La maladie décrite par Morvan en 1890 [1] a subi récemment une surprenante expansion, d’abord en tant que syndrome de Morvan, et surtout par l’étroite parenté avec diverses canalopathies potassiques.

Parmi les divers canaux ioniques, un groupe d’ions est spécialement activé par le voltage (c’est-à-dire par les modifications du potentiel). Ce groupe comporte NA+, K+, CA2+, CL-. Chacun d’eux possède plusieurs gènes spécifiques produisant des protéines dont l’expression diffère selon les tissus. La catégorie la plus étendue et la mieux connue est celle des canaux K+ dont sont individualisés plus de cent gènes et dont une des fonctions les plus importantes porte sur le potentiel de membrane (ces canaux s’ouvrant lors de l’hyperpolarisation et fixant le potentiel de repos). De sorte que l’augmentation de la conductance membranaire potassique crée une hyperpolarisation avec diminution de l’excitabilité neuronale [2]. Inversement l’inactivation des canaux potassiques voltages dépendants est à l’origine d’une dépolarisation prolongée entraînant une hyperactivité des potentiels d’action. Cette notion a été à la base de la connaissance des canalopathies potassiques reposant sur l’hypothèse selon laquelle des anticorps inactivant les canaux potassiques pourraient être le point de départ d’une dépolarisation donc d’une hyperactivité.

C’est ainsi qu’à partir des syndromes d’hyperexcitabilité neuromusculaire, a été soupçonné puis prouvé un blocage des canaux potassium voltage dépendant par des dépôts d’anticorps. Par la suite, la présence de cette activité, improprement dite neuromyotonique, au cours d’affections nerveuses diverses a fait considérer des syndromes à priori différents comme secondaires à un tel mécanisme immunologique. Il s’est agi successivement de la maladie de Morvan, de l’encéphalite limbique, de l’ataxie périodique de type 1, de certaines crises d’épilepsie et même d’atteintes cardiaques. L’enchaînement de cette suite logique sert de canevas à cet article.

Une conséquence pratique a été l’effet curateur des thérapeutiques immunosuppressives, plasmaphérèses ou immunoglobulines, confirmant cette pathogénie et apportant de grands espoirs thérapeutiques.

La ressemblance de l’hyperexcitabilité continue avec les mouvements spontanés de la drosophile « agitée » (SHAKER Drosophila) est à l’origine de la dénomination de « groupe shaker » réunissant plusieurs de ces formes. Cette drosophile animée de mouvements anormaux pouvant être rapprochés des myokimies est porteuse d’un gène mutant (chromosome 12p13) pour les canaux potassiques voltage-dépendants [3]. Les mutations ponctuelles de la sous-unité Kv des canaux potassiques (qui 1.1 joue un rôle important dans la repolarisation de la terminaison nerveuse motrice) sont ainsi à l’origine à la fois de l’hyperactivité nerveuse continue et des myokimies de la maladie de Morvan ou encore des diverses atteintes nerveuses énumérées au paragraphe précédent.

L’intervention du canal potassium K+ dans le système nerveux central et périphé- rique apparaît de plus en plus importante. De nombreux gènes codent pour les sous-unités variées de canaux K+ avec des pores sélectifs pour les ions et des mécanismes d’ouverture et de fermeture canalaire associés à des syndromes périphériques et centraux.

Le rôle du canal potassium K+ est essentiel dans la régulation de l’excitabilité du neurone, de la conduction de l’axone, de la libération de neurotransmetteurs, dans le contrôle du muscle cardiaque, dans la contraction des muscles lisses. Les protéines membranaires contrôlent le flux de potassium à travers la membrane. L’augmentation de la conductance membranaire potassique cause une hyperpolarisation avec diminution de l’excitabilité neuronale [2].

FAMILLES DE CANAUX POTASSIQUES K+

Les canaux K+ sont répartis en trois grandes classes selon leur homologies structurales et leurs propriétés biophysiques : canaux dépendant du potentiel, dits voltage-dépendants ; canaux à rectification entrante : K ; canaux à deux domaiir nes : K .

2p Une classification basée sur le nombre de segments transmembranaires et le nombre de pores permet leur séparation (tableau 1).

Tableau 1. — Classification des canaux potassium K+ 1. CANAUX À 6 SEGMENTS TRANSMEMBRANAIRES ET 1 PORE :

— Canaux Kv :

— Type Shaker (sous-unités Kv – Kv ) 1.1 8 — Canal Kv7 — Canaux activés par le calcium KCa+ 2. CANAUX À 2 SEGMENTS TRANSMEMBRANAIRES ET 1 PORE :

— Canal à rectification entrante K+ (Kir) 3. CANAUX À 3 SEGMENTS TRANSMEMBRANAIRES ET 2 PORES (K2P)

Canaux potassiques dépendant du potentiel dits voltage-dépendants (voltage-gated potassium channel : VGKC)

Ces canaux sont composés de sous unités alpha avec 6 (ou 7) segments transmembranaires. Un canal fonctionnel associe des sous-unités tétramériques. Le segment S4 chargé positivement est considéré comme « voltage sensor », c’est-à-dire détecteur du voltage.

Deux groupes se séparent : les canaux Kv et les canaux dépendants du calcium :

* Canaux Kv (Kv -Kv ) 1.1 1.8

Ils sont activés par la dépolarisation déterminant l’excitabilité membranaire et la durée des potentiels d’action.

Il existe deux sous-groupes de familles dépendant du potentiel :

Le groupe Shaker

Il tire son nom de Shaker Drosophila (la drosophile agitée) qui est porteuse d’un gène mutant pour les canaux potassiques voltage-dépendant particulièrement de la sous-unité Kv [3]. La sous-unité Kv est particulièrement importante pour une 1.1 1.1 repolarisation rapide de la terminaison nerveuse motrice. Une mutation ponctuelle dans le gène codant Kv sur le chromosome 12p13 empêche la repolarisation [4].

1.1 Ce groupe Shaker réunit plusieurs types de mutations portant sur divers chromosomes.

KCNA1 codant pour Kv (chromosome 12p13) 1 Les mutations des sous unités Kv (Kv , Kv , Kv ) sont à l’origine de syndromes 1 1.1 1.2 1.6 isolés ou associés : neuromyotonie et maladie de Morvan, encéphalite limbique, ataxie épisodique de type 1, épilepsie.

KCNQ1 (chromosome 11) À l’origine du syndrome du long QT.

Le type Kv (KCNQ2 et KCNQ3) 7

Il est responsable par les récepteurs muscariniques de la régulation des courants, déterminant l’excitabilité des influx synaptiques et la régulation de l’intégration axonale et synaptique. KCNQ2 (chromosome 20q13) et KCNQ3 (chromosome 8q24) sont à l’origine de convulsions bénignes néo-natales d’hérédité autosomique dominante et de certaines épilepsies rolandiques.

* Canaux dépendant du calcium KCa+ (KCNMA1 : Slo).

Leur conductance est importante (maxi K, BKCa), leur activation par le calcium augmentant la dépolarisation membranaire lors de l’augmentation du calcium intracellulaire. Les mutations sont à l’origine d’épilepsies et de dyskinésies.

Canaux K+ à rectification entrante : inward rectifier, K (chromosomes 6Q24 et

IR 17Q23)

Ils assurent le passage du courant à l’intérieur de la cellule et permettent l’entrée de K+ qui porte le potentiel membranaire à un potentiel de repos. C’est là le phénomène de rectification entrante du canal potassium, maintenant l’homéostasie du potassium.

Ce canal comporte deux segments transmembranaires M1, M2 et un pore.Les mutations sont à l’origine d’un syndrome cerveau — pancréas (DEND) et du syndrome d’Andersen.

Canaux à deux domaines P (K2p)

Ils sont indépendants et insensibles au voltage, ils modulent le potentiel de repos. Ils comportent quatre segments transmembranaires et deux pores.

Les classes de gènes et les principaux phénotypes correspondants sont indiqués dans le tableau 2 Tableau 2. — Classes de gènes et principaux phénotypes correspondants Chromosome Gène Protéine Phénotype Groupe Shaker 12p13 KCNA1 Kv Neuromyotonie, 1.1 Morvan, E.

limbique, ataxie épisodique, épilepsie, 11 KCNQ1 Kv Long QT 1.1 20q13 KCNQ2 Kv Convulsions 7 8q24 KCNQ3 bénignes néonatales Canaux dépendant de Ca+ — KCNMA1 BKCa, Epilepsie, (Slo) Maxi K dyskinésie paroxystique Canaux à rectification entrante 6q24 KCNJ1 Kir 6 DEND 2 17q24 KCNJ2 Kir 2 Andersen, Tawil 1 Canaux à deux pores – EFA6A

Un spectre étendu pourrait entrer [5] dans le cadre SHAKER : épilepsie, troubles cognitifs, syndrome extrapyramidal, atteinte des nerfs crâniens et du cervelet, myoclonies, troubles autonomiques et cardiaques, troubles de la marche… toutes anomalies pouvant bénéficier de l’immunothérapie.

PHÉNOTYPES CLINIQUES

Les neuromyotonies

Elles sont le premier syndrome du groupe Shaker défini par une activité continue de la fibre musculaire faite de fasciculations et de myokimies.

Le phénotype clinico-électrique de la neuromyotonie se sépare en degrés de sévérité croissante [6] :

— Les fasciculations douloureuses bénignes ont été les premières décrites et analysées.

Elles comportent des douleurs, des crampes, une intolérance à l’exercice, des fasciculations des membres et des myokimies. [7-10]. L’hyperexcitabilité nerveuse est modérée sans activité continue, elle s’accompagne de potentiels de fasciculation. La stimulation répétitive progressive augmente les post-décharges [10]. La carbamazépine n’a qu’un effet modéré.

Deux autres formes comportent une sémiologie plus sévère :

— Les formes pseudo-myotoniques comportent des contractures distales paroxystiques avec spasmes carpiens et pédieux qualifiées parfois de tétanie normocalcémique. Des spasmes laryngés, une sudation excessive sont habituels. L’électromyogramme différent de la forme précédente montre des fibrillations, des myokimies, des doublets, des triplets, des multiplets ainsi que des décharges prolongées d’unités motrices faites de bouffées de potentiels d’action à haute fréquence (200-300 Hz) souvent débutant et s’arrêtant de façon abrupte. La carbamazépine améliore spectaculairement les troubles.

— Les formes rigides qualifiées d’Amardillo syndrome ou syndrome du tatou, de chevalier en armure, elles sont caractérisées par une posture enraidie permanente surtout distale avec flexion des poignets. Les réflexes sont abolis en raison d’une inhibition du réflexe d’étirement. Une hypertrophie musculaire qui serait fonction de l’hyperactivité est présente dans un tiers des cas. Une hyperhydrose importante est habituelle.

L’évolution générale de ces syndromes est souvent bénigne, parfois sévère.

La neuromyotonie est due à une hyperexcitabilité du nerf périphérique dont l’origine est distale comme l’indiquent son déclenchement à la contraction volontaire et à la percussion nerveuse, sa persistance pendant le sommeil, l’anesthésie, un bloc proximal, son abolition sous l’effet du curare [11].

Les arguments en faveur d’une auto-immunité sont nombreux : d’abord l’association à des maladies dysimmunes, thymome, myasthénie, pénicillamine, syndrome paranéoplasique, bandes oligoclonales dans le liquide céphalo-rachidien [12].

Ensuite la réponse à l’immunosuppression : plasmaphérése [13, 14], immunoglobuline intraveineuse, traitement immunosuppressif à long terme (Prednisolone, Azathioprine), enfin la notion de rémissions spontanées.

L’hypothèse proposée [15] est que les anticorps inactivant les canaux potassiques voltage-dépendants seraient à l’origine d’une dépolarisation prolongée. En effet, la dépolarisation entraînant l’activité du potentiel d’action est liée à l’ouverture des canaux sodium voltage-dépendant suivie de leur inactivation puis de l’ouverture des canaux potassiques voltage-dépendant aboutissant à la repolarisation membranaire.

Si les anticorps inactivent les canaux potassiques, une dépolarisation prolongée s’installe avec augmentation de l’entrée du Ca++ voltage-dépendant et augmentation des quanta.

Des preuves en sont données par le transfert passif de serum pathologique [16] : les souris injectées avec le plasma ou l’IgG du patient augmentent le contenu de quanta. De même, l’IgG du patient ou l’aminopyridine (bloqueur de VGKC) injectée dans le ganglion de la racine dorsale du rat entraîne une activité répétitive.

Le sérum du patient réduit la densité du courant potassique.

Le sérum du syndrome d’Isaac supprime le courant potassique [17]. Les colorations immuno histochimiques par le sérum du patient ou son IgM portent uniquement sur les nerfs intramusculaires mais pas sur la fibre musculaire ni sur la plaque motrice [18].

Les cas de neuromyotonie associés à une atteinte du système nerveux central correspondant à la maladie de Morvan

Ils sont caractérisés par un état d’agitation, de confusion, de délire et d’hallucinations avec fasciculations continues et surtout insomnies rebelles à type d’Agrypnia excitata. Les sudations sont majeures. La tachycardie entraîne un pouls à 150, l’arythmie cardiaque est importante, s’accompagne de troubles vasomoteurs des mains. La mort se produit en quelques semaines.

Ces formes s’inscrivent dans la description princeps de Morvan en 1860 qui garde toute son actualité [1] et n’est pas sans rappeler la sémiologie des encéphalites limbiques comportant un début subaigu en quelques jours ou quelques semaines, de troubles de la cognition et de la mémoire à court terme, de crises épileptiques temporales, de troubles importants du sommeil. L’imagerie cérébrale montre des altérations plus ou moins importantes du système limbique siégeant particulièrement sur l’hippocampe mais s’étendant souvent à d’autres formations du tronc cérébral ou de l’encéphale.

Les autres causes des encéphalites limbiques sont paranéoplasiques dues à des anticorps intracellulaires ou dues à des anticorps anti-membranaire antineuropiles (Tableau 3).

Tableau 3. — Place des encéphalites limbiques anticanal potassique par rapport aux autres groupes.

Anticanaux

Anticorps

Onconeuraux

Antineuropiles potassiques

Principaux signes et Neuromyotonie Neuropathie, chorée Hallucinations, symptômes extra maladie de Morvan atteintes cérébelleuses confusion, panique, limbiques pseudo-obstruction catatonie, troubles intestinale, etc.

respiratoires LCR inflammatoire Rare ou modéré ++ ++ Hyponatrémie ++ – – Tumeur Rare Bronchique, testiculaire Tératome ovaire, parfois thymome lymphome, thymome thymome Traitement Immunosuppression Immunosuppression Immunossupression ++ Tumorectomie Tumorectomie ++ Évolution Favorable Progressive, parfois Favorable, Rechutes stabilisation. Mort rechutes Devenir des anticorps Disparition en Persistants Disparition en quelques mois (mois ou années) quelques mois À ces deux variétés, s’ajoute l’encéphalite limbique associée à une canalopathie potassique voltage-dépendant [19-22] donc assez proche du syndrome de Morvan avec neuromyotonie, désordres cognitifs et anticorps antiVGKC bloquant la repolarisation. Ces dernières formes entrent également dans le groupe Shaker.

De la maladie de Morvan à l’encéphalite limbique avec anticorps anticanal potassique voltage-dépendant

Le rapprochement entre encéphalite limbique et maladie de Morvan — elle-même associée à une hyperexcitabilité neuromyotonique — a justifié la recherche d’anticorps anticanal potassique voltage-dépendant dans la maladie de Morvan [23, 24] et dans l’encéphalite limbique.

La description de ces formes [25] est assez stéréotypée : troubles de la mémoire à court terme avec confusion, désorientation par dysfonction fronto-temporale ;

crises d’épilepsie avec électroencéphalogramme focalisé, altérations temporales visibles sur l’imagerie cérébrale mais avec fréquente dissémination extralimbique (frontale, cérébelleuse, insulaire) ; insomnie importante [26] avec anomalies du sommeil paradoxal. La neuromyotonie est relativement rare.

Une hyponatrémie est caractéristique liée à une dysfonction de la sécrétion de l’hormone antidiurétique avec hypothermie, hyper salivation, douleurs, troubles de l’appétit [27]. L’examen du liquide céphalo-rachidien montre une protéinorachie et une lymphocytose modérées. Les anticorps du sérum ou du liquide céphalo- rachidien bloquent la sous unité Kv (iode 125 et Dendrotoxine). Le marquage 1.1 immunologique porte sur la couche moléculaire de l’hippocampe et le gyrus dentelé.

Un lymphome est parfois associé. Le traitement outre la correction du désordre électrolytique se base sur les échanges plasmatiques et les immunoglobulines intraveineuses à fortes doses dont l’effet est favorable avec une grande fréquence.

Des sous unités prédominent selon les cas [28]. D’une part au cours des encéphalites limbiques pures, la sous unité Kv prédomine sur les couches internes et moyennes 1.1 de la corne d’Ammon. Au contraire en cas de neuromyotonie et de maladie de Morvan, la sous unité Kv prédomine sur la couche moléculaire moyenne.

1.2 Quant à l’insomnie, de l’encéphalite limbique ou de la maladie de Morvan, elle est proche de l’insomnie familiale fatale comme le montrent les tracés somnographiques [29] elle serait en relation [30] avec une perte de l’inhibition limbique sur l’éveil et la régulation du sommeil.

L’ataxie épisodique primaire de type 1

Les ataxies épisodiques primaires réunissent six syndromes [31], les plus importants étant le type 1 et le type 2. Ces ataxies sont des channelopathies de transmission autosomique dominante caractérisées par des accès d’incoordination et de troubles de l’équilibre souvent accompagnées d’ataxie progressive. Elles sont causées par deux mutations géniques : pour le type 1 KCNA1 portant sur les canaux potassiques voltage-dépendant [32] et pour le type 2 CaCNA1a portant sur les canaux calciques et le cervelet. Les symptômes paroxystiques relèvent d’un large spectre (épilepsie, dystonie, migraine hémiplégique, myasthénie, coma intermittent), mais ici encore la persistance intercritique de myokimies permet le rattachement au groupe Shaker (chromosome 12p13). Les symptômes du type 1 et du type 2 diffèrent considérablement (tableau 4).

Tableau 4. — Principaux types d’ataxie intermittente primaire.

Type 1

Type 2

Accès Secondes / minutes Heures Âge de début 2 — 15 2 — 20 Myokimies + + – Épilepsie Parfois Rare Acetazolamide + — + + Griggs et al 1978 Chromosome 12q13 19q13 Gène muté KCNA1 CaCNA1A Protéine mutée Kv Cav2.1 1.1 L’ataxie épisodique de type 1 entre dans le groupe Shaker, elle dépend du chromosome 12q13. Le gène muté est KCNA1, la protéine mutée est Kv à l’origine d’une 1.1 hyperexcitabilité.

La sémiologie est faite de brefs épisodes d’ataxie de quelques secondes à dix minutes.

Le début se fait dans la petite enfance à l’adolescence (de 1 à 15 ans), parfois marqué par une raideur des membres ou un tremblement.

Les accès sont déclenchés par l’émotion, la fatigue, la fièvre, les mouvements brutaux (accès kinésigéniques) avec dysarthrie. Ils sont favorisés par la caféine et améliorés par l’eau froide. L’imagerie du cervelet est normale. En revanche, les courants inhibiteurs post-synaptiques sont augmentés dans les cellules de Purkinje. Ils sont favorisés par la libération de GABA correspondant à la localisation de Kv dans les neurones cérébelleux GABAergi1.1 ques. Les symptômes interictaux sont surtout les myokimies cliniques ou électriques [33] ce qu’indique la dénomination ancienne d’ataxie familiale paroxystique kinésigénique avec myokimie continue [34]. Des symptômes associés sont des épilepsies focales, des troubles de la mémoire spatiale (en relation avec la localisation de sous-unité Kv dans l’hippocampe) une neuromyotonie [35] une faiblesse distale 1.1 [36]. Des myokimies sont toujours présentes sur l’électromyogramme. La biopsie nerveuse est de type axonal. L’acétazolamide a peu d’effet contrairement à son action dans le type 2. Enfin l’évolution avec l’âge s’accompagne d’une diminution de fréquence des accès.

Les canalopathies potassiques encéphalo-cardiaques

Les canaux potassiques sont présents dans le tissu cardiaque aussi bien que dans le système nerveux central (KCNQ1 — Kv ). Le gène KCNQ1 (chromosome 11) 1.1 code pour la sous unité Kv et permet la repolarisation des cellules ventriculaires 1.1 cardiaques. Les mutations de KCNQ1 sont à l’origine du syndrome de long QT de type 2 par altération de la sous unité IKr, ce qui augmente l’excitabilité cardiaque.

Cette dernière entraîne les très sévères torsades de pointes, une tachyarythmie ventriculaire et aussi la mort subite. Plusieurs hypothèses veulent expliquer la perte de conscience suivant la tachyarythmie ventriculaire [37]. Elle peut être liée tantôt à une syncope cardiaque (de début et de fin brutaux) tantôt à une crise d’épilepsie (de début brutal et de terminaison lente), tantôt à une syncope suivie de crise épileptique secondaire à l’hypoperfusion cérébrale.

Épilepsie ou syncope ? La nature épileptique des crises survenant dans le syndrome du long QT de type 1 est soulevée [38] sur les arguments suivants ; une sémiologie de crise épileptique serait présente dans 39 % des cas de syndrome du long QT. De plus, des crises ou un traitement épileptique se retrouvent chez certains membres de la famille. Parmi les facteurs d’arythmie est aussi bien la période du post-partum [39], que des stimuli auditifs [40]. Le gène KCNQ1 responsable du syndrome code pour un canal potassium actif dans les astrocytes de l’hippocampe [41] ; le KCNQ1 présent dans les cellules gliales hippocampiques contrôle la concentration potassique voltage-dépendant et maintient des potentiels d’action normaux. Sa perturbation entraîne une susceptibilité à l’épilepsie. Les hypothèses soulevées [38] sont soit une diminution du seuil critique par hypoperfusion secondaire aux perturbations du KCNQ1, soit des troubles cardiaques à médiation nerveuse secondaires aux canaux potassium hippocampiques codés par KCNQ1.

La sémiologie des cas du groupe Shaker avec titres élevés d’anticorps anti VGKC (supérieurs à 0.4 nm/l) sont répertoriés sur le Tableau 5.

Tableau 5. — patients avec titres élevés d’anticorps anti-VGKC (supérieurs à 0,4 nm/l) Troubles Dysautonomie Troubles Crises Myokimies du Hyperhydrose mnésiques épileptiques Ataxie sommeil Arythmie Hyperexcitabilité + + + neuromusculaire Morvan + + + + + + + Encéphalite + — + + + + + + Digestif limbique hypnatrémie Ataxie périodique + + + + type 1 Cardiopathie + + + + Les mutations du canal Kv7 (KCNQ2 : chromosome 20q13 et KCNQ3 : chromosome 8q24)

Les mutations du canal Kv entrant dans le groupe Shaker, responsables de la 7 régulation des courants, de la régulation des axones et de l’intégration synaptique, sont à l’origine de troubles épileptiques. Les canaux KCNQ2 voltage-dépendant sont des régulateurs de l’excitabilité cérébrale néonatale.

Les principales atteintes sont les convulsions néonatales familiales bénignes avec parfois surdité progressive [42] survenant à partir du troisième jour et durant quelques semaines ou quelques mois. La flupirtine qui ouvre chez l’animal les canaux KCNQ pourraient être un traitement actif.

On connaît également des crises rolandiques et des épilepsies généralisées.

Le rôle de KCNQ3 dans les épilepsies généralisées, étudiées dans une grande série [43] fait apparaître la fréquence (15 %) de convulsions néonatales dans les antécé- dents de sujets avec épilepsie tardive à crises généralisées, crises fébriles et épilepsie partielle rolandique avec pointes centro-temporales. KCNQ2 et KCNQ3 interviennent dans les courants qui modulent l’excitabilité neuronale et leur mutation réduisent l’amplitude des courants potassiques.

Les mutations du gène du canal K+ activé par Ca+ (KCNMA1-Slo-gène)

Ce canal à grande conductance (maxi K, BKCa) est activé par une augmentation du Ca+ intracellulaire, son activation augmente la dépolarisation membranaire.

Les troubles entrainés par la mutation du gène KCNMA1 (Slo gène) sont des épilepsies et des dyskinésies paroxystiques [44].

Les canaux à rectification entrante

Les canaux à rectification entrante (Inward rectifier K+ channels : Kir) assurent le passage du courant de charge positive à l’intérieur de la cellule et permettent l’entrée de K+ portant le potentiel membranaire à un potentiel de repos. C’est là le phénomène de rectification entrante du canal potassium maintenant l’homéostasie du K+.

L’énergie nécessaire à l’activité électrique membranaire est assurée par une sousunité Kir6-2 (associée à un récepteur de sulfonylurée).

K , c’est-à-dire le canal potassium sensible à l’ATP, est normalement inhibé par ATP l’ATP intracellulaire. La diminution de ce dernier, créant une perte d’énergie ouvre le canal et donne une hyperpolarisation membranaire. De plus, la sous-unité Kir6 régularise les récepteurs de sulfonylurée (SUR).

Les mutations du gène KCNJ1.1 qui code pour la sous-unité Kir2 du canal KATP diminuent l’interaction de SUR avec la sous-unité Kir6.2 ce qui réduit l’action inhibitrice de l’ATP intracellulaire. Ceci aboutit d’une part à augmenter le courant de K à hyperpolariser les cellules béta du pancréas — ce qui réduit la sécrétion ATP, d’insuline. Il en résulte une canalopathie curable du pancréas et du cerveau, le syndrome DEND (Developmental Delay Epilepsy Neonatal Diabetes).

Le syndrome DEND [45]

Ce syndrome associe un retard de développement, une épilepsie et un diabète néonatal donc liés à une mutation de KCNJ1.1 portant sur la sous-unité Kir6.2. De plus l’interaction avec les sous-unités SUR (récepteurs de sulfonylurée) mutées intervient en supprimant les relations de SUR avec des sous-unités Kir6.2. Ceci a une conséquence thérapeutique puisque les sulfonylurées (qui inhibent le canal K ) améliorent non seulement le diabète, mais l’épilepsie et le retard psychoATP moteur [46].

Le syndrome d’Andersen-Tawil (ou de Klein-Lisak-Andersen selon Rowland) [47].

Décrit par Andersen et al [48], puis par Tawil et al [49], il est dû à une mutation du gène KCNJ2 localisé sur le chromosome 17q23.1. Ce gène code pour un pore fait de sous-unités M1M2 du canal potassium à rectification entrante (Kir2.1). Cette sous-unité contribue au courant qui maintient le potentiel au repos et contrôle la repolarisation.

La transmission est de type autosomique dominante avec une grande variété phénotypique, un début dans les deux premières décennies.

La sémiologie est faite d’une triade : — paralysie périodique [50] durant quelques heures à quelques jours, déclenchée par un repos prolongé après exercice. Le taux de potassium est variable pendant l’accès (abaissé, élevé ou normal) une faiblesse musculaire proximale est fréquente avec parfois une susceptibilité à l’hyperthermie maligne. — Arythmie cardiaque avec bigéminisme, syndrome du long QT, arythmie ventriculaire, syncope, arrêt cardiaque, mort subite. — Dysmorphies multiples :

petite taille, élargissement de la racine du nez, hypertélorisme, front large, implantation basse des oreilles, micrognathie, scoliose, clinodactylie, syndactylie.

Le traitement associe les inhibiteurs de l’acide carbonique, les anti-arythmiques, les corticostéroïdes risquent d’aggraver la faiblesse musculaire.

Les canaux potassiques à deux pores (K2p)

Ces canaux sont composés de quatre segments transmembranaires et deux pores. Ils sont indépendants du voltage, ce qui les sépare des autres canaux potassiques. Ils maintiennent le potentiel de repos par le courant K+. Une protéine hippocampique EFA6A régulée par les récepteurs NMDA interagit particulièrement avec les canaux potassiques à double pore. Elle est signalée au cours d’encéphalites limbiques avec tératome de l’ovaire [51]. EFA6A contrôle le développement dendritique, interagit avec K2p indépendant du potentiel et module le potentiel de repos. De plus, certains composants Task1 et Task3 contrôlent l’éveil et la ventilation.

CONCLUSION

La diversité des canalopathies potassiques à l’origine de maladies du système nerveux central et périphérique, ainsi que d’altérations cardiaques qui lui sont reliées, débouchent sur des conceptions nouvelles à la fois théoriques et aussi pratiques autorisant à prévoir comme curables des atteintes jusque là de pronostic dans l’ensemble défavorable.

Ainsi, autour de la riche analyse clinique des signes accompagnant ce qui était naguère « la chorée fibrillaire » s’est progressivement développé un éventail syndromique imprévu ressortissant à des dysfonctions multiples des divers canaux potassiques. Ceux qui s’interrogeaient, il y a une quinzaine d’années, sur ce qui pouvait rester de la maladie de Morvan [52] ont plutôt à se demander comment va s’étendre encore le cadre clinique et génétique de cette maladie décrite en 1860.

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DISCUSSION

M. Bernard LECHEVALIER

Vous avez fait figurer le terme « ictus amnésique » suivi d’un point d’interrogation, à la fin d’une de vos diapositives et rappelé que j’avais fait l’hypothèse qu’il existait peut-être une parenté entre l’encéphalite limbique non paranéoplasique et l’ictus amnésique (appelé Transient global amnesia dans les pays anglosaxons), syndrome amnésique transitoire n’excédant pas 48 heures ne laissant pas de séquelles, dont la physiopathologie demeure inconnue, mais que l’IRM de diffusion a pu rapporter à des anomalies passagères des champs CA1 des deux hippocampes, localiation identique à celle de dépôts d’anticorps anti canaux ioniques anti K+voltage-dépendants découverts dans l’encéphalite limbique non pranéoplsique. Avez-vous connaissance de la présence de tels anticorps hippocampiques au cours de l’ictus amnésique ?

Les anticorps anticanaux potassiques voltage dépendant ont été décelés dans un cas publié l’an dernier et cette présence paraît confirmer votre hypothèse.

M. Henri LOÔ

Qu’entendez-vous par encéphalite limbique ? Le terme fait-il référence à la topographie des lésions, ou fait-il référence à certaines originalités sémiologiques ?

À la fois aux deux. Concernant la topographie, le terme est à la fois trop extensif (puisque théoriquement les lésions sont à prédominance hippocampique) et trop limitatif puisque les mêmes lésions sont susceptibles de s’étendre dans les zones extra-limbiques. Quand aux originalités sémiologiques, elles se séparent en trois groupes principaux selon qu’il s’agit de formes para-néoplasiques, ou dues à des anticorps anticanaux potassiques voltage dépendant, ou à des anticorps anti-neuropiles, ces deux dernières variétés étant l’objet de traitements actifs.

M. Jean-Étienne TOUZE

Les gènes incriminés dans le syndrome de QT long congénital sont-ils impliqués dans le déterminisme du syndrome de Morvan ?

Il s’agit de gènes très proches KCNA1 pour la maladie de Morvan, KCNQ1 pour le syndrome du long QT, appartenant tous deux au groupe SHAKER (comme l’ataxie épisodique type 1 ou diverses épilepsies) avec cependant des différences de localisation chromosomiques (12q13 pour la maladie de Morvan, chromosome 11 pour le syndrome du long QT.

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 2, 391-407, séance du 9 février 2010