INTRODUCTION

Les mécanismes impliqués dans la mort cellulaire, en particulier dans la mort neuronale, continuent à susciter de nombreuses recherches ayant notamment pour objectif la découverte de nouveaux agents neuroprotecteurs [1]. La mort cellulaire met en jeu deux processus, l’apoptose et la nécrose. Schématiquement, l’apoptose, ou mort cellulaire programmée, est sous contrôle du génome ; elle est impliquée dans les étapes physiologiques du développement des organismes, alors que la nécrose est une réponse plus précoce déclenchée par une agression pathologique et s’accompagnant, à l’inverse de l’apoptose, d’une réaction inflammatoire. Ces deux processus peuvent coexister dans de nombreuses situations conduisant à la mort cellulaire. C’est, en particulier, ce qui est observé dans l’ischémie cérébrale et dans plusieurs autres maladies neurodégénératives caractérisées par une accumulation transitoire d’acides aminés excitateurs, dont l’acide glutamique (on parle de mécanisme excitotoxique). Alors que les atteintes initiales sont de type nécrotique (cœur de l’infarctus), les lésions tardives (zone périphérique de pénombre dans le cas d’une ischémie focale, par exemple) ressortissent largement à l’apoptose [1, 2].

Une des caractéristiques communes de ces atteintes cérébrales est la survenue de lésions de l’ADN responsables de l’activation d’une enzyme impliquée dans la réparation de ce dernier [3]. Cette enzyme est la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) (EC 2.4.2.30), encore appelée poly (ADP-ribose) synthase (PARS) ou poly(ADP-ribose)transférase (PADRT). Il s’agit d’une enzyme constitutive abondamment présente dans les noyaux cellulaires [4, 5]. Comme nous le verrons plus loin, l’activation exagérée de la PARP est un facteur favorisant la nécrose neuronale,
ce qui conduit à envisager le recours à des inhibiteurs de l’enzyme pour limiter les conséquences des accidents ischémiques [1].

STRUCTURE ET FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES DE LA POLY (ADPRIBOSE) POLYMÉRASE

La PARP est présente dans tout l’organisme, particulièrement dans les organes du système immunitaire, les cellules germinales et le cerveau [4, 5]. Une molécule de l’enzyme est trouvée pour environ 1 000 paires de bases d’ADN. D’un poids moléculaire de 113 kDa, la PARP, liée à la chromatine, est constituée de trois domaines [6] : un domaine aminoterminal se liant à l’ADN, un domaine central d’automodification et un domaine carboxyterminal capable de lier le nicotamide adénine dinucléotide (NAD+). Le domaine de liaison à l’ADN comprend deux doigts zinc, qui reconnaissent les cassures simple brin ou double brin de ce dernier [7, 8]. Il contient également un site de reconnaissance des protéases apoptotiques, en particulier celui de la caspase 3 [9, 10]. Le domaine d’auto-modification renferme les sites d’auto-poly(ADP-ribosyl)ation permettant une régulation négative de l’activité PARP. Enfin, le domaine carboxyterminal possède une activité catalytique impliquée dans la synthèse de polymères d’ADP-ribose. A la suite d’une cassure de l’ADN, la PARP s’attache sur les parties endommagées de ce dernier par son site aminoterminal et subit une importante activation (500 fois) qui entraîne, par le clivage de plusieurs molécules de NAD+ (son substrat), la synthèse de longues chaînes ramifiées de polymères d’ADP-ribose. Ces chaînes vont se fixer sur le domaine d’automodification de la PARP, ainsi que sur d’autres protéines nucléaires, en particulier les histones, les ADN-topoisomérases I et II et les ADN polymérases [11]. Comme nous l’avons signalé, l’autopoly(ADP-ribosyl)ation de la PARP permet une régulation négative de son activité. En effet, la PARP, dès son automodification, se détache de l’ADN en raison de la répulsion électrostatique qui s’exerce entre les charges négatives des polymères d’ADP-ribose et celles de l’ADN, facilitant ainsi l’accès des enzymes de réparation [12].

Les polymères d’ADP-ribose ont une demi-vie courte (de l’ordre de la minute) en raison de leur hydrolyse rapide au niveau de la liaison ribose-ribose par la poly(ADP-ribose)glyco-hydrolase [13].

La poly(ADP-riboslyl)ation est impliquée dans un grand nombre de processus physiologiques, dont la réparation de l’ADN, l’expression génique, la différenciation cellulaire, ainsi que dans l’apoptose [4, 5, 14]. Cependant, son rôle demande encore à être précisé. La production de souris génétiquement déficientes pour le gène de la PARP (souris PARP-/-), ainsi que l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme ont contribué à mieux comprendre les rôles physiologiques joués par cette dernière [1, 15, 16]. Parmi les inhibiteurs de la PARP, figurent tout d’abord le benzamide et ses dérivés (dont le 3-amino-benzamide), ainsi que le nicotinamide. Ces substances ont été largement utilisées pour étudier les rôles de la PARP, bien que leur sélectivité
ne soit pas absolue [17]. Il existe d’autres inhibiteurs plus efficaces que les précé- dents, mais moins bien connus aux plans pharmacodynamique et pharmacocinétique en raison de leur introduction récente. Il s’agit de dérivés de l’isoquinoline, dont la 1,5-dihydroxyisoquinolone et le PD 128763, et d’analogues de la benzopyrone :

6-amino-1,2-benzopyrone, 5-iodo-6-amino-1,2-benzopyrone [17].

L’utilisation de différents inhibiteurs de la PARP sur des cellules en cultures a montré que ce traitement entraînait une hypersensibilité aux agents alkylants et aux radiations ionisantes, ainsi qu’une instabilité génomique objectivée par une élévation des échanges de chromatides sœurs et par la survenue d’aberrations chromosomiques [18]. Le rôle de la PARP pourrait donc être de limiter l’instabilité du génome résultant de lésions de l’ADN produites par des agressions mettant en jeu des radicaux libres [16].

La production de souris génétiquement déficientes pour le gène de la PARP (souris PARP-/-) a représenté une étape capitale dans la compréhension du rôle physiologique de l’enzyme. Deux groupes de chercheurs sont à l’origine de cette découverte :

celui de Wang et coll. [19] et celui de Murcia et coll. [20]. Les animaux du premier groupe portent une délétion du second exon et ceux du second groupe du quatrième exon, ce qui pourrait expliquer quelques différences de comportement, en ce qui concerne notamment la réparation de l’ADN décrite comme normale ou altérée.

Toutefois, les données recueillies sur les modèles murins suggèrent que la PARP est un facteur de survie, qui joue un rôle fondamental dans le maintien de l’intégrité génomique [16, 21].

Il faut noter qu’à côté de cette enzyme dénommée aujourd’hui PARP de type I, de nouvelles isoformes de cette enzyme ont été récemment identifiées et classées en deux sous-groupes en fonction de leur masse moléculaire : les PARP de type II et les PARP de type III [5]. Actuellement, peu de données existent quant à leur rôle physiologique et leur implication dans le phénomène de poly(ADP-ribosyl)ation.

RÔLE DE LA PARP DANS CERTAINS PROCESSUS PATHOLOGIQUES

Comme nous l’avons décrit précédemment, l’activation de la PARP entraîne une consommation accrue de NAD+, qui se traduit par une moindre production d’ATP.

De plus, la cellule utilise davantage d’ATP en vue de reconstituer ses réserves de NAD+. Il en résulte une chute marquée des réserves d’ATP [1, 17]. Cette observation a conduit à émettre l’hypothèse selon laquelle, dans des situations pathologiques où les atteintes de l’ADN sont importantes, une hyperactivation de la PARP pourrait conduire à une consommation excessive de NAD+ et d’ATP, responsable d’une déplétion énergétique majeure menant à la mort cellulaire [22]. Il s’agit de la théorie du suicide cellulaire secondaire à une activation exagérée de la PARP, qui a été confirmée largement. Ce suicide cellulaire a été considéré par certains comme une réaction de sauvegarde évitant la survie de cellules porteuses de graves mutations [1].

L’implication de la PARP dans différentes atteintes pathologiques, intéressant ou non le système nerveux central, a été suggérée par des travaux expérimentaux ayant montré que des espèces oxydantes, comme les peroxynitrites, étaient capables, entre autres, d’induire des lésions de l’ADN et une activation de la PARP [1, 17, 23].

Rappelons que les peroxynitrites résultent de l’interaction entre le monoxyde d’azote (NO) et des radicaux libres oxygénés, en particulier l’anion superoxyde [24].

Au cours de ces dernières années, différents groupes se sont interrogés sur le rôle joué par la PARP dans les atteintes neuronales provoquées par une ischémie cérébrale ou par un traumatisme crânien, ainsi que dans des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou la chorée de Huntington. En effet, il est à présent clairement établi qu’une production délétère de NO et de radicaux oxygénés survient au cours de ces atteintes neuronales [25]. Une formation de peroxynitrites a également été mise en évidence après une ischémie cérébrale [26-28], ou un traumatisme crânien [29, 30], ainsi que chez des modèles animaux de maladie de Parkinson [31] ou de chorée de Huntington [32]. En accord avec ces observations, une activation de la PARP a été mise en évidence après une ischémie cérébrale [28, 33-35] et un traumatisme crânien [36].

Ces différentes données suggèrent donc que le NO pourrait contribuer de façon importante à l’activation de la PARP. D’autres résultats expérimentaux viennent à l’appui de cette hypothèse. Ainsi, la neurotoxicité des donneurs de NO est réduite par les inhibiteurs de la PARP, et également chez les souris PARP-/- [37, 38]. De plus, chez des souris dont le gène de la NO synthase neuronale a été invalidé, l’ischémie cérébrale entraîne une moindre formation des peroxynitrites et une activation nettement diminuée de la PARP [33].

L’activation de la PARP, à l’origine de laquelle — nous l’avons vu — le monoxyde d’azote semble jouer un rôle majeur, apparaît participer de façon importante au processus de la mort neuronale dans les situations évoquées ci-dessus.

En effet, des inhibiteurs de la PARP réduisent les atteintes neuronales consécutives à une ischémie cérébrale [28, 39-45], à un traumatisme crânien [46, 47], ou à l’administration d’agents neurotoxiques comme la méthyl-1-phényl 4-tétrahydro1,2,3,6-pyridine [48, 49], ou le soman [50].

Par ailleurs, chez des souris n’exprimant pas le gène de la PARP, une neuroprotection a été observée sur des modèles d’ischémie cérébrale [38, 39], de traumatisme crânien [30] et de maladie de Parkinson [51].

La neuroprotection induite par les inhibiteurs de la PARP serait liée à leur capacité d’éviter à la cellule une déplétion énergétique trop importante. Cependant, certains de ces inhibiteurs n’ont pas une spécificité absolue et pourraient exercer leur activité neuroprotectrice par d’autres mécanismes [17]. Il a également été proposé que l’inhibition de la PARP pourrait être à l’origine d’une neuroprotection en diminuant l’infiltration post-ischémique des polynucléaires neutrophiles ; cette infiltration induit, en effet, la formation de peroxynitrites à l’origine d’une lésion endothéliale et d’une expression des molécules d’adhésion conduisant à un nouvel afflux des
neutrophiles. L’inhibition de la PARP pourrait interrompre cette boucle en s’opposant à l’expression des molécules d’adhésion [52, 53]. Il a été montré récemment, dans notre laboratoire, que le traitement par un inhibiteur de la PARP (3-aminobenzamide) réduit à la fois, chez le rat nouveau-né soumis à une ischémie cérébrale focale, la production de peroxynitrites, l’activation de la PARP, l’infiltration des polynucléaires neutrophiles dans le parenchyme ischémié, le volume de l’infarctus et le déficit neurologique [28].

Signalons, enfin, que l’activation de la PARP joue un rôle délétère hors du système nerveux central dans des modèles d’inflammations, d’arthrite rhumatoïde et de choc endotoxinique [17].

CONCLUSION

La poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) est une enzyme constitutive nucléaire, qui est impliquée dans le processus de réparation de l’ADN. Elle joue un rôle physiologique fondamental, qui demande à être précisé, dans le maintien de l’intégrité du génome et le phénomène d’apoptose.

Cependant, dans des situations pathologiques où les atteintes de l’ADN sont très importantes, l’hyperactivation de la PARP conduit à une déplétion énergétique et à la mort cellulaire. L’implication de cette voie apparaît jouer un rôle important dans la mort neuronale secondaire à une ischémie cérébrale ou à un traumatisme crânien, et peut-être dans d’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson. A l’appui de cette hypothèse, figure le fait que l’invalidation du gène de la PARP et l’emploi d’inhibiteurs de l’enzyme entraînent une neuroprotection marquée.

Ces différentes données expérimentales suggèrent que l’inhibition de la PARP pourrait constituer une nouvelle stratégie pour le traitement des atteintes neurodé- génératives. Toutefois, le risque de perturbations génomiques devra être pris en considération.

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DISCUSSION

M. Michel BOUREL

La mort neuronale est-elle de type apoptotique ou nécrotique comme le laisse penser l’existence d’infiltras de polynucléaires ? Quels liens physiopathologiques entre ischémie, traumatisme cérébral et maladie de Parkinson ?

Dans le modèle d’ischémie cérébrale que nous avons utilisé chez le rat (ischémie focale par occlusion de l’artère cérébrale moyenne et des artères carotides), nous avons observé une atteinte nécrotique dans le centre de l’infarctus et de l’apoptose dans la zone dite de pénombre 1. Une atteinte de type apoptotique est aussi mise en évidence dans l’ischémie globale. Dans l’ischémie, le traumatisme cérébral et le syndrome parkinsonien provoqué par la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), on assiste à une activation de la poly (ADP-ribose) polymérase secondaire à des lésions de l’ADN ; on observe une protection par des inhibiteurs de l’enzyme, ainsi que par des antagonistes du glutamate et des inhibiteurs de la synthèse du monoxyde d’azote.

M. Roger NORDMANN

Vous avez montré l’intérêt potentiel des inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase pour limiter les dégâts liés à un traumatisme crânien, tout en insistant sur le fait que leur utilisation est limitée par l’absence de notions actuelles sur leur toxicité éventuelle et par la faible durée de la fenêtre thérapeutique. Cependant, vous avez cité, parmi les inhibiteurs, le nicotinamide, dont l’activité serait réelle, bien que plus modérée que celle des autres inhibiteurs cités. Étant donné l’absence de toxicité notable du nicotinamide, ne devrait-on pas préconiser son utilisation systématique (par exemple par le SAMU) en cas de traumatisme crânien récent ou d’un autre accident neurologique aigu ?

Il s’agit d’une suggestion intéressante. Il faudrait, bien évidemment, procéder à des études précliniques et cliniques, afin d’établir son efficacité (les doses seront sans doute plus élevées) et son innocuité. Par ailleurs, il faudrait disposer d’une préparation injectable.

M. Claude DREUX

Existe-t-il une activation de l’enzyme PARP dans les dégénérescences cellulaires suivant l’accumulation de substances amyloïdes (ex : des encéphalopathies spongiformes, type MCJ, et de la maladie d’Alzheimer) ?

Dans différents modèles animaux de maladies neurodégénératives, mettant en jeu en particulier des atteintes excitotoxiques, plusieurs inhibiteurs de la PARP se sont révélés neuroprotecteurs. En revanche, il n’existe pas à l’heure actuelle d’études de ce type réalisées dans le domaine des encéphalopathies spongiformes. Il pourrait s’agir d’une voie de recherche intéressante.

1. DUCROCQ et coll. — J. Neurochem., 2000, 74 , 2504-2511.

M. Jacques-Louis BINET

Est-ce que cette enzyme est spécifique du tissu cérébral ? Existe-t-elle dans le cœur et joue-t-elle un rôle dans l’anoxie myocardique ?

La PARP est présente dans le noyau de toutes les cellules de l’organisme, notamment du système immunitaire, les cellules germinales et le cerveau. On la trouve dans le cœur, où son activation est observée en cas d’ischémie (sans que le monoxyde d’azote joue un rôle).

Ses inhibiteurs exercent un effet protecteur chez l’animal, en diminuant la taille des infarctus expérimentaux 2.

M. Gabriel BLANCHER

Avez-vous utilisé ces inhibiteurs pour tenter de prévenir et de traiter la souffrance neuronale liée à l’anoxie néonatale ?

Nous avons étudié l’effet d’un inhibiteur de la PARP, le 3-aminobenzamide, chez le rat nouveau-né de 7 jours soumis à une ischémie cérébrale focale. Cet inhibiteur exerce un effet protecteur objectivé par la réduction du volume de l’infarctus et l’amélioration du déficit neurologique, mais la fenêtre thérapeutique est étroite.

2. SZABO, DAWSON — TiPS, 1998, 19 , 287-298.

Bull. Acad. Natle Méd., 2001, 185, no 3, 555-565, séance du 20 mars 2001