INTRODUCTION

Maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central, la sclérose en plaques touche environ 60 000 personnes en France et représente la seconde cause de handicap de l’adulte jeune.

Dans les formes rémittentes de la maladie, les traitements immuno-modulateurs, interférons β et acétate de glatiramer diminuent d’environ un tiers la fréquence des poussées cliniques de la maladie. Dans certaines formes très inflammatoires, les immunosuppresseurs peuvent être indiqués de façon transitoire. Ces nouveaux traitements ont certes modifié l’attitude thérapeutique dans les formes rémittentes de la maladie, mais leur efficacité n’est que partielle, et leur influence sur l’évolution à moyen et long terme de la maladie reste inconnue. Dans les autres formes de la maladie, formes secondairement progressives ou progressives d’emblée, aucun traitement n’a fait la preuve d’une efficacité [1].

Les lésions (les plaques) de la sclérose en plaques sont disséminées dans la substance blanche du système nerveux central. Elles associent une réaction inflammatoire locale, à prédominance péri-vasculaire, et une destruction de la gaine de myéline.

Cette démyélinisation peut être associée à une disparition des oligodendrocytes, qui sont les cellules myélinisantes du système nerveux central. Le plus fréquemment néanmoins, au sein de la plaque de démyélinisation, des cellules oligodendrogliales sont présentes, parfois en nombre élevé [2]. C’est dans ces cas de démyélinisation avec épargne oligodendrogliale que peut survenir une remyélinisation des axones dénudés. Cette remyélinisation peut être complète ; elle est cependant le plus souvent insuffisante, et l’extension des zones chroniquement démyélinisées contribue à l’apparition et à l’aggravation du handicap neurologique.

LA REMYÉLINISATION DES LÉSIONS DE SCLÉROSE EN PLAQUES

Les shadow plaques

Les colorations de coupes de tissu cérébral par des méthodes mettant en évidence la myéline (coloration de Loyez, bleu de luxol, immuno-histochimie avec des anticorps dirigés contre des protéines myéliniques) permettent de bien visualiser les plaques. À côté des plaques entièrement démyélinisées, qui ne sont pas marquées par le colorant ou l’anticorps, certaines plaques sont faiblement marquées : ce sont les plaques ombrées ou shadow plaques. Identifiées depuis le début du vingtième siècle, ce n’est que dans les années 1980 que leur observation en microscopie électronique a permis de démontrer, dans des modèles expérimentaux [3], puis dans des lésions de sclérose en plaques [4-6] qu’elles correspondaient en fait à des zones de remyélinisation. La myéline néo-formée est en effet plus mince (moins de tours de spires), avec des inter nœuds (intervalle compris entre 2 nœuds de Ranvier) plus courts que dans les fibres
normalement myélinisées. L’étude de modèles expérimentaux de démyélinisation a montré que cette myéline néo-formée avait, comme la myéline normale, la capacité de restaurer une conduction nerveuse rapide, saltatoire, d’un nœud de Ranvier à un autre [7]. Outre son rôle dans le rétablissement d’une conduction axonale rapide, il est vraisemblable que la remyélinisation prévient aussi la dégénérescence axonale par un effet neuro-protecteur.

Les cellules remyélinisantes

La nature des cellules impliquées dans le processus de remyélinisation a été analysée dans différents modèles expérimentaux (chimiques, auto-immuns, viraux) de démyélinisation du système nerveux central [8] et a longtemps représenté un sujet de controverse. Le consensus actuel est que, même si les oligodendrocytes sont souvent épargnés par le processus de démyélinisation, les cellules qui ont déjà myélinisé ne peuvent remyéliniser des axones dénudés. La grande majorité des cellules remyélinisantes serait donc des cellules précurseurs d’oligodendrocytes. En outre, des cellules très immatures, les cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire, pourraient aussi être mobilisées vers la lésion de démyélinisation et participer à la réparation des gaines de myéline [9]. Dans les lésions de sclérose en plaques, le rôle des cellules précurseurs dans la remyélinisation est vraisemblable. L’existence, au sein des régions démyélinisées, de cellules précurseurs en nombre élevé, exprimant des marqueurs précoces ou plus tardifs de différenciation oligodendrogliale a été établie par plusieurs études neuropathologiques récentes [10, 11].

La remyélinisation des axones dénudés est donc possible dans le système nerveux central. Néanmoins, et contrairement aux modèles expérimentaux dans lesquels la remyélinisation est le plus souvent quasi-complète, les capacités de réparation des lésions de sclérose en plaques diminuent au cours de l’évolution de la maladie, et les zones remyélinisées deviennent peu nombreuses et limitées à la périphérie de plaques entièrement démyélinisées [12].

Comprendre les différents mécanismes à l’origine de cette faillite partielle de la remyélinisation devrait permettre d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques de réparation tissulaire.

QUELS SONT LES FACTEURS IMPLIQUÉS DANS L’INSUFFISANCE DE REMYÉLINISATION ?

Une remyélinisation optimale nécessite la coordination de facteurs axonaux, oligodendrogliaux et environnementaux. Le défaut d’un ou plusieurs de ces facteurs conduit à la faillite du processus de réparation.

Les facteurs axonaux

L’existence d’une atteinte axonale est connue depuis les descriptions de Charcot, qui l’avait soulignée dans les lésions anciennes. Plusieurs études neuropathologiques ont récemment réévalué cette atteinte axonale et leur mérite a été de montrer qu’elle était précoce, et surtout plus sévère que classiquement admis par le dogme de la « dissociation myélino-axonale » [13, 14]. Cette atteinte axonale, identifiée par les techniques neuropathologiques (analyse de densité axonale, images de transsection axonale) est confirmée par les techniques d’imagerie radiologique (atrophie sur l’imagerie par résonance magnétique encéphalique et médullaire) et spectroscopique (diminution du pic de N-acétyl-aspartate) [15]. Cette atteinte axonale, irréversible, explique possiblement une partie de la faillite de la remyélinisation dans certaines lésions, mais n’est cependant pas suffisante dans la plupart des cas pour rendre compte de l’insuffisance de remyélinisation.

À côté de cette atteinte axonale irréversible, des modifications fonctionnelles de l’axone peuvent probablement jouer un rôle et être accessibles à une approche thérapeutique de neuro-protection. Ainsi, la ré-expression, à la surface de l’axone, de molécules inhibitrices pourrait participer au défaut de réparation. C’est le cas de la forme poly-sialylée de la molécule d’adhérence NCAM ( neural cell adhesion molecule ), qui régule négativement la myélinisation au cours du développement et est ré-exprimée sur les axones dénudés au sein des plaques de sclérose en plaques [16, 17]. Il est aussi possible que le bloc de conduction sur les fibres démyélinisées soit en cause dans l’inhibition de la remyélinisation, dans la mesure où le rôle clef de l’activité électrique neuronale sur initiation du processus de myélinisation a été établi, à la fois in vitro et in vivo [18, 19].

Les facteurs oligodendrogliaux

Certaines plaques démyélinisées sont le siège d’une dépopulation oligodendrogliale, qui explique à elle seule l’impossibilité de réparation. Cette dépopulation peut être liée à une atteinte directe de l’oligodendrocyte, ou à un défaut de recrutement des cellules précurseurs, Cet épuisement des ressources cellulaires pourrait aussi être la conséquence d’épisodes répétés de démyélinisation. Alternativement, et c’est probablement le cas le plus fréquent, les plaques chroniquement démyélinisées contiennent des oligodendrocytes différenciés, et surtout des cellules précurseurs, en nombre élevé. Malgré ce potentiel de cellules réparatrices, la remyélinisation est perturbée, et des données récentes suggèrent que ces cellules immatures, sont incapables de devenir des oligodendrocytes matures myélinisants [10-12]. L’âge pourrait jouer un rôle. En effet, dans des modèles expérimentaux de démyélinisation, les capacités de recrutement et de différenciation des cellules précurseurs semblent diminuer avec l’âge, ce qui est en accord avec l’observation d’une remyélinisation retardée chez les animaux âgés par rapport aux animaux jeunes [20].

L’insuffisance de maturation pourrait aussi être liée à la présence d’inhibiteurs.

Ainsi l’activation d’une voie de signalisation inhibitrice de la différenciation oligodendrocytaire, la voie Jagged/Notch, pourrait être en cause [21]. Cette voie de signalisation Jagged/Notch, impliquée dans les phénomènes de différenciation de nombreux types cellulaires, joue un rôle dans la régulation de la différenciation oligodendrocytaire [22]. Au cours du développement, l’expression par l’axone de la protéine ligand Jagged inhibe la différenciation oligodendrogliale par l’intermé- diaire d’une liaison activatrice de Jagged avec son récepteur, la protéine Notch, localisée sur les cellules oligodendrogliales immatures. Dans les lésions chroniquement démyélinisées de sclérose en plaques, le ligand Jagged est exprimé par les astrocytes de la plaque, alors qu’il n’est pas détecté dans les lésions où une remyé- linisation est observée. La réactivation, dans des conditions pathologiques, de cette voie de signalisation inhibitrice pourrait participer au défaut de réparation myélinique.

Les facteurs de l’environnement

Ces facteurs environnementaux au sein des plaques sont constitués par la gliose astrocytaire et l’infiltrat cellulaire inflammatoire. L’un comme l’autre, ces facteurs ont probablement, comme le suggèrent des travaux récents, des effets opposés en fonction de l’âge de la lésion.

La prolifération astrocytaire

La gliose astrocytaire est d’intensité variable au sein des plaques. Il est possible qu’elle limite initialement la migration des cellules précurseurs vers les lésions démyélinisées puis la remyélinisation en empêchant le contact entre le prolongement de l’oligodendrocyte et l’axone dénudé. En revanche, elle pourrait avoir un rôle bénéfique, aux stades initiaux de la démyélinisation, en protégeant l’axone dénudé des cytokines neurotoxiques, ou plus tard par le biais de la sécrétion de cytokines neurotrophiques ou favorisant la remyélinisation.

L’infiltrat inflammatoire

L’infiltrat inflammatoire au sein des plaques démyélinisées est constitué de lymphocytes et surtout de macrophages. Cet infiltrat est intense dans les plaques actives, et disparaît dans les lésions chroniques. Là encore, le rôle de cette réaction inflammatoire semble complexe. À côté d’un effet délétère direct lié à l’activité phagocytaire des macrophages et à la sécrétion, par les lymphocytes et les macrophages, de cytokines myélino-toxiques et neurotoxiques, il existe possiblement un effet favorable sur la réparation tissulaire.

Ainsi, dans un modèle expérimental de démyélinisation chimique, la présence de macrophages favorise la remyélinisation [23]. Ces macrophages pourraient agir, soit en nettoyant les débris myéliniques de la plaque et en rendant l’axone apte à la remyélinisation, soit en sécrétant des cytokines à activité pro-myélinisante.

En ce qui concerne l’infiltrat lymphocytaire, le développement d’une auto-immunité neuro-protectrice pourrait avoir un rôle favorable. Ainsi, des lymphocytes spécifiquement agressifs vis-à-vis d’un antigène de la myéline, la MBP ( myelin basic protein ) améliorent la survie axonale de neurones de la rétine, et cet effet bénéfique passe possiblement par le biais de la sécrétion, par les cellules inflammatoires, de facteurs neurotrophiques [24]. Ce concept doit faire envisager que la suppression complète de l’élément inflammatoire dans la sclérose en plaques pourrait, à moyen terme, s’opposer aux capacités endogènes de réparation tissulaire.

VERS DE NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES ?

D’une façon générale, les thérapeutiques orientées sur la réparation tissulaire appartiennent aux stratégies expérimentales et ne font pas encore l’objet d’essais thérapeutiques chez l’homme. En outre, il est bien évident que ces traitements, qui ont pour objectif de réparer les lésions induites par le processus inflammatoire, ne peuvent être envisagés qu’associés à un traitement efficace de la composante inflammatoire de la maladie. La complexité des mécanismes impliqués dans la faillite de la remyélinisation est aggravée par l’hétérogénéité lésionnelle, et implique des réponses thérapeutiques différentes selon le type lésionnel.

Parmi les stratégies thérapeutiques, certaines ont déjà été analysées dans des modè- les expérimentaux : c’est le cas des anticorps monoclonaux de type IgM, étudiés dans un modèle viral de démyélinisation ; ces anticorps induisent une augmentation de la remyélinisation, dont le mécanisme est en cours d’analyse [25]. Les facteurs de croissance comme le CNTF ( ciliary neurotrophic factor ), le GGF ( glial growth factor ), l’IGF ( insulin-like growth factor ) pourraient permettre de diminuer l’étendue des lésions chroniquement démyélinisées, en agissant sur différents aspects du développement oligodendroglial [26-29]. De façon intéressante, l’étude de souris déficientes pour le gène du CNTF montre que ces animaux sont plus sensibles à l’induction d’une encéphalite allergique expérimentale, suggérant un effet protecteur du CNTF sur la cellule myélinisante et remyélinisante [30]. L’influence du CNTF sur l’expression clinique de la sclérose en plaques a fait récemment l’objet de controverses [31, 32]. L’utilisation de facteurs de croissance se heurte à deux écueils majeurs : la demi-vie très courte de ces molécules d’une part, leur faible passage de la barrière hémato-encéphalique d’autre part. L’avenir pourrait être l’utilisation de ligands synthétiques des récepteurs de ces facteurs de croissance, ou de molécules agissant directement sur la cascade intracellulaire de transduction de cette signalisation. Ces stratégies sont envisageables dans les lésions où les cellules précurseurs persistent mais ne myélinisent pas. En revanche, dans les lésions caractérisées par une dépopulation oligodendrogliale, ce type d’approche de stimulation des ressources endogènes n’est pas envisageable. C’est dans ces cas, que les stratégies de transplantation intracérébrale de cellules potentiellement myélinisantes (cellules souches neurales de la zone sous-ventriculaire, précurseurs oligodendrogliaux, cellules de Schwann,
cellules engainantes du bulbe olfactif) pourraient être envisagées. Néanmoins, la dissémination des lésions de sclérose en plaques dans l’ensemble du système nerveux central rend cette approche bien hasardeuse dans l’état actuel de nos connaissances… même si un essai thérapeutique utilisant la greffe intracérébrale de cellules de Schwann est en cours aux Etats-Unis dans des scléroses en plaques sévères.

Cibler la souffrance axonale représente une autre perspective thérapeutique, commune avec les maladies neuro-dégénératives. Protégeant l’axone de la dégénérescence, cette stratégie thérapeutique, qui fait l’objet d’études de phase II, permettrait aussi de préserver les signaux axonaux nécessaires à l’initiation du processus de remyélinisation.

Quant aux facteurs environnementaux, ils représentent peut-être l’un des éléments les plus complexes du processus de remyélinisation, avec des effets opposés en fonction de l’évolution de la lésion. En ce qui concerne l’infiltrat inflammatoire notamment, la mise en évidence d’un rôle bénéfique potentiel doit certainement rendre très prudent dans l’utilisation des thérapeutiques immunosuppressives lourdes, dont l’une des conséquences à moyen ou long terme pourrait être d’inhiber les capacités de réparation tissulaire.

La poursuite des études expérimentales analysant les différentes phases et les différents acteurs cellulaires et moléculaires du processus de réparation, le développement des stratégies de biologie moléculaire à haute résolution permettant d’identifier les facteurs sous exprimés ou surexprimés au sein des lésions démyélinisées et myélinisées devraient, dans les années à venir, améliorer notre compréhension de ce processus complexe et ouvrir des voies thérapeutiques innovantes dans la sclérose en plaques [33].

REMERCIEMENTS

L’auteur adresse ses remerciements à l’ARSEP (association de recherche sur la sclérose en plaques).

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DISCUSSION

M. Jacques Louis BINET

Pouvez-vous reprendre les différents rôles des lymphocytes et leurs effets maléfiques ou bénéfiques ? Faut-il les détruire ? Sur quoi repose la notion d’auto-immunité ? Comment obtenez-vous les images de microscopie électronique ? Sont-elles obtenues à l’autopsie ou par biopsie ?

L’hypothèse auto-immune de la sclérose en plaques repose sur un faisceau d’arguments :

l’existence d’une réaction inflammatoire dans le système nerveux central ; la synthèse d’anticorps dans le liquide céphalo-rachidien ; le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale dont le déclenchement est clairement auto-immun. Dans ce cadre, l’hypo-
thèse qui prévaut est celle d’un phénomène de mimétisme moléculaire, initié par une infection virale préalable, et induisant une réaction immunitaire spécifiquement dirigée vis-à-vis d’un antigène myélinique, encore non identifié. Le rôle des lymphocytes dans la maladie n’est pas univoque. La réaction lymphocytaire dans le système nerveux central est de type majoritairement TH1. Elle est associée à une réaction microgliale (les cellules microgliales sont les macrophages résidents du système nerveux). Cette réaction induit la sécrétion de cytokines, dont certaines ont une activité myélinotoxique, comme le TNFα ( tumor necrosis factor α). Parallèlement, certains anticorps sécrétés par les lymphocytes B semblent avoir une activité directe dans la destruction myélinique. C’est le cas notamment de l’anticorps dirigé contre la MOG ( Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein ), comme l’ont récemment suggéré des études sur des tissus cérébraux post mortem .

Parallèlement à cette activité délétère, la possibilité d’un effet bénéfique de cette réaction inflammatoire a été suggérée par un certain nombre de travaux récents. En ce qui concerne la réaction lymphocytaire, un effet protecteur sur l’axone a été envisagé dans des modèles expérimentaux. C’est ainsi que dans un modèle expérimental de lésion des axones du nerf optique, la survie axonale est améliorée par l’invasion du nerf optique par des lymphocytes activés spécifiquement vis-à-vis d’une protéine de la myéline. Ces résultats ouvrent le concept novateur de l’auto-immunité neuroprotectrice, qui est possiblement médiée par la libération de facteurs neurotrophiques, comme le BDNF ( Brain Derived Neurotrophic Factor ). En ce qui concerne la réaction microgliale, l’analyse des capacités de remyélinisation dans un modèle expérimental de démyélinisation a récemment montré que l’existence d’un infiltrat microglial favorisait la précocité et l’étendue de la remyélinisation, probablement par le biais de la libération de cytokines à activité promyélinisante. Ces résultats, même s’ils restent à confirmer, sont importants. Ils pourraient en effet modifier certaines conceptions thérapeutiques dans la sclérose en plaques, notamment les stratégies d’immunosuppression. Les études immuno-histochimiques et les analyses en microscopie électronique ont été majoritairement réalisées sur du tissu post mortem . Dans certains cas (c’est le cas notamment des travaux du groupe autrichien de Hans Lassmann), ils ont été réalisés sur du tissu cérébral provenant de biopsies cérébrales.

M. Pierre RONDOT

Ne faut-il pas faire jouer un rôle à la structure de la myéline dans ces processus de dé et de remyélinisation puisque la myéline du système nerveux central est électivement atteinte dans la SEP, alors que c’est la myéline du système nerveux périphérique qui est lésée dans d’autres affections telles que les polyradiculonévrites ?

La structure biophysique de la myéline est très voisine dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. En revanche, la structure moléculaire de la myéline du système nerveux central et du système nerveux périphérique est différente. Certaines protéines sont spécifiques du système nerveux central, notamment la MOG ( Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein ), protéine minoritaire de la myéline mais dont les anticorps ont une activité démyélinisante directe démontrée. D’autres protéines comme la protéine P0 et la protéine PMP22 sont spécifiques du système nerveux périphérique. En outre, l’importance quantitative de certaines protéines myéliniques est très différente entre système nerveux central et périphérique. C’est le cas de la MAG ( Myelin Associated Glycoprotein ) qui représente 1 % des protéines myéliniques du système nerveux central et 0,1 % des protéines myéliniques du système nerveux périphérique. C’est pourquoi, dans une hypothèse auto-immune, on peut aisément comprendre qu’une réaction immunitaire puisse entraîner une démyélinisation restreinte au système nerveux central.

M. Christian NEZELOF

A-t-on une explication pour le caractère segmentaire des lésions axonales ? A-t-on étudié l’expression, dans ces lésions, de l’IL10 dont on connaît le rôle généralement inhibiteur ?

Le caractère très limité, segmentaire, de la démyélinisation dans les lésions de sclérose en plaques est effectivement troublant, mais il est certain que la limite entre la plaque et la péri plaque est le plus souvent très abrupte, presque à l’emporte pièce. Une des explications de ce caractère segmentaire des lésions est la répartition très focalisée de la réaction inflammatoire (composée de lymphocytes, d’anticorps et de cellules microgliales) dans le système nerveux central. En outre, l’architecture segmentaire de la gaine de myéline, élaborée autour des axones sous forme d’internœuds myélinisés séparés par des espaces amyéliniques (les nœuds de Ranvier), participe aussi probablement au caractère très limité de la démyélinisation. En effet, lorsqu’une agression myélinique touche un internœud myélinisé, elle le détruira en totalité mais peut épargner l’internœud suivant. Le rôle de l’IL10, cytokine anti-inflammatoire, a été évalué à la fois dans des modèles expérimentaux de sclérose en plaques, de type encéphalite allergique expérimentale, et dans les lésions de sclérose en plaques. Dans les modèles expérimentaux, l’expression des RNA messagers de l’IL10 dans le système nerveux central augmente lors de la phase de rémission clinique, ce qui suggère un rôle régulateur de cette cytokine dans un contexte de démyélinisation inflammatoire. Dans la sclérose en plaques, une immunoréactivité visà-vis de l’IL10 a été détectée dans les lésions, essentiellement localisée sur les cellules astrocytaires.

Mme Monique ADOLPHE

Vous avez montré le rôle primordial des facteurs de croissance dans la réparation tissulaire et plus spécifiquement dans la remyélinisation. Quels sont les principaux facteurs de croissance qui seraient efficaces dans ce phénomène ?

L’influence des facteurs de croissance sur le lignage oligodendroglial s’exerce à différentes étapes du développement. Ainsi le FGF ( Fibroblast Growth Factor ), le PDGF ( Platelet

Derived Growth Factor ) et l’IGF ( Insulin Growth Factor ) agissent sur la prolifération des cellules précurseurs de l’oligodendrocyte. Le CNTF (

Ciliary Neurotrophic Factor ), l’IGF, le PDGF, agissent sur la survie des oligodendrocytes nouvellement différenciés. Enfin le CNTF agit également sur l’étape ultime de maturation oligodendrogliale qui est la myélinisation. La majorité de ces facteurs de croissance sont synthétisés par les astrocytes. Certains, comme le FGF et le PDGF, sont aussi sécrétés par les neurones.

M. Jean-Daniel SRAER

Existe-t-il un modèle de SEP expérimentale spontanée et non induite par un antigène connu ?

Il n’y a pas à notre connaissance de modèle animal spontané de sclérose en plaques. Des démyélinisations expérimentales peuvent être induites par injection d’un antigène myé- linique (c’est l’encéphalite allergique expérimentale, dont le phénotype inflammatoire et/ou démyélinisant varie selon l’antigène injecté et la souche du receveur) ; par infection virale (virus de Theiler) ; par administration d’un agent chimique démyélinisant (lysolé- cithine par exemple).

En outre, différents mutants murins dysmyéliniques sont connus (mutant Jimpy, lié à une mutation dans le gène de la PLP, protéolipide protéine ; mutant Shiverer, lié à une délétion d’une partie du gène codant pour la MBP, Myelin Basic protein ). Leur phénotype clinique associe déficits moteurs et crises convulsives, et leur phénotype histologique est une démyélinisation, sans élément inflammatoire. Ces mutants sont surtout des modèles de leucodystrophie.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 4, 699-710, séance du 8 avril 2003