INTRODUCTION

Les Papillomavirus humains (HPV) infectent exclusivement les épithélia cutanés et muqueux. Ils sont donc retrouvés de façon ubiquitaire dans les tissus humains et sont responsables d’un certain nombre de cancers, en particulier au niveau anogénital et cutané.

LES LÉSIONS INTRA-ÉPITHÉLIALES (CIN)

Classification des lésions viro-induites [1]

La filiation entre les lésions pré-invasives et le cancer du col de l’utérus est parfaitement établie. Le concept de lésions précurseurs du cancer remonte à Williams qui remarqua en 1886 qu’à côté du cancer histologique, il existait de l’épithélium anormal mais sans invasion. Cullen, en 1900, définissait alors la notion de précurseurs du cancer car ces lésions non invasives ressemblaient au carcinome. Le terme de ‘‘ carcinome in situ ’’ (CIS) a été introduit par Broders en 1932 et est encore actuellement utilisé. Des études de suivi prospectif de ces lésions précurseurs ont montré qu’elles avaient un taux élevé de progression vers l’invasion si elle n’étaient pas traitées et si les patientes vivaient suffisamment longtemps. En 1956, Reagan et coll. introduirent le terme de ‘‘ dysplasie ’’ pour désigner les anomalies dont l’aspect histo-cytologique était intermédiaire entre l’épithélium normal et le CIS. Ces dysplasies furent classées en trois groupes : légères, modérées et sévères selon l’importance de l’atteinte de l’épaisseur de l’épithélium.

Le continuum lésionnel allant de la dysplasie légère au CIS a été confirmé par des études de suivi. Ces études ont de plus démontré, que selon les cas, les dysplasies pouvaient régresser, persister ou progresser vers le carcinome. Il était également devenu clair qu’il existait une corrélation inverse entre le taux de régression et le grade histologique, et une corrélation directe entre le risque de progression et la sévérité du grade histologique. C’est sur ces bases que fut proposé par Richart en 1968 le terme de ‘‘ cervical intraepithelial neoplasia ’’ (CIN).

Les CIN ont été divisées en trois sous-groupes :

— CIN 1 : correspond à la dysplasie légère — CIN 2 : correspond à la dysplasie modérée — CIN 3 : combine la dysplasie sévère et le CIS

Puis l’association entre koïlocytes et CIN a permis d’évoquer l’origine virale des lésions pré-invasives du col utérin [2, 3]. La découverte du rôle de l’HPV dans la carcinogenèse cervicale s’est traduite par de nombreux termes (condylome plan, atypie condylomateuse, atypie koïlocytaire, etc.).

Eu égard au continuum lésionnel et à l’évolution naturelle des lésions précurseurs du cancer du col, seules deux réponses histologiques apparaissent décisionnelles devant un tissu cervical anormal : la présence ou l’absence de modifications en relation avec l’HPV d’une part, et la présence ou l’absence de CIN de haut grade d’autre part.

Cette vision très pratique associée à la reproductibilité limitée de la cytologie a abouti à une nouvelle classification : The Besthesda System . Cette classification combine en lésion de bas grade (LGSIL : low grade squamous intraepithelial lesions ) les condylomes plans et les CIN 1 et en lésions de haut grade (HGSIL : high grade squamous intraepithelial lesions ) les CIN 2 et 3.

Évolution naturelle des lésions cervicales viro-induites

L’évolution des lésions dépend étroitement de leur stade. Östor [4] dans une grande série avec un suivi de un à dix-huit ans, observe que 1 % des CIN 1 (n = 3.529), 5 % des CIN 2 (n = 2.247) et plus de 12 % des CIN 3 (n = 767) progressent vers un cancer infiltrant.

Ce travail publié en 1993, fait une revue de la littérature depuis 1950 et conclut à un taux de régression lésionnelle décroissant en fonction de la gravité histologique et inversement un taux de progression croissant avec la gravité.

Dans l’étude de Liaw et al. [5], 10 à 20 % des femmes avec un frottis ASCUS ou

LGSIL progressent vers une lésion de haut grade. Parmi les HGSIL, 50 % résultent de la progression de lésions étiquetées LGSIL lors du dépistage, 25 % proviennent de frottis ASCUS et les 25 % restantes sont observées chez des femmes présentant un frottis normal dans les années précédentes.

Une étude de 1998 [6] a compilé toutes les publications depuis 1970 dans lesquelles les femmes ayant un frottis anormal ont été suivies et non traitées. Puis les auteurs ont analysé pour chaque catégorie de frottis le taux de régression et de progression lésionnelle.

Ces travaux confirment la justification d’une prise en charge chirurgicale à type d’exérèse des lésions intra-épithéliales de haut grade afin de tenter d’éviter la progression vers l’invasion. Cette attitude chirurgicale d’ablation des CIN2-3 est préconisée en France par l’ANAES [7].

Prise en charge des lésions bénignes et précancéreuses cervicales

Si toutes les dysplasies n’évoluent pas vers l’état de cancer invasif, leur traitement permet une nette diminution de son incidence. Il convient d’adapter le traitement à l’agressivité potentielle de la lésion. Les dysplasies cervicales seront prises en charge
selon deux stratégies thérapeutiques. La première consiste à les détruire par le laser principalement (mais aussi par la cryo-coagulation ou l’électrocoagulation) ; la seconde consiste à en faire l’exérèse (conisation par le bistouri froid, au laser, et surtout l’électrorésection à l’anse diathermique). La première technique, simple, rapide, reproductible, ambulatoire, ne permet pas de contrôle histologique ; elle nécessite de ce fait un diagnostic pré-opératoire rigoureux et un suivi efficace rapproché. En revanche, les techniques d’exérèse proposent un examen de la pièce opératoire moyennant un geste un peu plus lourd.

Globalement, les techniques destructrices seront l’apanage des condylomes plans et des CIN1. Les arguments tels que le jeune âge et le désir de grossesse font aussi partie de la décision thérapeutique.

Traitement des lésions intra-épithéliales de bas grade

Si les éléments diagnostiques (frottis, colposcopie, biopsie) sont concordants et si la jonction squamo-cylindrique est bien visible deux options thérapeutiques sont possibles [7] :

— un traitement destructeur en utilisant préférentiellement la vaporisation laser, — une surveillance par frottis et colposcopie à six mois.

Le choix du traitement est variable d’une équipe à l’autre, mais il faut garder à l’esprit que près de 85 % de ces LGSIL vont guérir spontanément chez la femme très jeune dans un délai de vingt-quatre mois. Le risque réel de progression semble lié à l’importance de la charge virale et cette dernière pourrait permettre de sélectionner un sous-groupe de LGSIL particulièrement à risque de développer une HGSIL.

S’il existe une discordance au niveau des éléments du diagnostic, une conisation à visée diagnostique sera pratiquée.

Traitement des lésions intra-épithéliales de haut grade

Certaines dysplasies modérées voire sévères peuvent bénéficier de traitements destructeurs dans la limite où elles ne dépassent pas 2 cm2, si les limites sont bien visualisées, si la jonction épithélio-glandulaire est bien visible et surtout s’il s’agit de patientes observantes accessibles à un suivi rigoureux.

Dans tous les autres cas de figure, la conisation reste la méthode de référence ; elle complétera le diagnostic dans les tableaux discordants. Les méthodes au bistouri froid et à l’anse diathermique permettent d’adapter la hauteur du cône à la surface lésionnelle, la visibilité de la jonction, la parité, l’âge…

L’électrorésection à l’anse diathermique est actuellement la technique de choix et de référence. Elle est basée sur les propriétés du courant de haute fréquence. Elle utilise le courant de section et de coagulation. Elle permet une prise en charge thérapeutique qui aboutit à une excision lésionnelle en chirurgie ambulatoire, possible sous
anesthésie locale. Elle est reconnue comme une technique simple procurant à l’anatomopathologiste des pièces favorables à un diagnostic histologique de qualité.

Les anses utilisées sont de tailles variables adaptées à la cartographie des lésions. Il faut aussi avoir à disposition un colposcope afin de visualiser la zone lésionnelle durant le geste. Les complications classiquement décrites après conisation (menace d’accouchement prématuré, dystocies cervicales, infertilité, sténose cervicale…) n’ont pas augmenté avec l’utilisation de l’anse diathermique, à condition de la réserver à des indications bien précises et de réaliser des exérèses de taille et surtout de hauteur raisonnables.

LE CANCER DU COL DE L’UTERUS

Le cancer du col de l’utérus, second cancer de la femme dans le monde, est responsable d’environ 250 000 décès par an [8].

Le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de la maladie reposent sur la découverte d’anomalies au frottis cervico-utérin. En France, le cancer du col est au huitième rang des cancers de la femme, mais reste le deuxième cancer de la femme jeune. En 2000, l’incidence était évaluée à 3 400 cas et la mortalité à environ 1 000 décès annuels [9].

Le cancer du col est quasi inexistant avant vingt ans et atteint son incidence maximale de 20 pour 100 000 chez les femmes de 40 ans. L’incidence se stabilise ensuite autour de 17 pour 100 000 jusqu’aux âges les plus avancés [9]. Grâce au dépistage, on a constaté au cours des vingt dernières années une réduction d’incidence notable de près de 3 % par an [9].

Les HPV haut risque sont rencontrés dans plus de 99 % des cancers du col utérin [10]. Ce cancer est clairement la première démonstration dans l’espèce humaine du caractère viro-induit obligatoire d’une tumeur solide. Les deux génotypes les plus fréquemment rencontrés sont les HPV 16 et HPV 18 associés respectivement à environ 50 et 20 % des cancers du col de l’utérus [11].

L’amélioration du dépistage passera sans aucun doute par l’intégration des techniques de biologie moléculaire mettant en évidence un portage en HPV haut risque.

Les tests HPV qui recherchent la présence d’ADN viral au niveau du tractus génital des femmes ont une excellente sensibilité et associés à la cytologie cervico-utérine ont une valeur prédictive négative proche de 100 % ce qui élimine le problème des faux négatifs du dépistage cytologique. Cette intégration s’avèrera indispensable pour le dépistage à l’ère post-vaccinale. En effet, la diminution de la prévalence des cytologies anormales entraînera de fait une baisse de la sensibilité de la cytologie devenant inacceptable comme test de dépistage.

L’état des recherches sur les vaccins anti-HPV prophylactiques est à ce point avancé et concluant que le vaccin anti-HPV quadrivalent a obtenu l’AMM européenne en septembre 2006. L’efficacité et la tolérance semblent acquises au terme des premiè-
res études de phase II et III, ceci pour les infections les plus fréquentes (HPV 16 et 18). De plus, la forte immunogénicité de ces vaccins est clairement établie et l’immunisation constatée persiste au moins cinq ans et apparaît robuste.

La lutte contre les infections à HPV et leurs conséquences pourrait passer par une vaccination prophylactique dans le cadre de stratégies préventives à définir avec précision ; elle concernera probablement les pré-adolescentes dans le cadre d’un calendrier vaccinal. Cependant, le dépistage restera indispensable en raison des 20 à 30 % de cancers dus aux génotypes autres que ceux inclus dans le vaccin. Les vaccins prophylactiques auront également un impact non négligeable sur les autres sites où se développent des lésions induites par HPV, tels la vulve, le vagin et l’anus.

HPV ET CANCERS CUTANES [12-15]

Maladie de Bowen cutanée

La maladie de Bowen est un carcinome in situ malpighien intra-épithélial. Elle peut se localiser sur n’importe quelle partie du revêtement cutané. Si le rôle de l’infection HPV dans la maladie de Bowen génitale est bien démontré, plusieurs auteurs se sont intéressés à l’association HPV- maladie de Bowen cutanée chez le sujet immunocompétent. Ainsi, la localisation acrale de la maladie de Bowen semble être une forme topographique particulière associée à une infection à HPV 16. L’hypothèse d’une auto-inoculation d’HPV à partir de foyers génitaux responsable du développement ultérieur d’une maladie de Bowen cutanée a été suggérée. Sur le plan évolutif, l’apparition d’une ulcération ou d’une onychodystrophie doit faire évoquer une évolution possible vers un carcinome épidermoïde invasif.

Carcinome épidermoïde

Le carcinome épidermoïde est une tumeur cutanée maligne développée à partir de l’épiderme. En France, les carcinomes épidermoïdes représentent 20 à 30 % des cancers cutanés. La relation entre le développement de carcinome épidermoïde et la présence d’HPV a été documentée chez les sujets atteints d’EV et chez les sujets immunodéprimés (greffé rénal principalement). Néanmoins, la présence d’HPV au sein des lésions cancéreuses ne suffit pas à expliquer leur développement. L’apparition des carcinomes épidermoïdes nécessite donc probablement chez l’immunodé- primé, comme chez les patients ayant une EV, la présence d’une infection à HPV mais aussi un cofacteur carcinogène associé. Il pourrait s’agir des rayons ultra violets, expliquant ainsi que la plupart des lésions se développent au niveau des zones photoexposées.

Chez les sujets immunocompétents, la prévalence d’ADN HPV dans les carcinomes épidermoïdes est significativement plus faible (40 %) que chez les sujets immunodé- primés (90 %). Actuellement, la responsabilité directe des HPV dans la genèse des
carcinomes épidermoïdes chez le sujet immunocompétent n’est pas démontrée, d’autant plus que des études ont retrouvé de l’ADN d’HPV dans la peau et les follicules pileux de sujets sains sans lésion cancéreuse à des taux similaires à ceux retrouvés au sein de carcinome épidermoïde de sujet immunocompétent.

AUTRES CANCERS

Les HPV ont été impliqués dans la survenue de lésions prolifératives oculaires, qu’elles soient bénignes ou malignes [16]. Outre les cancers ano-génitaux et cutanés, le génome de PVH muqueux oncogène peut être retrouvé dans certains autres cancers, mais le rôle carcinogène des HPV n’est cependant pas démontré. Dans le cancer de la prostate , la possibilité de contamination par des cellules urétrales infectées a été suggérée. L’ADN d’HPV muqueux est aussi retrouvé dans les urines.

Le sperme peut également contenir de l’ADN d’HPV muqueux à bas risque et à haut risque oncogène posant la question de la sécurité microbiologique des dons de sperme [17]. Enfin les HPV à haut risque oncogène sont présents dans 20 % des carcinomes épidermoïdes oto-rhino-laryngologiques [18]. Depuis qu’il a été publié que l’HPV16 pouvait immortaliser des cellules épithéliales mammaires humaines en 1990, une relation entre l’infection à HPV et la genèse du cancer du sein est suspectée.

Ceci est renforcé par les cas rapportés de lésions du mamelon de type condylome [19]. La découverte d’ADN d’HPV au sein de carcinomes ovariens et endométriaux suggère une association causale avec l’infection par HPV. L’infection de l’appareil génital bas responsable d’une contamination par voie ascendante pourrait expliquer l’origine de cette infection. La relation entre HPV et le cancer de l’estomac ou du pancréas est elle aussi très hypothétique. Des études épidémiologiques, sérologiques et moléculaires ont démontré que l’hépatite chronique B pouvait se compliquer un carcinome hépatocellulaire . La présence d’HPV dans cette situation pourrait résulter d’une infection opportuniste sans rapport avec la carcinogenèse hépatocellulaire. Le rôle des dans le développement du cancer broncho-pulmonaire et de la thyroïde a aussi été évoqué dans de nombreuses études, mais les résultats restent discordants.

Au total, la nature ubiquitaire de l’infection par HPV rend difficile l’interprétation physiopathologique de la présence d’ADN viral au sein des lésions tumorales [20].

REMERCIEMENTS

Les auteurs remercient la Ligue contre le Cancer (Comité du Doubs), le Cancéropôle Grand-Est, l’Institut National du Cancer, la Région de Franche-Comté et la Ville de Besançon.

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DISCUSSION

M. Christian NEZELOF

Les papillomas laryngés du nourrisson sont rares mais dangereux. Quelle est l’efficacité de l’interféron alpha ?

Il s’agit d’une immunothérapie non spécifique par interféron-alpha qui est proposée dans certaines situations exceptionnelles d’infection cutanée ou muqueuse profuse par HPV.

Le traitement est systémique (injections sous-cutanées) ou local (injections intralésionnelles). Son efficacité est rapportée mais n’a jamais été validée par des études contrôlées.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 3, 601-609, séance du 27 mars 2007