Streptococcus pneumoniae , Branhamella catarrhalis ) are isolated from sputum in approximately 50 % of exacerbations and 25 % of patients with stable state. Recent data favor of a proinflammatory role of these bacteria in the natural history of the disease. The role of atypical pathogens like Chlamydia pneumoniae may be underestimated. Trials of antibiotic treatment have shown a slight but significant benefit, particularly in patients with recent-onset purulent sputum. The benefit is more significant in patients with stable severe obstructive disease. Guidelines have been published in industrialized countries on the use of antibiotics in this indication. The role of infections in the pathogenesis of obstructive lesions is controversial. Some authors have forwarded a ‘‘ vicious circle ’’ hypothesis, in which impairment of mucociliary clearance by tobacco smoke contributes to bronchial colonization by bacteria, and this further impairs mucociliary clearance and promotes airway epithelial injury. COPD is a major risk factor for community-acquired pneumonia.

Le groupe d’experts GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease) réuni sous l’égide de l’Organisation Mondiale de la Santé et du National Heart Lung and Blood Institute aux Etats-Unis proposait récemment de définir la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) comme « un état pathologique caractérisé par une limitation incomplètement réversible des débits aériens.

Cette limitation est, généralement, à la fois progressive et associée à une réponse inflammatoire anormale des poumons à des aérocontaminants particulaires ou gazeux » [1].

Maladie à l’évidence non infectieuse au sens pastorien (un germe et sa pathologie), la BPCO a cependant partie liée avec l’infection principalement lors des exacerbations qui en émaillent l’évolution et engagent dans les formes évoluées le pronostic vital : l’infection est la principale cause de mortalité ; d’autre part la BPCO repré- sente un risque relatif élevé de contracter une pneumonie. Le rôle de l’infection est plus conjectural dans la genèse de la BPCO et au cours du développement insidieux et irréversible de l’obstruction bronchique.

Nous envisagerons :

• l’infection bronchique lors des exacerbations : le rôle des agents infectieux, le bénéfice de l’antibiothérapie, les indications ;

• la BPCO facteur de risque d’une pneumonie aiguë communautaire ;

• le rôle de l’infection dans la genèse de la BPCO, et sur le développement du syndrome ventilatoire obstructif ;

• l’hypothèse physiopathologique d’un cercle vicieux entre la colonisation/infection et les lésions de BPCO.

L’INFECTION BRONCHIQUE LORS DES EXACERBATIONS

Rôle des agents infectieux

L’infection bactérienne

La présence de bactéries à concentration infectante dans les bronches au cours des épisodes d’exacerbation a été établie de longue date. Il y a presque un demi-siècle, May isolait dans un cas sur deux Haemophilus influenzae et/ou Streptococcus pneumoniae [2]. Plusieurs études postérieures ont confirmé ces observations, objectivant une relative prédominance de

H. influenzae , l’association fréquente des deux germes chez un même malade et la présence, avec une moindre fréquence, de Branhamella catarrhalis . Chez certains malades sont isolées des bactéries à Gram négatif (BGN) (entérobactéries,

Pseudomonas ) et Staphylococcus aureus [3] (Fig.1).

Ces données obtenues sur des crachats (sujettes à caution en raison des faux négatifs nombreux avec ce type de prélèvement ainsi que des faux positifs par contamination à partir de la flore commensale du rhinopharynx) ont été corroborées par des études portant sur des patients ayant bénéficié d’un prélèvement protégé sous fibroscopie bronchique lors d’une exacerbation. Deux études ont porté sur des patients ambulatoires [4, 5], deux sur des patients plus gravement atteints, hospitalisés en unité de soins intensifs pour une décompensation respiratoire aiguë [6, 7]. Dans les quatre études, le pourcentage de patients pour lesquels le prélèvement fut positif (103 UFC/ml) fut concordant, entre 46 et 52,5 % des cas. L’étude de Monso et collaborateurs [4] est particulièrement intéressante car elle comporte un groupe témoin de 29 patients en état stable : la concentration de bactéries pathogènes était deux fois plus fréquente dans le groupe en exacerbation et la concentration microbienne plus élevée, mais des bactéries à concentration infectante étaient retrouvées chez 25 % des patients en dehors de tout signe d’exacerbation. Des travaux ultérieurs ont confirmé cette dernière observation chez respectivement 22 % et 30,7 % de patients en état stable [8, 9]. H. influenzae, S pneumoniae et B. catarrhalis étaient les principales bactéries pathogènes isolées. Dans les deux études qui portaient sur des patients gravement décompensés sous assistance respiratoire, il a été mis en évidence outre ces trois germes un fort pourcentage de BGN, Pseudomonas aeruginosa en particulier [6, 7]. Deux études ont établi des corrélations chez des patients moins gravement décompensés, non ventilés, entre la sévérité du syndrome ventilatoire obstructif (SVO) et la présence de BGN (Fig. 2) (mais des antécédents d’hospitalisation et des traitements antibiotiques antérieurs souvent itératifs chez ces malades pourraient être en cause dans l’acquisition de ces micro-organismes autant que la gravité du SVO) [10, 11]. L’établissement d’une relation de causalité entre l’identification de bactéries endo-bronchiques et la survenue d’exacerbations implique plusieurs conditions : prévalence et concentration plus élevées des bactéries lors des exacerbations qu’à l’état stable ; variation du taux des anticorps spécifiques ; arguments anatomo-pathologiques en faveur d’une atteinte bactérienne de la muqueuse

bronchique ; efficacité versus placebo d’une antibiothérapie appropriée. L’étude de Monso et coll. [4] déjà citée a démontré que des bactéries à concentration infectante étaient deux fois plus souvent isolées qu’en état stable et à plus forte concentration.

Plusieurs auteurs ont échoué à démontrer une élévation significative du taux des anticorps au cours des exacerbations ; mais une même souche standard était utilisée au laboratoire pour la réalisation des tests, alors qu’il y a une hétérogénéité des souches infectantes. Des études plus récentes ont établi qu’en recourant à des souches homologues, une réponse immune significative était observée au décours d’un épisode d’exacerbation vis-à-vis de H. influenzae, S. p neumoniae et B. catarrhalis [12, 13]. Un travail récent sur une importante cohorte de patients a démontré que le risque d’exacerbation était corrélé significativement avec l’acquisition de nouvelles souches infectantes des trois principaux pathogènes responsables des exacerbations [14]. D’après des données portant sur l’expectoration, le lavage broncho-alvéolaire et des biopsies bronchiques, il y a un recrutement de cellules de l’inflammation (polynucléaires éosinophiles, neutrophiles) au cours des exacerbations [15, 16]. Les marqueurs de l’inflammation neutrophilique (IL-8, TNF-α, élastase, myélopéroxydase) sont plus élevés au cours des exacerbations bactériennes [12, 17]. Une coloration par l’immunoperoxydase et l’utilisation de la PCR sur des biopsies bronchiques prélevées au cours d’exacerbations bactériennes ont permis de révéler la présence d ’H. influenzae dans l’épithélium alvéolaire [18]. Il a été démontré que

H. influenzae pénétrait par macropinocytose dans les cellules non ciliées de l’épithélium bronchique [19]. L’ensemble de ces données tendent à établir qu’au cours des exacerbations, du moins quand H. i nfluenzae est en cause, ce microorganisme n’est pas seulement présent dans les sécrétions bronchiques et adhérent à l’épithélium mais envahit également la muqueuse [12].

En bref il y a tout lieu de penser que dans un cas sur deux une infection bactérienne est la cause ou la conséquence d’une exacerbation de BPCO. Trois germes ( H.

influenzae principalement, S. pneumoniae, B.catarrhalis ) sont le plus souvent responsables. Au cours des BPCO avec une obstruction sévère outre ces germes, d’autres bactéries peuvent être en cause (entérobactéries, Pseudomonas, S. aureus ).

La présence de bactéries pathogènes à forte concentration dans un cas sur quatre chez des patients en état stable soulève la question de leur rôle pathogène occulte éventuel.

Infection virale

Dans les années 1970, plusieurs études longitudinales basées sur des investigations sérologiques avaient évalué entre 20 et 30 % le rôle des virus à l’origine des exacerbations [20-22]. Une étude récente [23] a porté sur 62 patients stratifiés selon la gravité du syndrome ventilatoire obstructif comparés à 55 témoins lors d’une enquête d’une durée de 4,5 ans. Chez les patients avec BPCO, 2,4 épisodes d’exacerbation en moyenne par an ont été recensés (3 en cas de syndrome ventilatoire obstructif modéré à sévère). Dans 19 % des cas ces épisodes d’exacerbation étaient en relation avec une infection virale. Dans cette population dont la couverture
vaccinale antigrippale avoisinait les 90 %, les principaux virus étaient des picornavirus, des virus parainfluenzae et des coronavirus. Une infection virale asymptomatique était notée dans moins de 1 % des cas. Deux études [24, 25] ont fait appel à la RT-PCR ( reverse-trancriptase-polymerase chain reaction ). Seemungal et coll. [24] ont suivi en ambulatoire 137 patients. Sur la base d’une définition plutôt large de l’exacerbation, 83 en ont manifesté les signes. Une infection virale a été détectée dans 39,2 % des épisodes. Parmi les virus isolés figuraient principalement des picornavirus (rhinovirus) et le virus respiratoire syncytial. Chez des patients en état stable le virus respiratoire syncytial était isolé dans 23 ,5 % des cas et des virus autres dans 16 %. Dans la deuxième étude [25] qui portait sur 127 patients selon une méthodologie comparable, 82 en exacerbation, 42 en état stable, des virus respiratoires ont été détectés chez 56 % des patients en exacerbation et chez 19 % des témoins. Les virus étaient principalement des picornavirus, des virus influenzae et le virus respiratoire syncytial. En bref, alors que d’après les enquêtes sérologiques la fréquence des exacerbations d’origine virale était évaluée entre 20 et 30 %, les séries les plus récentes intégrant des investigations en biologie moléculaire retrouvent des taux supérieurs, entre 39 et 56 %. Compte tenu d’un taux élevé chez les témoins la question est posée d’un excès de sensibilité de la méthode. Le portage chez des sujets en état stable soulève la question qui sera abordée plus loin du rôle éventuel d’une infection virale chronique dans la genèse ou l’aggravation de la BPCO. On remarquera enfin que dans les populations vaccinées contre la grippe il y a une quasi disparition de l’infection par les virus influenzae ; les picornavirus et le virus respiratoire syncytial étant alors dominants.

Infection à germes atypiques

Plusieurs études concordantes évaluent la prévalence des germes atypiques à l’origine d’exacerbations entre 5 et 10 % des cas [26]. Une séroconversion à Mycoplasma pneumoniae est observée entre 1 et 5 % et à Chlamydia pneumoniae dans 4 à 5 % des cas. Selon deux études récentes, l’infection à

C. pneumoniae serait moins exceptionnelle : dans la série de Soler et coll. [7] concernant des patients en exacerbation grave, une séroconversion était observée dans 7 cas sur 38 (18 %). Dans un travail portant sur 49 patients prenant pour critères un titre d’anticorps à 1/1024 ou une séroconversion, la prévalence de C. pneumoniae était de 16 % (en association avec un autre agent dans 6 %) [27]. Une colonisation chronique à

Chlamydia pneumoniae pourrait accroître significativement la fréquence des exacerbations [28]. Les

Legionella ne paraissent pas en cause au cours des exacerbations sans pneumopathie associée. En bref le rôle des germes atypiques en particulier de C. pneumoniae est peut-être sous-estimé au cours des exacerbations de BPCO.

Bénéfices de l’antibiothérapie

Antibiothérapie curative

Essais contre placebo 11 études ont été réalisées entre 1957 et 1995 [29]. Elles n’apportent pas de réponse claire sur le bénéfice de l’antibiothérapie au cours des exacerbations, ses modalités et ses indications. L’analyse des essais fait apparaître une grande inhomogénéité des patients (non stratifiés selon la gravité de la BPCO), ainsi que sur les signes, les causes des exacerbations et les critères de jugement sur l’efficacité du traitement. Sur 11 essais le bénéfice de l’antibiothérapie est statistiquement significatif dans trois (il est mis en doute pour des raisons méthodologiques dans deux d’entre eux). Si l’on prend en compte les 4 études les plus récentes un bénéfice de l’antibiothérapie a été démontré dans une seule, c’est toutefois la mieux structurée au plan de la méthode et la plus pertinente dans l’analyse des résultats. La stratégie d’antibiothérapie proposée dans la plupart des pays industrialisés est basée sur cette étude [30], réalisée par Anthonisen et coll. à Winipeg. 114 patients ayant une bronchite chronique avec un VEMS < 70 % de la valeur théorique ont été suivis sur une période de trois ans et demi et 362 exacerbations de gravité moyenne ont été traitées (180 sous placebo, 182 sous antibiotique), chez des patients non hospitalisés pour la plupart.

Le taux global de succès a été évalué sur la résolution des symptômes cliniques au cours d’un suivi de 3 semaines : il était de 55 % sous placebo et de 68 % sous antibiotique. La différence en faveur de l’antibiotique, bien que modeste, était significative (p<0,01) : le bénéfice était de 24 % dans le groupe traité, le risque d’aggravation deux fois supérieur dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients dont l’exacerbation était caractérisée par la triade symptomatique suivante : augmentation du volume de l’expectoration, majoration de la dyspnée et purulence des crachats, le pourcentage de succès était de 62 ,9 % sous antibiotique et de 43 % sous placebo ; l’aggravation était de 14,3 % sous antibiotique et de 30,5 % sous placebo. Il n’y avait pas de différence selon l’antibiotique utilisé. La significativité n’était pas atteinte dès lors que les 3 critères n’étaient pas réunis. Cette étude est désormais la référence pour définir une exacerbation présumée bactérienne (dans la plupart des recommandations soit les 3 critères cliniques, dits d’Anthonisen ou de Winipeg, soit au moins deux d’entre eux sont requis pour justifier d’une antibiothé- rapie). Cette étude a toutefois des limites. La principale réserve est l’absence de corrélations microbiologiques. Des critères tels que la dyspnée ou l’augmentation du volume des sécrétions bronchiques ont à l’évidence en soi une valeur non prédictive de l’infection. Un travail récent confirmait en revanche la valeur indicative du changement de couleur des crachats : l’aspect franchement purulent a une sensibilité de 94 % et une spécificité de 77 % en faveur d’une infection bactérienne [31]. L’étude d’Anthonisen et coll. date de 1987, elle n’a pas été validée par une étude équivalente avec des antibiotiques dont le spectre et la pharmacocinétique sont mieux appropriés à la situation épidémiologique actuelle. Une méta-analyse [32] portant sur les
9 premiers essais randomisés contre placebo évalue l’efficacité globale du traitement par l’effect size (c’est-à-dire le bénéfice moyen de l’antibiotique par rapport au placebo, divisé par les déviations standards) .Le bénéfice est modeste mais significatif de l’ordre de 22 % (écart type 10-34 %). Le bénéfice clinique est plus significatif dans le sous-groupe des patients plus gravement atteints, hospitalisés. Il est de l’ordre de 38 % (écart type : 13-62 %) comparé aux 17 % (3-30 %) des patients non hospitalisés. En bref le bénéfice de l’antibiothérapie est modeste au cours des exacerbations de BPCO. Non démontré dans les exacerbations bénignes il est d’autant plus significatif que les patients ont une BPCO plus sévère. La triade symptômatique dite d’Anthonisen associant une augmentation du volume de l’expectoration, de la dyspnée et de la purulence des crachats a une valeur indicative d’infection bactérienne, d’une pertinence toutefois modeste ; le signe le plus sensible et le plus spécifique étant une purulence franche de l’expectoration, d’apparition ou d’aggravation récente.

Essais comparant 2 antibiotiques

Il y a une profusion d’études comparant deux antibiotiques entre eux, visant à démontrer une équivalence d’efficacité (ou plutôt une non-infériorité) d’une nouvelle molécule par rapport à un comparateur à des fins d’enregistrement. Une revue générale récente [33] faisait état de 34 études acceptables, contrôlées, randomisées, comparatives portant principalement, parmi les nouveaux antibiotiques évalués, sur des béta-lactamines (8 études), des macrolides (14 études),des fluoroquinolones (12 études). Les taux de succès vont de 70 à 95 %. La preuve d’une efficacité supérieure des nouveaux traitements n’est pas apportée. Les études sont d’une très grande hétérogénéité, aussi bien sur les critères d’inclusion que sur le suivi et l’évaluation des résultats. La plupart se réfèrent aux critères d’Anthonisen pour définir l’exacerbation. Il est rare que les patients soient stratifiés selon la sévérité de l’obstruction bronchique en état basal. Le suivi excède rarement 15 à 28 jours ; or l’un des critères essentiels du bénéfice du traitement antibiotique dans cette indication est l’intervalle libre sans récidive. D’après certaines études portant sur des sous-populations ciblées, quelques observations doivent être portées au crédit des nouveaux antibiotiques. Deux études portant sur une fluoroquinolone démontrent dans l’une un bénéfice clinique et économique dans le sous-groupe de patients ayant une BPCO modérée à sévère, au moins 4 exacerbations par an, plus de 65 ans, des co-morbidités et une maladie évoluant depuis plus de 10 ans [34] ; dans la deuxième étude l’intervalle libre entre deux exacerbations est significativement plus allongé chez les patients traités par fluoroquinolone [35]. Une étude rétrospective [36] a comparé le bénéfice de traitements antibiotiques hiérarchisés en trois groupes selon la largeur du spectre ou des avantages pharmacocinétiques. Le taux d’échec deux semaines après l’arrêt du traitement est plus élevé chez les malades ayant bénéficié d’un traitement dit de première ligne (amoxicilline, cotrimoxazole, tétracycline ou érythromycine) par rapport à un traitement de troisième ligne (coamoxiclav, azithromycine, ciprofloxacine) (p<0,05). Le délai de survenue des récidives est allongé avec les traitements de troisième ligne, les hospitalisations sont moins
fréquentes et au final le coût de l’exacerbation bien que les molécules de troisième ligne soient les plus onéreuses est moins élevé .

En bref l’absence de bénéfice démontré des antibiotiques dont le spectre est le mieux adapté aux bactéries en cause au cours des exacerbations paraît surtout lié à des défauts d’évaluation d’ordre méthodologique : indications trop larges et mal ciblées du traitement antibiotique, défaut de pertinence des critères d’appréciation.

Antibiothérapie prophylactique

Dans les années soixante, une antibiothérapie prophylactique au cours de la bronchite chronique était souvent prescrite à la saison froide, 8 à 10 jours par mois. Cette stratégie a été abandonnée car elle favorisait l’émergence de germes résistants, elle était onéreuse et son bénéfice sur la prévention des exacerbations et le développement ou l’aggravation de l’obstruction bronchique était controversé.

9 essais randomisés prospectifs contre placebo ont été réalisés entre 1958 et 1969, incluant un minimum de 25 malades [37]. 5 essais n’ont pas mis en évidence de réduction significative de la fréquence des exacerbations ; 4 l’ont démontré (il s’agissait de patients ayant un grand nombre d’exacerbations annuelles (quatre ou plus). Aucune étude n’a démontré que l’antibiothérapie prophylactique séquentielle prévenait ou stabilisait le développement de l’obstruction bronchique ; mais ces études sont anciennes et portent sur des effectifs limités. En contrepoint de ces données épidémiologiques, des études expérimentales [38] plaident en faveur du rôle délétère des bactéries présentes dans les bronches, altérant la fonction ciliaire et endommageant l’épithélium. Une réponse inflammatoire à l’infection bactérienne a pour conséquence la sécrétion d’enzymes élastolytiques et protéolytiques aboutissant à un dommage tissulaire auto-entretenu.Des travaux épidémiologiques portant sur des populations de patients bien ciblées, en particulier au cours des formes de BPCO les plus graves et d’une méthodologie rigoureuse seraient certainement nécessaires sur ce thème.

Conduite à tenir

Il va de soi compte tenu de ce qui vient d’être rapporté que l’indication de l’antibiothérapie ne doit pas revêtir un caractère systématique au cours d’une exacerbation de BPCO. Tel est pourtant le cas dans la plupart des pays industrialisés. D’après une enquête réalisée dans cinq pays d’Europe la prescription d’un antibiotique au cours d’une exacerbation de BPCO varie de 74 à 99 % (dans 95 % des cas en France) [39].

Les mêmes habitudes de prescription sont déplorées aux Etats-Unis. Les difficultés principales sont de deux ordres : l’absence de critères cliniques prédictifs spécifiques d’une infection bactérienne bronchique ; la quasi impossibilité d’obtenir dans cette indication un examen microbiologique sur le crachat, fiable en routine. Des recommandations visant à la restriction de l’usage des antibiotiques et hiérarchisant ces derniers ont été édictées dans la plupart des pays industrialisés. Elles se recoupent largement. En France des recommandations ont été publiées par la SPILF (Société
de pathologie infectieuse de langue française) [40], l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) [41] et tout récemment par la SPLF (Société de pneumologie de langue française) [29]. Un arbre décisionnel a été proposé (Fig. 3). L’antibiothérapie est exclue en cas de BPCO au stade 0 (bronchite chronique simple) et quel que soit le stade de gravité de la BPCO en l’absence d’une purulence franche de l’expectoration. S’il n’y a pas de facteurs de risque lorsque une exacerbation bactérienne est plausible des antibiotiques de première ligne sont proposés, hiérarchisés selon l’adaptation de leur spectre aux agents microbiens les plus souvent en cause ; en cas de facteurs de risque le spectre de l’antibiotique prescrit est élargi. Dès lors que le pronostic vital est engagé lors d’une exacerbation avec décompensation respiratoire l’abstention d’un traitement antibiotique peut être sanctionnée par des complications et un risque de décès plus fréquent [42].

BPCO FACTEUR DE RISQUE D’UNE PNEUMONIE AIGUE COMMUNAUTAIRE

Dans toutes les séries de la littérature portant sur les facteurs de risque au cours des pneumonies aiguës communautaires (PAC) les BPCO figurent parmi les co-morbidités les plus souvent mentionnées, entre 13 et 53 % des cas [3]. D’après une étude portant sur les facteurs de risque de pneumonie chez les personnes âgées la BPCO multipliait le risque par 3 [43]. Dans un travail portant sur la population générale d’une région d’Espagne, tous âges confondus, la BPCO multipliait le risque par 2,22 [44]. Dans une étude portant plus spécifiquement sur le risque de pneumonie à pneumocoque le risque était multiplié par 2,38 [45]. Une très importante étude prospective portant sur la population générale âgée de 30-70 ans à Copenhague au Danemark a démontré un risque d’hospitalisation majoré et un risque de mortalité accru en fonction de la sévérité du syndrome ventilatoire obstructif : c’est ainsi que pour un VEMS en état stable à moins de 60 % de la valeur prédite, le risque de mortalité au cours d’une pneumonie était multiplié par 5,7 chez les femmes et 2,3 chez les hommes [46].Ces données incitent à préconiser la vaccination anti-grippale et anti-pneumococcique chez tous les patients atteints de BPCO. Un bénéfice additif des deux vaccinations a été démontré [47].

ROLE DE L’INFECTION DANS LA GENESE DE LA BPCO

Une corrélation très significative entre la BPCO et le tabagisme à la cigarette a été largement démontrée.Toutefois le risque de développer la maladie et la gravité de celle-ci varient considérablement d’un individu à un autre, impliquant d’autres facteurs. Ces facteurs de risque ont été hiérarchisés par S.Buist [48] (tableau I) en fonction du degré de certitude, en distinguant les facteurs d’environnement et les facteurs intrinsèques. L’infection est évoquée à deux reprises. Plusieurs auteurs ont fait état de la fréquence d’antécédents d’infection des voies respiratoires dans

l’enfance chez des patients atteints de BPCO [49, 50]. Deux études rétrospectives [51, 52] ont permis d’établir des corrélations entre des antécédents d’infections respiratoires basses durant les deux premières années de la vie et un VEMS abaissé au-delà de l’âge de 60 ans (après ajustement sur le tabagisme et la classe sociale). Dans l’une de deux études [51] le risque était d’autant plus élevé que l’enfant avait été de petit poids à la naissance. La question posée est de savoir s’il n’y a pas un même facteur génétique prédisposant aux infections respiratoires aiguës dans la petite enfance et à la BPCO. De plus, ces deux études n’apportent pas d’informations sur l’existence d’une hyperréactivité bronchique chez les enfants prédisposés et sur la nature des micro-organismes en cause. L’on sait que l’infection à VRS peut entraîner une hyperréactivité bronchique avec une altération durable de la fonction ventilatoire ;

mais il est difficile de réaliser une étude cas-témoin compte tenu que 80 % des enfants sont infectés avant l’âge d’un an, un sur deux développant une maladie clinique ; par surcroît il est impossible de dire si les formes graves avec altérations ventilatoires prolongées le sont du fait de l’infection ou parce qu’il existait une prédisposition génétique. Plus hasardeuse est l’hypothèse selon laquelle le développement d’une BPCO chez le fumeur serait en relation avec une infection persistante ou latente à adénovirus. Les auteurs se fondent sur le fait que de l’ADN d’adénovirus peut persister plusieurs années dans les poumons après une infection aiguë. On observe la présence de la région E1A du génome d’adénovirus dans les poumons de fumeurs. Cette protéine entraîne une dysrégulation majeure de l’expression des cytokines avec pour conséquence une sensibilité accrue des cellules épithéliales à la lyse par des cytokines (TNF-α), et une prolifération des fibroblastes avec constitution d’une fibrose péribronchiolaire. Selon Hogg et son groupe l’infection latente à adénovirus expliquerait la prédisposition de certains fumeurs (environ 20 % de bronchitiques chroniques) à développer un syndrome ventilatoire obstructif [53].

ROLE DE L’INFECTION DANS LE DÉVELOPPEMENT DU SYNDROME VENTILATOIRE OBSTRUCTIF

Plusieurs études épidémiologiques d’envergure (de Fletcher et coll. sur 792 postiers de Londres [54], de Howard et coll. sur des ouvriers britanniques observés durant 11 ans [55], ou de Bates sur des vétérans canadiens suivis durant 12 ans) [56] ont conclu à l’absence de corrélations entre les exacerbations et le déclin du VEMS. Ces observations contrastent avec des données biologiques établissant d’une part que l’exacerbation s’accompagne d’un recrutement dans les bronches de cellules de l’inflammation (polynucléaires neutrophiles et éosinophiles) et de l’élévation des marqueurs de l’inflammation neutrophilique à activité délétère (élastase, myélopé- roxysdase, TNF-α, IL-8). En pratique le débat est largement ouvert et les positions demeurent contradictoires [57]. Une étude épidémiologique récente [58] s’est révélée particulièrement intéressante. Elle a comporté le suivi pendant 5 ans de 5887 fumeurs. Les auteurs ont montré qu’il y avait une corrélation entre les exacerbations et le déclin du VEMS dans la sous-population des BPCO à tabagisme persistant. En
d’autres termes il y aurait un effet synergique délétère des exacerbations infectieuses et du tabagisme. En revanche les exacerbations seraient sans impact fonctionnel chez les sujets ayant interrompu le tabagisme. Une autre étude objective une corrélation entre le déclin accéléré du VEMS et la fréquence des exacerbations, mais la nature infectieuse ou non de celles-ci n’a pas été établie [59].

L’HYPOTHESE DU CERCLE VICIEUX

Par analogie avec l’hypothèse de Cole [60] expliquant par un cercle vicieux la constitution et l’aggravation des bronchectasies (les lésions bronchiques favorisant l’infection celle-ci en retour aggravant les lésions bronchiques), certains auteurs [61] ont émis l’hypothèse d’un cercle vicieux semblable intégrant l’infection chronique au cours des BPCO (Fig.4).

Des infections respiratoires de l’enfance et plus tard le tabagisme induisent une inflammation de la muqueuse bronchique avec pour conséquence une altération de l’épithélium cilié, une hyperplasie des cellules caliciformes du revêtement épithélial et une hypertrophie des glandes de la sous-muqueuse. Il s’ensuit une altération de la clairance muco-ciliaire, un déficit de l’épuration microbienne et une colonisation bactérienne des bronches. Celle-ci concourt par la libération de lipoologosaccharides microbiens et par la réaction inflammatoire induite à pérenniser l’inflammation et à aggraver la BPCO en libérant des produits élastolytiques qui altèrent la balance
protectrice élastase-antiélastase. Ce schéma séduisant n’est à ce jour qu’une hypothèse.

CONCLUSION

L’infection au cours des BPCO soulève le paradoxe d’être à la fois surestimée et sous-estimée. Surestimée elle l’est certainement en pratique quotidienne dans l’étiologie des exacerbations de la maladie :une antibiothérapie est prescrite dans 90 à 95 % des cas alors que des bactéries à concentration infectante sont isolées dans 50 % et que le bénéfice du traitement antibiotique par rapport au placebo n’excède pas 25 %. L’infection est toutefois la première cause de mortalité au cours de l’évolution. Sous-estimée elle l’est sans doute dans la genèse et l’histoire naturelle de la maladie, mais son rôle prête encore à conjectures à côté du tabagisme largement dominant. Des études publiées ces dernières années tendent à mieux cerner l’effet délétère sur les bronches de la colonisation/infection microbienne via l’exacerbation de signaux inflammatoires. Les critères cliniques et fonctionnels respiratoires requis pour une approche plus rationnelle de la prescription des antibiotiques demeurent encore d’une pertinence sujette à caution. L’évaluation du traitement antibiotique implique une méthodologie plus rigoureuse des essais, compte tenu de l’hétérogé- néité des patients atteints de BPCO, tant dans les objectifs (démontrer une supériorité plutôt qu’une équivalence d’efficacité) que dans le recrutement de sous populations mieux ciblées BIBLIOGRAPHIE [1] PAUWELS R.A., BUIST A.S., CALVERLEY P.M., JENKINS C.R., HURD S.S. — Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD)workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 2001, 163 , 1256-76.

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DISCUSSION

M. Jacques ROCHEMAURE

La prise d’antibiotiques par aérosol chez des patients ayant une population microbienne riche en bacilles à Gram négatif (Pseudomonas) souvent atteints de bronchectasies est-elle licite ? L’antibiothérapie prophylactique par cures régulières pendant la saison froide a-t-elle encore une place dans l’arsenal thérapeutique ?

Il existe en effet des formes de chevauchement entre les BPCO hypersécrétantes et les bronchectasies. La réalisation d’une tomodensitométrie du thorax chez des patients BPCO hypersécrétants objective dans environ 20 % des cas la présence de bronchectasies non visibles sur une simple radiographie thoracique. La présence de signes d’infection bronchique réfractaire chez de tels patients impose un examen bactériologique de l’expectoration qui dans un nombre significatif de cas met en évidence la présence de Pseudomonas. L’antibiothérapie par aérosol (aminoside, colimycine) est très largement pratiquée au cours des bronchectasies de la mucoviscidose et par extrapolation dans toutes formes de bronchectasies avec surinfection à Pseudomonas . Cette stratégie n’a pas été évaluée dans la BPCO mais elle est licite dans les formes très hypersécrétantes sous réserve que la sévérité de l’obstruction bronchique ne constitue pas un obstacle à la progression de l’aérosol dans les bronches, renforcée éventuellement par un bronchospasme induit. L’antibiothérapie prophylactique, 8 à 10 jours par mois durant la saison froide, a été très largement pratiquée dans les années 60-70. Les essais randomisés prospectifs contre placebo ont apporté des résultats contradictoires. Cette stratégie a été abandonnée car elle favorisait l’émergence de germes résistants sans démontrer de bénéfice significatif sur le développement progressif du syndrome ventilatoire obstructif bronchique et elle était onéreuse. D’après certaines études toutefois elle permettait de réduire la fréquence des exacerbations des « exacerbateurs fréquents » (plus de 4 exacerbations par an) et elle diminuait l’absentéisme professionnel.

M. François-Bernard MICHEL

Vous avez mentionné le rôle prédisposant des infections respiratoires de l’enfant. Faut-il dès lors s’inquiéter de la fréquence actuelle des bronchiolites de la première enfance ? Lorsque vous prescrivez une antibiothérapie lors d’une exacerbation de BPCO, vous ne prétendez pas « éradiquer » une flore bactérienne. Quel est le rôle des bactéries résiduelles dans la genèse d’une rechute ultérieure ?

Les études qui ont permis d’établir un lien entre les infections de l’enfance et le développement ultérieur d’une BPCO chez des fumeurs de cigarettes sont rétrospectives ; les épisodes infectieux se sont développés dans un passé lointain et ne sont pas documentés sur le plan microbiologique. La presque totalité des enfants durant les 2 premières années de la vie auront eu une infection à virus respiratoire syncytial (VRS) ; dans quelques cas l’infection revêt une gravité conduisant à l’hospitalisation. Certains enfants gardent parfois une hyperréactivité bronchique durant plusieurs mois à plusieurs années qui a fait
évoquer un rôle déclenchant de l’infection à VRS dans l’asthme. Il n’y pas de données de littérature établissant un lien entre VRS et BPCO. En revanche les travaux du groupe de Hogg vont dans le sens d’une infection latente à adénovirus expliquant la prédisposition de certains fumeurs à développer un syndrome ventilatoire obstructif. L’antibiothérapie au cours d’une exacerbation ne prétend pas éradiquer la flore bactérienne bronchique dans le contexte du trouble de l’épuration muco-ciliaire qui caractérise la BPCO. Plusieurs études épidémiologiques récentes confirment que cette colonisation microbienne résiduelle est au nombre des facteurs favorisant la récidive des exacerbations. Mais comme le travail de Sethi et collaborateurs [14] l’a bien montré les épisodes d’exacerbations sont souvent significativement en relation avec une infection acquise indépendante de la flore bronchique colonisante .

M. Cyr VOISIN

Pourquoi une colonisation par Haemophilus influenzae et Streptococcus pneumoniae et non par la flore bactérienne habituelle du rhino-pharynx ? Connaît-on les facteurs expliquant le tropisme électif de ces deux bactéries pour la muqueuse bronchique agressée par la fumée de tabac ?

Il y a un tropisme particulier d’Haemophilus influenzae (non capsulé) et de Streptococcus pneumoniae (à un moindre degré de Branhamella catarrhalis) pour la muqueuse bronchique dont la physiologie est altérée par la tabagisme à la cigarette. Il y a même une colonisation par Haemophilus influenzae chez le fumeur en dehors de tout signe de bronchite chronique. Le tropisme pourrait s’expliquer par la capacité d’adhésion de ces germes à la muqueuse bronchique altérée par l’intermédiaire d’adhésines et la production de protéases spécifiques de l’IgA sécrétoire.

M. Jacques EUZÉBY

N’y a-t-il jamais une composante fongique (Candida albicans ? Aspergillus spp. ?) dans l’étiologie de la BPCO, ce qui pourrait expliquer l’exacerbation du processus lié à l’antibiothérapie antibactérienne ?

On isole fréquemment du

Candida albicans dans les sécrétions bronchiques d’autant plus que les patients ont été soumis à des antibiothérapies itératives. Généralement à distance de l’arrêt de l’antibiothérapie la colonisation cesse sans qu’il soit nécessaire de recourir à un anti-fongique. Il n’est pas exceptionnel de voir se développer des aspergilloses bronchiques, voire des aspergilloses pulmonaires invasives chez des patients BPCO soumis à des corticothérapies par voie générale itératives ou continues. C’est une complication qui doit être évoquée lors d’épisodes d’exacerbations réfractaires ou dans les formes plus graves de décompensation respiratoire.

M. André VACHERON

En termes de prévention, la vaccination antigrippale doit-elle être systématique ? Est-elle réellement efficace ? Qu’en est-il de la vaccination antipneumococcique ?

La vaccination antigrippale annuelle est conseillée chez les patients atteints de BPCO. La grippe est en effet un facteur de décompensation bien établi. L’efficacité est confirmée par
les études les plus récentes évaluant la prévalence des exacerbations d’origine virale : dans des populations de patients vaccinés, par rapport à des séries antérieures portant sur des patients non vaccinés, la prévalence des exacerbations d’origine grippale est très significativement diminuée alors qu’elle demeure élevée pour les autres virus à tropisme respiratoire (picornavirus, virus respiratoire syncitial, virus para influenzae etc). La vaccination antipneumococcique est sans efficacité sur les exacerbations de BPCO. En revanche elle est indiquée pour prévenir le risque de pneumonie à pneumocoque, multiplié par 2 à 3 chez les patients atteints de BPCO, avec une mortalité élevée. Une étude effectuée chez des patients de plus de 65 ans atteints de BPCO a démontré un bénéfice additif de la vaccination antigrippale et antipneumococcique chez ces patients [47].

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 1, 47-66, séance du 13 janvier 2004