Résumé
La maladie de Rendu-Osler (ou télangiectasie héréditaire hémorragique) est une maladie rare d’origine génétique qui entraîne des épistaxis, des télangiectasies de la peau et des muqueuses, ainsi que des malformations artérioveineuses viscérales. Les malformations artérioveineuses pulmonaires sont responsables d’embolies paradoxales entraînant des abcès et des accidents ischémiques cérébraux. Le dépistage des malformations vasculaires pulmonaires par échographie cardiaque de contraste et imagerie permet la vaso-occlusion des malformations artérioveineuses.
Summary
Rendu-Osler disease (hereditary hemorrhagic telangiectasia) is a rare disease of genetic origin characterized by epistaxis, cutaneous and mucous telangiectases, and visceral arteriovenous malformations. Pulmonary arteriovenous malformations are a cause of paradoxical embolism leading to cerebral abscesses and ischemic strokes. Screening for pulmonary vascular manifestations by cardiac contrast echocardiography and imaging permits early vaso-occlusion of arteriovenous malformations.
La maladie de Rendu-Osler (MRO), ou télangiectasie héréditaire hémorragique, est une maladie rare d’origine génétique, d’expression vasculaire au niveau cutanéo-muqueux et viscéral. L’atteinte vasculaire pulmonaire est responsable de manifestations graves qui peuvent être dépistées et traitées.
INDIVIDUALISATION DE LA MALADIE
L’individualisation clinique de la maladie s’est faite sur une quarantaine d’années à la fin du dix-neuvième siècle [1]. Benjamin Babington décrivit en 1865 des épistaxis héréditaires affectant des sujets de cinq générations successives [2]. Wickham Legg rapporta un cas d’hémophilie avec épistaxis et naevi multiples [3]. Henri Rendu en 1886 décrivit un patient atteint d’épistaxis récidivantes responsables d’anémie, d’angiomes cutanés et muqueux dissé- minés, dans un contexte familial d’épistaxis [4]. Outre la caractérisation clinique claire de la maladie, Rendu la distingua formellement de l’hémophilie avec laquelle Legg notamment l’avait confondue. Osler [5] rapporta en détail deux cas alors qu’il était au Johns Hopkins Hospital à Baltimore, puis revint sur la maladie lorsqu’il fut ‘‘ Regius Professor ’’ à Oxford [6]. D’autres cas furent ensuite rapportés, notamment par Frederick Parkes Weber [7], d’où la terminologie anglo-américaine d’ Osler-Weber-Rendu disease (l’ordre du triple éponyme variant selon les pays).
Frederic Hanes [8] proposa la dénomination de télangiectasie héréditaire hémorragique, en traçant la synthèse du tableau clinique. Les facteurs étiologiques lui semblant importants étaient l’hérédité, mais aussi les traumatismes répétés et l’abus d’alcool qui ne furent pas confirmés. L’anémie chronique, parfois sévère, due aux épistaxis répétées demeura longtemps la conséquence la plus grave de la maladie, et en reste encore une manifestation fréquente.
La transmission héréditaire sur le mode autosomique dominant, à pénétrance variable liée à l’âge, concerne des mutations sur le gène codant pour l’endogline ( ENG ), et sur le gène ACVRL1 codant pour une kinase receptor like de l’activine (ALK-1), découvertes respectivement en 1994 et 1996 [9, 10], et qui interviennent avec la superfamille du transforming growth factor (TGF)-bêta dans la fonction endothéliale et l’angiogenèse [11].
PRÉVALENCE ET MANIFESTATIONS CLINIQUES
La prévalence de la maladie est variable selon les populations : 1/6 500 dans le Vermont aux Etats-Unis [12], 1/2351 dans le département de l’Ain en France [13], et 1/1331 dans la population afro-caribéenne des Antilles néerlandaises (21 230). Une étude franco-italienne a montré une répartition des mutations d’ ENG et ACVRL1 en 93 et 250 cas respectivement [14].
Les manifestations cliniques les plus caractéristiques sont les épistaxis, liées à des télangiectasies de la muqueuse nasale, spontanées, récidivantes, qui commencent en général vers l’âge de dix ans chez de nombreux patients, et vers l’âge de vingt ans chez la majorité des patients. Leur fréquence et leur gravité augmentent avec l’âge.
Les télangiectasies cutanées caractéristiques, multiples, concernent des sites particuliers : les lèvres, la langue, le palais, les doigts, le visage, les oreilles, les conjonctives. L’atteinte gastro-intestinale hémorragique est liée à des télangiectasies de la muqueuse digestive.
Les malformations artérioveineuses concernent principalement les vaisseaux pulmonaires, le système nerveux central, et le foie. Les malformations artérioveineuses intra-crâniennes, de localisation principalement supra-tentorielle, ont une prévalence d’environ 12 %. Elles sont multiples dans un tiers des cas. Le risque hémorragique est moindre que celui des malformations sporadiques [15] Outre les malformations artérioveineuses, les manifestations vasculaires pulmonaires peuvent s’exprimer sous la forme d’une hypertension artérielle pulmonaire, de type idiopathique (notamment chez les patients ayant une mutation du gène ACVRL1 ) [16-18], ou secondaire à un shunt gauche-droit résultant de malformations artérioveineuses hépatiques [19, 20].
Les critères diagnostiques de la MRO établis par la conférence de consensus de Curaçao figurent dans le tableau I [21].
Un syndrome associant polypose juvénile et MRO a récemment été individualisé [22], associé à des mutations du gène SMAD-4 (qui code une protéine impliquée dans le fonctionnement du TGF-beta). La prévalence de malformations artérioveineuses pulmonaires (MAVP) dans ce syndrome semble élevée [22-24].
MALFORMATIONS ARTÉRIOVEINEUSES PULMONAIRES
Caractéristiques
Les malformations artérioveineuses pulmonaires (MAVP) correspondent presque toujours à une communication anormale entre une artère et une veine
TABLEAU 1. — Critères diagnostiques selon la conférence de consensus de Curaçao (21) 1. Epistaxis Spontanées, récurrentes 2. Télangiectasies Multiples ; sites caractéristiques (lèvres, cavité orale, doigts, nez) 3. Lésions viscérales — MAVP — Télangiectasies gastro-intestinales (avec ou sans hémorragie) — MAV hépatiques — MAV cérébrales — MAV médullaires 4. Histoire familiale Apparenté au premier degré à un sujet ayant la maladie selon les critères précédents Le diagnostic de la maladie de Rendu-Osler est :
— certain si trois critères sont présents — possible ou suspecté si deux critères sont présents — improbable s’il y a moins de deux critères présents MAV : malformation artérioveineuse ; MAVP : malformation artérioveineuse pulmonaire TABLEAU 2. — Manifestations nerveuses chez 126 patients avec MRO et MAVP (32) Manifestation Nombre de patients Age médian de début (extrêmes) Abcès cérébral 24 (19 %) 33 (11-66) AVC ischémique 12 (10 %) 53 (2-66) AIT 8 (6 %) 54 (17-72) Hémorragie cérébrale 3 (2 %) 31 (26-44) Méningite bactérienne 2 (2 %) 31 (30-33) AVC : accident vasculaire cérébral AIT : accident vasculaire cérébral ischémique transitoire pulmonaires, créant ainsi un shunt droit-gauche. Au moins deux tiers des malformations artérioveineuses pulmonaires s’observent chez des patients atteints de MRO [25].
La prévalence des MAVP dans la MRO est de l’ordre de 30 à 40 % [14,26,27].
Elles sont plus fréquentes chez les patients ayant une mutation du gène ENG que chez les patients ayant une mutation du gène ACVRL1 [14,27-31].
Les MAVP sont souvent multiples, bilatérales, et leur incidence augmente avec l’âge, en particulier à partir de la deuxième décennie. Elles prédominent chez la femme (sex ratio de l’ordre de 1,5). Le type anatomique le plus fréquent fait communiquer une ou plusieurs artères avec une ou plusieurs veines à travers
FIG. 1A FIG. 1B Figure 1. — Malformation artérioveineuse pulmonaire (angiographie) avant (A), et après vaso-occlusion (B) montrant la spire métallique en place
une malformation sacciforme. Les malformations simples, les plus fréquentes, sont alimentées par une seule artère segmentaire ; les malformations complexes sont alimentées par au moins deux artères segmentaires et drainées par au moins deux veines. Elles siègent au lobe inférieur dans la majorité des cas.
Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques sont variables. Dans une étude de 126 patients avec MRO que nous avons conduite avec le Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies ‘‘ Orphelines ’’ Pulmonaires (GERM ’’O ’’P), les MAVP ont été découvertes par dépistage dans 29 % des cas, en raison de symptômes respiratoires (dyspnée essentiellement) dans 22 % des cas, par découverte fortuite dans 15 % des cas, et à l’occasion de manifestations nerveuses dans 13 % des cas [32].
La caractérisation des malformations artérioveineuses peut se fonder sur des explorations fonctionnelles et morphologiques.
La mise en évidence du shunt droit-gauche se fonde sur la mesure de la pression artérielle en oxygène (PaO2), ou de la saturation oxy-hémoglobinique (SaO2) qui sont abaissées. Plus spécifique est la mesure de la différence alvéolo-artérielle d’oxygène sous respiration de 100 % d’oxygène, dont l’élé- vation traduit un shunt fonctionnel droit-gauche. Une hypoxémie de repos était notée chez 43 % des patients de notre série, et une élévation du gradient alvéolo-artériel d’oxygène chez 60 % des patients en position couchée (69 % en position debout) [33].
L’échographie cardiaque transthoracique de contraste, par injection d’une solution saline (ou de macromolécules) préalablement mélangée à une petite quantité d’air dans une veine du bras permet d’observer l’arrivée des bulles d’air dans les cavités cardiaques droites ; alors que chez le sujet normal elles sont ensuite bloquées dans la circulation pulmonaire capillaire distale, en cas de MAVP, elles réapparaissent dans les cavités cardiaques gauches, après trois à huit cycles cardiaques (en cas de shunt droit-gauche intra-cardiaque, le passage des bulles dans les cavités gauches est immédiat). La scintigraphie pulmonaire de perfusion, par mise en évidence d’une radioactivité dans les aires rénales, cérébrales, et thyroïdiennes témoigne du passage des particules d’albumine marquées au technetium 99m à travers les malformations artérioveineuses.
Sur le plan morphologique, la radiographie thoracique est anormale dans plus de trois-quarts des cas, montrant une opacité arrondie sur laquelle peuvent s’observer des branchements de vaisseaux dilatés. La tomodensitométrie thoracique met en évidence avec une plus grande précision les MAVP, y compris de petite taille (millimétriques). Une seule étude a comparé la tomodensitométrie thoracique et l’angiographie pulmonaire, montrant la supé-
riorité de la tomodensitométrie pour la détection des MAVP [34]. L’angiographie pulmonaire sélective n’est réalisée actuellement que comme premier temps d’un geste thérapeutique de vaso-occlusion.
Complications
Souvent révélatrices des MAVP, les complications qu’elles entraînent sont source d’une morbidité importante, en particulier nerveuses.
La plupart des complications nerveuses de la MRO sont liées à des embolies paradoxales (cruorique, septique, ou gazeuse) à travers les MAVP [27, 33, 35-38]. Au contraire, les accidents hémorragiques cérébraux sont le plus souvent liés à des malformations vasculaires cérébrales.
La fréquence des accidents vasculaires cérébraux ischémiques est d’environ 15-20 % chez les patients avec MAVP, et celle des accidents ischémiques transitoires d’environ 12 à 40 %.
Les abcès cérébraux, conséquences d’embols septiques, surviennent chez environ 5 à 20 % des patients atteints de MRO, et peuvent être révélateurs de la maladie. Ils sont plus fréquents en cas de MAVP multiples et si le diamètre de l’artère afférente est supérieur à 3 mm. Le plus souvent ils sont sustentoriels et polymicrobiens. Du fait du risque d’abcès cérébral, une antibioprophylaxie systématique est préconisée avant tout geste à risque bactériémique chez les patients avec MAVP. Les embolies gazeuses sont extrêmement rares, correspondant au passage de bulles d’air dans la circulation (le plus souvent à l’occasion d’une hémoptysie). La prévalence de la migraine au cours de la MRO (16 %) est plus élevée chez les patients ayant une MAVP [27]. La vaso-occlusion des MAVP entraîne une diminution de prévalence de la migraine [39].
Les complications hémorragiques thoraciques des MAVP peuvent s’exprimer par des hémoptysies (hémorragie intra-bronchique) ou un hémothorax (hémorragie intra-pleurale) ; ces complications très rares sont potentiellement fatales (l’hémothorax peut être un mode de révélation de la MAVP, en particulier au cours de la grossesse) [40, 41]. D’autres complications infectieuses, présumées liées à des embols septiques, ont été plus rarement rapportées (abcès des parties molles, spondylodiscite par exemple).
Les MAVP chez l’enfant sont plus rares que chez l’adulte. Elles se traduisent principalement par une dyspnée d’effort, une cyanose, un hippocratisme digital, et sont plus souvent diffuses que chez l’adulte. Des complications nerveuses ont été rapportées chez 19 % des patients [42].
INTÉRÊT DU DÉPISTAGE
Le dépistage des MAVP est justifié pour trois raisons : la gravité et la fréquence des complications décrites ci-dessus, l’efficacité du traitement par vasoocclusion percutanée, et la simplicité du dépistage.
Efficacité du traitement des MAV
Le traitement des MAVP a deux objectifs principaux : la suppression de symptômes chroniques (dyspnée) lorsqu’il existent, et la prévention des complications aiguës nerveuses et hémorragiques. Jusqu’à la fin des années 1970, le traitement chirurgical était le seul disponible, conduisant le plus souvent à une lobectomie (les autres types de chirurgie d’exérèse limitée étant plus complexes). En cas de malformations multiples, les possibilités chirurgicales étaient évidemment limitées.
Un progrès majeur est venu de la technique de vaso-occlusion artérielle par voie percutanée [43-45], permettant d’occlure les artères nourricières de la malformation au moyen de spires métalliques ( coils ) avec formation d’un caillot.
Cette technique concerne des malformations dont l’artère nourricière a un diamètre supérieur à 3 mm (voire un peu moins). Entre des mains expérimentées, cette technique est très efficace et sûre. Les complications sont généralement mineures (douleurs pleurales, avec parfois une fébricule dans les 24 à 48 heures après la vaso-occlusion ; pleurésie limitée). La complication principale, représentée par la migration du matériel de vaso-occlusion dans la circulation systémique, est très rare. L’échec de la vaso-occlusion est principalement représenté par la reperméabilisation à distance d’une MAVP (soit par reperméabilisation de l’artère occluse, soit par le développement de vaisseaux nourriciers), pouvant nécessiter de nouvelles séances de vaso-occlusion [46].
Le traitement chirurgical ne concerne plus actuellement que les MAVP complexes et volumineuses, mal accessibles à la vaso-occlusion, et les complications de type hémothorax. En cas de MAVP diffuses et bilatérales, la transplantation a pu être proposée.
Après vaso-occlusion efficace, l’échographie cardiaque de contraste reste souvent positive, témoignant de dilatations vasculaires persistantes non décelables par l’imagerie [47]. Le risque de développement ultérieur de MAVP et le rythme souhaitable de leur dépistage ne sont pas établis.
Modalités de dépistage des MAV
Les différents examens fonctionnels et morphologiques évoqués plus haut, pour mettre en évidence le shunt droit-gauche ou les MAVP par imagerie, ont
été longtemps utilisés de manière relativement aléatoire. Nous avons comparé sur une série personnelle de 105 patients atteints de MRO (dont 55 avec MAVP) la valeur diagnostique des examens pouvant être utilisés pour le dépistage des MAVP (radiographie pulmonaire ; échographie cardiaque de contraste ; scintigraphie pulmonaire de perfusion ; mesure de la différence alvéolo-artérielle d’oxygène en hyperoxie). Ces examens ont été analysés par rapport aux examens de référence que sont la tomodensitométrie thoracique et l’angiographie pulmonaire [33].
L’échographie cardiaque de contraste (en position debout et/ou couchée) est apparue l’examen le plus sensible (93 %). La radiographie pulmonaire avait une haute spécificité (98 %). Au contraire, la spécificité de l’échographie cardiaque de contraste et la sensibilité de la radiographie pulmonaire étaient médiocres. En combinant radiographie thoracique de face et échographie cardiaque de contraste négative, on obtenait une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100 %, permettant de proposer la réalisation de l’échographie cardiaque de contraste et de la radiographie thoracique comme premier temps du dépistage. Dans les cas où ces deux examens sont négatifs, la MAVP est très improbable. Si l’un des deux tests de dépistage est positif, on réalise une tomodensitométrie thoracique qui permet de déterminer s’il existe une ou plusieurs MAVP pouvant faire l’objet d’une vaso-occlusion. La mesure du gradient alvéolo-artériel d’oxygène sous 100 % d’oxygène et la scintigraphie pulmonaire ne sont plus conseillées pour le dépistage des MAVP.
Il n’y a pas de règle établie pour le dépistage des MAVP. Compte tenu de la pénétrance de la maladie, liée à l’âge, et de l’âge médian de survenue des complications nerveuses, le dépistage peut être proposé vers la vingtième année.
Le risque d’aggravation des MAVP durant la grossesse (principalement pendant le deuxième ou troisième trimestre) conduit à proposer leur dépistage avant la grossesse, et en cas de MAVP non traitée à surveiller attentivement la femme enceinte durant le premier trimestre et à proposer une vaso-occlusion au cours du second semestre [48, 49].
La prévalence des MAVP est plus élevée dans les familles avec mutation du gène de l’endogline. Le dépistage est donc encore davantage justifié en cas de MAVP dans la famille et/ou de mutation portant sur ENG . L’information des patients sur l’intérêt du dépistage des MAVP s’effectue par l’intermédiaire du Centre de référence des maladies orphelines pulmonaires, du Centre de référence pour la prise en charge de la maladie de Rendu-Osler (Pr H. Plauchu, Lyon), et par l’association des patients atteints de MRO (AMRO-France).
CONCLUSION
Les malformations artérioveineuses qui affectent l’arbre vasculaire pulmonaire dans la MRO peuvent être maintenant traitées efficacement par vaso-occlusion lors d’une angiographie. Les complications, en particulier nerveuses des MAVP (abcès et accidents vasculaires ischémiques par embolie paradoxale), en justifient le dépistage par échographie cardiaque de contraste et imagerie, chez le jeune adulte, et en particulier chez la femme avant toute grossesse.
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DISCUSSION
M. Paul LEOPHONTE
Quelles précautions prévoyez-vous vis-à-vis du risque infectieux en cas d’intervention sur un site septique (dentaire ou ORL), chez un malade ayant des MAVP ? Quel est le risque infectieux local éventuel après pose de coils, lors d’une intervention ORL ou dentaire, ou lors d’une bactériémie dans d’autres circonstances ?
Nous proposons une antibioprophylaxie selon les Recommandations pour l’endocardite infectieuse en cas d’intervention sur un site septique, et pour l’antibioprophylaxie en chirurgie avant la vaso-occlusion des MAVP. Il n’y a pas de risque infectieux local reconnu après pose de coils .
M. Pierre GODEAU
Y-a-t-il eu dans cette série de plus de cent patients un dépistage systématique des autres localisations notamment hépatiques et quelle en est leur fréquence ?
N’y-a-t-il pas un « balancement » entre la fréquence relative de ces deux types de localisations ? La base génétique est-elle différente ?
Dans cette série une atteinte gastro-intestinale a été observée chez 17 % des patients, hépatique chez 10 %, et nerveuse centrale chez 2 %. Le dépistage d’une atteinte hépatique est systématiquement proposé dans notre centre. Effectivement,
les localisations pulmonaires et hépatiques sont présentes plutôt en cas de mutation du gène ENG et du gène ACVRL1 respectivement.
M. Jean-Yves LE GALL
Vous dites que la maladie de Rendu-Osler correspond à des anomalies, soit dans le gène ENG, soit dans le gène ACVRL1. Il me semble que les mutations dans ces deux gènes ne rendent pas compte de la totalité des cas observés. D’autres gènes ont-ils été récemment impliqués dans cette maladie héréditaire ?
Les mutations des gènes
ENG et ACVRL1 ne rendent pas compte de la totalité des cas observés : environ 10-15 % des patients n’ont pas de mutations dans les régions codantes de ces gènes, ce qui suggère soit des mutations dans des régions non codantes, soit des mutations dans d’autres gènes. Un nouveau locus sur le chromosome 5q31.3-32, et un autre sur le chromosome 7p14 ont été identifiés. Des mutations de SMAD4 ont été observées chez des patients atteints d’un syndrome associant maladie de Rendu-Osler et polypose juvénile, justifiant notamment la recherche de polypose juvénile en cas de découverte d’une mutation de SMAD4 chez un patient atteint de maladie de Rendu-Osler.
M. Jacques BATTIN
Avez-vous constaté dans votre série, une corrélation génotype-phénotype avec deux gènes connus ?
Dans notre étude, nous avons retrouvé la prévalence prépondérante (pour les patients avec MAVP) des mutations portant sur ENG (sur 76 patients testés, une mutation d’
ENG a été observée dans 45 cas, d’ ACVRL1 dans 16 cas, et il n’a pas été trouvé de mutation dans 15 cas).
M. Jacques-Louis BINET
Comment expliquer que les accidents neurologiques sont d’origine ischémique puisque ces malades saignent ?
Dans notre série il a été observé seulement 3 hémorragies cérébrales parmi 53 manifestations neurologiques centrales. Dans la série de la Mayo Clinic (Stroke 2001 ; 32 : 877-82), sur 321 patients avec MRO, une hémorragie intra-crânienne n’est survenue que dans 7 cas (2,1 %), avec un bon pronostic fonctionnel dans la majorité des cas (suggérant que le dépistage des malformations vasculaires cérébrales asymptomatiques n’est pas nécessaire). Le contraste entre la fréquence des saignements ORL (épistaxis) et leur rareté au niveau cérébral (et pulmonaire) n’a pas d’explication probante.
* Service de Pneumologie — Centre de référence des maladies orphelines pulmonaires. Hôpital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis Pradel. 69677 Lyon (Bron). Tirés à part : Professeur Jean-François Cordier, même adresse. Article reçu le 27 juin 2006, accepté le 9 octobre 2006.
Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 8, 1683-1696, séance du 14 novembre 2006