Communication scientifique
Séance du 27 avril 2004

Le système rénine-angiotensine intra-rénal est-il à l’origine des hypertensions artérielles ?

MOTS-CLÉS : hypertension arterielle.. rein. rénine
Is hypertension a disease of the intra-renal renin-angiotensin system ?
KEY-WORDS : hypertension.. kidney. renin

Joël Ménard *

Résumé

Tous les éléments du système rénine-angiotensine sont présents à l’intérieur des reins. La régulation de la production d’angiotensine II y est autonome et peut être différente de celle du plasma, ou, éventuellement de celle des autres organes. La coordination entre synthèse et libération de rénine, régulée localement par l’angiotensine II, et l’activité des protéines impliquées dans le transfert de sodium transépithélial, peut être imparfaite et contribuer à fixer un niveau tensionnel de base suffisamment élevé pour accélérer la date de survenue et l’intensité des lésions cardiaques, vasculaires et rénales.

Summary

All components of the renin-angiotensin system are present in the kidneys. Angiotensin II production is specifically regulated within the kidneys, and this regulation may differ from that operating in plasma or, possibly, in other organs. Coordination between renin synthesis and release (locally influenced by angiotensin II levels) and the activity of many proteins involved in sodium epithelial transfer, may be imperfect and contribute to create a high basal blood pressure which, in the long term, accelerates the onset and progression of cardiac, vascular and renal lesions.

La recherche clinique reposant essentiellement sur des examens biologiques faisables par des recueil de liquides circulants dans l’organisme ou excrétés par celui-ci, le
système rénine-angiotensine du physiologiste et du médecin est exploré par des mesures plasmatiques et urinaires qui, des méthodes biologiques aux dosages immunoradiométriques, ont permis de proposer des concepts, et de faire le diagnostic d’anomalies acquises ou héréditaires, rénales ou surrénales. L’hypertension artérielle essentielle est aujourd’hui comprise et traitée comme une application pratique de cette vision de la régulation du métabolisme de l’eau, du sodium, et du potassium par un système rénine-angiotensine circulant [1, 2].

Le clonage des gènes codant pour les protéines classiques du système rénineangiotensine (rénine, angiotensinogène, enzyme de conversion, récepteur de type 1 de l’Angiotensine II) et ceux de nouveaux gènes (récepteur de la rénine, récepteur de type 2 ou 4 de l’angiotensine II et de ses métabolites, deuxième enzyme de conversion de l’Angiotensine I) et les techniques qui en découlent ont ouvert une exploration de l’expression contrôlée de ces protéines dans les tissus [3]. La comparaison de la quantification de l’expression de ces gènes et de leurs produits aux résultats d’expériences de pharmacologie a fait attribuer à la production d’angiotensine II un rôle dans la génèse des lésions tissulaires des organes cibles des facteurs de risque cardiovasculaire : endothelium, fibres vasculaires lisses, cardiomyocytes, fibroblastes, cellules mésangiales [4, 5]. Les lésions cardiovasculaires et rénales pourraient être accentuées par la production locale d’angiotensine II, au-delà des conséquences néfastes d’une simple augmentation de la pression de perfusion [6].

Dans ce contexte, le rein est un organe très particulier [7]. La synthèse locale de rénine et la présence d’angiotensinogène et d’enzyme de conversion en font l’organe source du système rénine angiotensine circulant, mais aussi l’organe cible d’un système rénine angiotensine local complet, tout comme autrefois le rein était considéré à la fois comme coupable et victime de l’hypertension artérielle. Les deux points les plus importants en physiologie sont de reconnaître d’une part, que la régulation intra-rénale du système rénine angiotensine est autonome et indépendante des mesures faites dans le plasma [8-13]. D’autre part, que la rétro-freination de la sécrétion de rénine par la production locale d’angiotensine II est un mécanisme de régulation permanent aussi essentiel que l’effet du cortisol sur l’ACTH [14]. A partir de cette reconstruction du système intra-rénal, on peut aujourd’hui explorer les déséquilibres susceptibles de se produire dans la coordination du recrutement des cellules de l’appareil juxtaglomérulaire capables de se différencier plus ou moins en cellules productrices de rénine et du recrutement des protéines des canaux épithé- liaux sodés qui s’expriment ou se mobilisent en fonction des apports de sel [15]. La compréhension de cet équilibre subtil entre la partie proximale des néphrons jusqu’à la macula densa, et leur partie distale, peut expliquer la montée progressive de la pression artérielle qui résulte de l’exposition au sel, pendant les années d’une vie de plus en plus longue pour des raisons multiples, sociales et sanitaires.

Le guide de raisonnement dérivé d’une analyse de la sténose expérimentale ou clinique de l’artère rénale due à une sécrétion de rénine inappropriée au bilan sodé [7, 16] devrait pouvoir s’appliquer de mieux en mieux aux multiples défauts de structure et de régulation des protéines rénales qui coordonnent la sécrétion de
rénine et la réabsorption du sodium et du potassium [17]. Ainsi pourraient être complétés les outils thérapeutiques et diagnostiques développés depuis 1977, à partir de l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’Ang I.

BIBLIOGRAPHIE [1] LARAGH J.H. — Vasoconstriction-volume analysis for understanding and treating hypertension : the use of renin and aldosterone profiles. Am J Med 1973, 55 , 261-74.

[2] GUYTON A.C., HALL J.E., COLEMAN R., MANNING D., NORMAN R.A. — The dominant role of the kidneys in long-term arterial pressure regulation in normal and hypertensive states. In :

Hypertension : Pathophysiology, diagnosis and management. Laragh J.H., Brenner B.M., editors. New York : Raven Press, LTD ; 1995, p. 1311-1326.

[3] CORVOL P., PERSU A., GIMENEZ-ROQUEPLO A.P., JEUNEMAITRE X. — Seven lessons from two candidate genes in human essential hypertension : angiotensinogen and epithelial sodium channel. Hypertension 1999, 33 , 1324-31.

[4] DZAU V.J., RE R. — Tissue angiotensin system in cardiovascular medicine. A paradigm shift ? Circulation 1994, 89 , 458-470.

[5] VON LUTTEROTTI N., CATANZARO D.F., SEALEY J.E., LARAGH J.H. — Renin is not synthesized by cardiac and extrarenal vascular tissues. A review of experimental evidence. Circulation 1994, 89 , 458-70.

[6] KURTZ T.W. — False claims of blood pressure-independent protection by blockade of the renin angiotensin aldosterone system ? Hypertension 2003, 41 , 193-6.

[7] MENARD J., MEYER P., MILLIEZ P. — L’hypertension artérielle d’origine rénale : une sécrétion inappropriée de rénine. Presse Med 1967, 75 , 2083-5.

[8] INGERT C., GRIMA M., COQUARD C., BARTHELMEBS M., IMBS J.L. — Contribution of angiotensin II internalization to intrarenal angiotensin II levels in rats. Am J Physiol Renal Physiol 2002, 283 , F1003-10.

[9] JOVER B., SALADINI D., NAFRIALDI N., DUPONT M., MIMRAN A. — Effect of losartan and enalapril on renal adaptation sodium restriction in rat. Am J Physiol 1994, 267 , F281-8.

[10] NAVAR L.G., HARRISON-BERNARD L.M., NISHIYAMA A., KOBORI H. — Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension. Hypertension 2002, 39 , 316-22.

[11] VAN KATS J.P., SCHALEKAMP M.A., VERDOUW P.D., DUNCKER D.J., DANSER A.H. — Intrarenal angiotensin II : interstitial and cellular levels and site of production. Kidney Int 2001, 60 , 2311-7.

[12] CAMPBELL D.J. — Differential regulation of angiotensin peptides in plasma and kidney : effects of adrenalectomy and estrogen treatment. Clin Exp Hypertens 1997, 19 , 687-98.

[13] ROHRWASSER A., MORGAN T., DILLON H.F., ZHAO L., CALLAWAY C.W., HILLAS E., ZHANG S., CHENG T., INAGAMI T., WARD K., TERREROS D.A., LALOUEL J.M. — Elements of a paracrine tubular renin-angiotensin system along the entire nephron. Hypertension 1999, 34 , 1265-74.

[14] AZIZI M., BISSERY A., LAMARRE-CLICHE M., MENARD J. — Integrating drug pharmacokinetics for phenotyping individual renin response to angiotensin II blockade in humans. Hypertension 2004, 43 , 785-90.

[15] MENETON P.G., WARNOCK D. — Involvement of renal apical Na transport systems in the control of blood pressure. Am J Kidney Dis 2001, 37 , S39-47.

[16] BRUNNER H.R., KIRSHMAN J.D., SEALEY J.E., LARAGH J.H. — Hypertension of renal origin :

evidence for two different mechanisms. Science 1971, 174 , 1344-6.

[17] JEUNEMAITRE X., GIMENEZ-ROQUEPLO A.P. — Génétique et hypertension artérielle : trois approches pour décrypter une maladie complexe. Bull. Acad. Natle Med 2002, 186 , 1595- 1609.

DISCUSSION

M. Claude DREUX

Effets du THS au niveau du rein : Connaît-on le mécanisme expliquant les accidents cardiovasculaires (notamment les AVC) au début de ces traitements, signalés dans l’étude W.H.I. ? Qu’en est-il également des traitements contraceptifs par les oestrogè- nes ?

Les mécanismes des accidents vasculaires cérébraux observés en excès dans les deux bras de l’essai randomisé contrôlé du traitement hormonal substitutif de la ménopause (estrogènes équins 0.625mg et acétate de médroxyprogestérone 2.5mg) sont probablement de nature multifactorielle. On peut les attribuer à une augmentation minime de la pression artérielle, non détectable dans le cadre d’un suivi clinique usuel, et associée à une augmentation de 100 à 200 % de l’angiotensinogène plasmatique. On peut encore plus les attribuer à un effet prothrombotique, associé à des baisses de la proteine S et de l’antithrombine III.

M. Pierre GODEAU

Vous nous avez démontré la différence de réaction individuelle de stimulation du système rénine-angiotensine par un régime désodé. Peut-on imaginer, à l’opposé, qu’il sera un jour possible d’étendre cette constatation à la population générale et d’identifier les sujets hypersensibles ou réfractaires à un excès de sodium dans l’alimentation ?

Il faut rester fidèle à ce mot « imaginer », mais actuellement il ne faut pas en rester là.

Ainsi peut-on imaginer que la génétique de certaines personnes les protège du cancer du poumon et/ou de la maladie coronarienne induite par le tabagisme : on n’en conclut certainement pas que l’on voudrait rechercher les personnes susceptibles de fumer sans risque pour elles-mêmes. De même, c’est l’exposition excessive au sel de tous qu’il est possible de réduire, sans imaginer un dépistage individuel des individus qui seraient ou protégés de l’excès de sel de l’alimentation moderne (10 à 12 grammes par jour), ou sensibles au sel. La multiplicité des gênes impliqués aussi bien dans le tabagisme et ses conséquences que dans l’exposition au sel et ses conséquences cardiovasculaires et rénales rend illusoire, sur 10 ou 20 ans, de telles applications de dépistage. La réduction des apports quotidiens à 5 ou 6 grammes de chlorure de sodium par jour couvre largement les besoins physiologiques qui sont inférieurs à 2 grammes par jour. Cette approche est intégrée dans la prévention des excès de consommation alimentaire caractéristiques de notre époque que le plan Nutrition-Santé de 2000 s’efforce de mettre en œuvre.

M. Jacques BATTIN

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont prohibés dans l’hypertension gravidique en raison du risque fœtal. Quel est le mécanisme de l’insuffisance rénale du fœtus dans cette situation ?

C’est un problème passionnant lié à deux facteurs : d’une part, le rôle majeur de tous les composants du système rénine-angiotensine dans le développement du rein pendant la vie fœtale (rénine, enzyme de conversion, récepteurs de l’Angiotensine II) d’autre part, la pression de perfusion rénale sur un appareil juxtaglomérulaire fœtal qui synthétise la rénine dès la dixième semaine de la vie fœtale, comme nous l’avons décrit avec Messieurs Corvol, Phat et Camillieri.


* Santé Publique et Informatique Médicale, UFR Broussais-Hôtel Dieu, 15 rue de l’Ecole de Médecine 75270 PARIS Cedex 06. Tirés-à-part : Professeur Joël MENARD, à l’adresse ci-dessus. Article reçu le 2 avril 2004, accepté le 5 avril 2004.

Bull. Acad. Natle Méd., 2004, 188, no 4, 661-665, séance du 27 avril 2004