[32] Turnbaugh P.J., Backhed F., Fulton L., Gordon J.I. — Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host. Microbe., 2008,
Apr 17, 3(4), 213-223.
[33] Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald MA., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. — A obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006,
Dec 21, 444(7122), 1027-1031.
[34] Raoult D. — Obesity pandemics and the modification of digestive bacterial flora.
Eur. J. Clin.
Microbiol. Infect. Dis. , 2008, 27 , 631-634.
[35] Murphy K.G., Bloom S.R. — Gut hormones and the regulation of energy homeostasis.
Nature , 2006 , 444 , 854-859.
[36] Poitou C., Viguerie N., Cancello R., de Matteis R., Cinti S., Stich V. — Serum amyloid A :
production by human white adipocyte and regulation by obesity and nutrition. Diabetologia , 2005 , 48 , 519-528.
[37] Parton L.E., Ye C.P., Coppari R., Enriori P.J., Choi B., Zhang C.Y. — Glucose sensing by POMC neurons regulate glucose homeostasis and is impaired in obesity. Nature, 2007, 449 , 228-232.
[38] Zhang X., Zhang G., Zhang H., Karin M., Bai H., Cai D. — Hypothalamic IKKâ/NF-êB and ER Stress Link Overnutrition to Energy Imbalance and Obesity. Cell , 2008, 135 , 61-73.
[39] Bouret S.G., Gorski J.N., Patterson C.M., Chen S., Levin B.E., Simerly R.B. et al —
Hypohalamic Neural Projections Are Permanently Disrupted in Diet-Induced Obese Rats.
Cell Metabolism ., 2008, 7 , 179-185.
DISCUSSION
M. René MORNEX
La notion d’un effet hyperplasique direct du stress sur les cellules adipeuses est attractive. La notion de pronostic différent entre obésité hyperplasique-résistante-versus obésité hypertrophique plus accessible au régime est-elle encore acceptée ? D’autre part, après une poussée hyperplasique post-stress a-t-on vérifié anatomiquement la régression de celle-ci ?
La distinction entre les obésités hypertrophique et hyperplasique qui est une notion classique est de nouveau d’actualité et l’objet de travaux de recherche importants tels que ceux que j’ai présenté dans cet exposé, en particulier l’effet des stimuli neurogènes, des polluants, des hormones et éventuellement des virus. Tout ceci reste pour l’instant au stade des hypothèses mais c’est une dimension importante de la recherche. Dans l’expé- rience sur le stress, la réversibilité n’a pas été étudiée M. Claude JAFFIOL
Quelle est la place du rapport Omega3/Omega6 dans la genèse de l’obésité ? Quelle est l’importance du tissu adipeux brun dans la dysrégulation du métabolisme énergétique ?
Cette question, soulevée en particulier par l’équipe de recherche de Gérard Ailhaud, est cruciale et soulève la question de l’importance de la qualité et non plus de la quantité des graisses alimentaires dans le développement de l’obésité. On sait que plusieurs équipes ont fourni des arguments en faveur d’un effet « antiobésité » de oméga3 et au contraire d’un effet aggravant d’une diminution du rapport omega3/omega6. Des données in vitro soutiennent cette hypothèse en montrant l’effet des oméga3 sur les pré-adipocytes, la lipogenèse. Les données in vivo dans des essais cliniques convaincants sont attendues avec intérêt car les avis divergent sur la pertinence de l’hypothèse. C’est certainement une question essentielle pour la qualité de l’allaitement. Quant au rôle de l’activité du tissu adipeux brun dans l’obésité humaine, elle connaît depuis peu de temps un regain d’intérêt depuis la publication récente dans le New England Journal of Medicine d’un article affirmant que des régions de tissu adipeux brun fonctionnellement active sont identifiées par 18F-FDG PET-CT chez l’homme adulte, une notion qui restait très discutée… et le reste. La quantité de tissu adipeux brun serait inversement corrélée à l’adiposité.
M. Jean-Jacques HAUW
Vous avez insisté sur le mécanisme inflammatoire, adipeux et plus généralisé, par exemple nerveux, de l’obésité. Existe-t-il des arguments d’ordre épidémiologique pour confirmer l’action des traitements inflammatoires, notamment non stéroïdiens, chez l’homme ?
Non cette question n’a jamais été abordée à ma connaissance, ni sur le plan fondamental ni sur le plan de la recherche clinique ou épidémiologique M. Raymond ARDAILLOU
Les ligands physiologiques du PPAR alpha jouent-ils un rôle dans le développement de l’obésité ? Les antagonistes du PPAR alpha peuvent-ils constituer un traitement de l’obésité ?
Oui des antagonistes PPAR gamma : RXR sont étudiés expérimentalement. Ils montrent des activités biologiques allant dans le sens d’actions anti-obésité. Un polymorphisme PPAR gamma a été associé dans certaines études chez l’homme à une résistance à la prise de poids, mais pour l’instant il n’y a pas de possibilité d’utilisation clinique de cet effet.
Par ailleurs, comme vous le soulignez il existe une recherche importante sur les effets de ligands nutritionnels de PPAR alpha et un intérêt particulier pour le rôle joué par PPAR alpha au niveau du métabolisme intestinal.
Bull. Acad. Natle Méd., 2009, 193, no 6, 1259-1269, séance du 9 juin 2009