Depuis 1996, date de l’identification du gène de l’hémochromatose [1] nos connaissances sur le métabolisme du fer et ses anomalies génétiques ont beaucoup progressé et quelques faits méritent d’être soulignés :

— La liste des gènes, et des protéines correspondantes, impliqués dans le métabolisme du fer, s’est nettement allongée mais reste sans aucun doute largement incomplète.

— Beaucoup de ces gènes ont été identifiés par l’analyse de pathologies humaines ou animales.

— La pathologie génétique humaine est essentiellement une pathologie de surcharge tissulaire ; il n’y a chez l’homme qu’un seul cas décrit à ce jour de carence héréditaire en fer [2].

— Dans ces pathologies héréditaires de surcharge, deux groupes d’affections se sont récemment dégagés :

• Un groupe de mitochondriopathies soulignant l’importance de ces organites subcellulaires dans le métabolisme du fer.

• Un groupe de neuropathies à symptomatologie exclusivement neuroencéphalique ou non, mais démontrant l’existence dans le système nerveux central de voies métaboliques particulières du fer, encore inconnues.

Le métabolisme du fer présente une caractéristique essentielle : il s’agit d’un système pratiquement clos, reposant sur un recyclage quasi complet de ses éléments ; il n’y a pas en effet de mécanisme connu d’excrétion du fer, par exemple par voie biliaire ou par voie rénale ; les seules causes de pertes de fer sont les saignements (physiologiques ou non) et les desquamations cellulaires (essentiellement desquamation de la peau et de la muqueuse intestinale). C’est ainsi que chaque jour 20 à 25 mg de fer sont utilisés pour la biosynthèse de l’hémoglobine des nouveaux globules rouges, mais que l’absorption intestinale est limitée entre 0,5 et 2mg.

REPARTITION DU FER DANS L’ORGANISME

Dans l’espèce humaine le capital ferrique est de l’ordre de 50mg/kg chez l’homme et de 40mg/kg chez la femme. L’idée communément admise est que ce fer est utilisé lors de la biosynthèse de l’hémoglobine : certes l’hémoglobine et la myoglobine repré- sentent à elles seules environ 85 % du fer total, mais les 15 % restants sont distribués dans un grand nombre de structures protéiques :

— Des protéines de transport et de stockage : transferrine sérique, chaînes H et L de la ferritine, hémosidérine (forme de dégradation de la ferritine).

TABLEAU 1. — Principales protéines du métabolisme du fer Conséquences du déficit

Gène/protéine

Propriétés biologiques (chez l’homme ou l’animal)

ABCB7

Transport des « clusters » Fe/S hors de Anémie sidéroblastique avec ataxie.

la mitochondrie

ALA-S2 δ amino levulinate synthétase = 1er Anémie sidéroblastique.

enzyme de la biosynthèse de l’hème .

DAP « DMT1 associated protein » Régula- — tion du transporteur DMT1.

DMT1

Transporteur membranaire de Fe++.

Anémie hypochrome microcytaire.

(N-RAMP2) .

Dcytb

Ferriréductase (fournissant

Fe++ à —

DMT1 au niveau du duodénum).

Ferritines H et Stockage du Fer

Chaînes H : mortalité embryonaire.

L

Ferrochélatase

Dernier enzyme de la biosynthèse de Protoporphyrie érythropoïétique.

l’hème : incorporation de Fe++ dans la protoporphyrine IX.

Ferroportine

Exportation du fer hors des cellules.

— Anémie chez Zebrafish (IREG 1) — Hémochromatose type 4 chez l’homme.

Frascati

Importation du fer dans la mitochondrie. Anémie hypochrome.

Frataxine

Biosynthèse et incorporation des clusters Ataxie de Friedreich fer/soufre dans les protéines ?

Glutaredoxine

Biosynthèse des clusters Fer/Soufre

Anémie hypochrome 5 (grx5) .

HCP 1

Transporteur membranaire (duodénal) — des groupements héminiques.

HFE

Inconnue

Hémochromatose type 1

Hème oxygé- Recyclage du fer héminique

Anémie hypochrome nase 1 (HO-1)

Hémojuvéline

Inconnue

Hémochromatose juvénile (HFE 2A)

Hepcidine

Inhibition de l’absorption intestinale du Hémochromatose juvénile (HFE 2B) fer

Héphaestine

Ferroxydase homologue de la cérulo- Anémie hypochrome plasmine

IRP 1 et 2

Régulation cytoplasmique du métabo- IRP 2 : — anémie hypochrome lisme du fer — atteinte encéphalique

Mfre 1

Ferriréductase du cycle d’endocytose de Anémie hypochrome la transferrine

Ferritine mito- Stockage du fer mitochondrial.

— chondriale (MtFte)

Transferrine

Transporteur plasmatique de fer — Surcharge tissulaire généralisée (Tf) (Fe+++).

— Anémie hypochrome

Récepteur de

Récepteur membranaire de la transfer- Mortalité embryonnaire.

transferrine 1 rine.

(TfR1)

Récepteur de

Inconnu.

Hémochromatose type 3.

transferrine 2 (TfR2)
— Des systèmes enzymatiques : cytochromes de la chaîne de transport d’électrons, cytochromes P450, xanthine-oxydase, catalase, peroxydase, NADH deshydrogénase, ribonucléotide réductase, endonucléase III, aconitases, succinatedeshydrogénase, ferrochélatase…

Le fer est ainsi non seulement indispensable au transport de l’oxygène et à son stockage tissulaire, mais également à toute une série de fonctions métaboliques vitales : respiration cellulaire, métabolisme des xénobiotiques, métabolisme des bases puriques, maîtrise du stress oxydatif, biosynthèse et réparation des ADN, cycle de Krebs, synthèse de l’hème…

Le fer est associé aux protéines essentiellement sous forme de deux types de structures : les groupements héminiques (hémoglobine, myoglobine, cytochromes…) et les « clusters » fer/soufre (aconitases, ribonucléotide-réductase…) dont il existe deux types principaux : groupement 4 Fe/4S et 2 Fe/2S.

ABSORPTION INTESTINALE DU FER L’EPITHELIUM INTESTINAL

L’épithélium intestinal présente une structure particulière, dite de bordure en brosse, faite d’une succession de cryptes et de villosités. De nombreux types cellulaires y sont présents ; à partir du fond des cryptes et suivant un axe crypte-villosité, on reconnaît :

— Les cellules souches donnant naissance aux autres types cellulaires.

— Les cellules de Paneth connues pour synthétiser des peptides antimicrobiens.

— Les cellules caliciformes, présentes principalement au niveau du collet de la villosité, et qui sécrètent du mucus.

— Les entérocytes qui tapissent la villosité. Ils se différencient progressivement pendant leur migration à partir des cryptes pour devenir les acteurs de l’absorption des nutriments présents dans la lumière intestinale. Au terme de leur migration et de leur différenciation, d’une durée de trois ou quatre jours, ces cellules desquament dans la lumière intestinale.

— Enfin des cellules neuroendocrines disséminées dans les cryptes et les villosités ;

elles assurent la biosynthèse de nombreux messagers hormonaux et médiateurs chimiques : sécrétine, glucagon, cholécystokinine, substance P, somatostatine, gastrine, sérotonine…

L’ABSORPTION MARTIALE PAR LES ENTEROCYTES

Le fer alimentaire se présente sous deux formes : héminique pour un dixième, et inorganique (minéral) pour les neuf autres dixièmes. Toutefois le fer héminique
représente plus du tiers du fer absorbé. L’absorption du fer, quelle que soit sa forme, est effectuée par les entérocytes différenciés du duodénum et du jéjunum. Deux voies différentes sont connues :

Les groupements héminiques sont pris en charge, au pôle apical de l’entérocyte, par le transporteur spécifique à neuf domaines transmembranaires HCP1 (Heme Carrier Protein) récemment cloné [3], le fer est libéré à l’intérieur des entérocytes sous forme ferreuse (Fe++) par l’hème-oxygénase 1 (HMOX1). Il rejoint ensuite sans doute le parcours du fer minéral.

Le fer non-héminique est libéré, au cours de la digestion, essentiellement sous forme ferrique (Fe+++) soluble grâce au pH acide des secrétions gastriques ; dans l’intestin il se combine à des mucines qui le maintiennent à l’état soluble malgré le pH plus élevé. Au pôle apical des entérocytes ce fer ferrique est réduit en fer ferreux par la ferriréductase membranaire DCYTB (appartenant à la famille des cytochromes b561) [4]. Ce fer ferreux entre dans la cellule par le transporteur DMT1 (encore appelé DCT1, NRAMP2, et SLC11A2) à douze domaines transmembranaires ; il s’agit en fait d’un transporteur de cations divalents capable de prendre en charge non seulement Fe++ mais aussi Mn++, Zn++, Co++, Cd++, Cu++, Ni++ et Pb++ [5] [6].

Des mutations du gène DMT1 sont responsables des anémies microcytaires des souris mk et des rats Belgrade. Un cas d’anémie hypochrome microcytaire par mutation ponctuelle (p.Glu 399 Asp) dans l’exon 12 vient également d’être décrit chez l’homme [2]. DMT1 est physiquement associé à la protéine DAP (DMT1 associated protein) qui interagit avec son domaine intracytoplasmique COOH terminal et module ses propriétés de captation du fer [7]. En revanche il n’y a pas de preuves d’une association physique de DCYTB et DMT1 au pôle apical de l’enté- rocyte ; ils font cependant l’objet d’une régulation, sans doute transcriptionnelle, commune : leurs taux augmentent simultanément de façon très importante en cas de carence alimentaire en fer.

A l’intérieur de l’entérocyte, le fer ferreux d’origine minérale ou organique, suit un cheminement pour le moment non précisé mais ayant deux possibilités d’aboutissement :

— ou bien être stocké dans la ferritine. Ce fer sera ensuite éliminé lors de la desquamation des entérocytes.

— ou bien être transféré au pôle basolatéral : les ions Fe++ sont pris en charge par le transporteur FERROPORTINE ; il s’agit d’une protéine à neuf domaines transmembranaires, encore appelée IREG1 ou MTP1, codée par le gène SLC40A1 [8] [9] [10]. Chez le Zebrafish « Weissherbst » une mutation de ce transporteur est responsable d’une anémie hypochrome ferriprive. La ferroportine est couplée à l’haephastine, ferroxydase cuivrique homologue de la céruloplasmine et qui oxyde le fer ferreux en fer ferrique [11]. Celui-ci se lie à la transferrine pour être véhiculé dans le sang.

Remarques — Au cours de la grossesse il y a besoin d’un transfert important de fer de la mère vers le fœtus à travers les villosités trophoblastiques et le placenta. Bien que la biologie de ce processus soit peu connue, il convient de noter que les acteurs moléculaires (TfR1, ferroportine, haephastine…) sont les mêmes que précédemment ; il est donc possible que l’absorption intestinale et transfert transplacentaire du fer relèvent de mécanismes semblables.

— Peu de choses sont également connues sur le recyclage du fer par les macrophages, malgré l’importance physiologique de ce processus. Les macrophages reconnaissent les globules rouges sénescents, les phagocytent et les digèrent. L’hémoglobine est dégradée, l’hème-oxygénase catalyse la libération du fer. Ce fer est ensuite relargué par les macrophages via la ferroportine couplée à l’action ferroxydasique de la céruloplasmine, puis pris en charge par la transferrine plasmatique. Ce recyclage suffit approximativement aux besoins quantitatifs de l’érythropoïèse [12].

DANS LA CIRCULATION SANGUINE

Le fer est présent dans le milieu sanguin schématiquement sous trois formes :

— En quasi-totalité fixé a la transferrine. Il s’agit d’une glycoprotéine d’environ 80 kilodaltons, migrant à l’électrophorèse avec les β globulines, synthétisée par le foie, présente dans le sérum à la concentration de 1,5 à 2g/l. Chaque molécule de transferrine est capable de prendre en charge deux ions ferriques, avec une très haute affinité, les maintenant ainsi solubles et évitant leur précipitation dans le milieu aqueux du plasma ; en fait chez un sujet normal la totalité de ces capacités de transport est loin d’être utilisée et le pourcentage de saturation de la transferrine se situe entre 25 et 35 %.

— Pour une très faible part sous forme de ferritine. Relarguée des tissus, en particulier des macrophages, celle-ci n’est normalement présente qu’en très faible concentration (N<350 µg/l) Par contre en pathologie son taux est un bon reflet des surcharges tissulaires.

— Pour également une très faible part, sous forme non associée à des protéines, vraisemblablement sous une forme organique ou minérale (Fer-citrate, Ferphosphate…). Cette fraction, dite « fer non lié », sans doute négligeable chez un sujet normal, ne l’est plus en cas de saturation de la transferrine et jouerait alors un rôle déterminant dans l’apparition des lésions tissulaires en particulier hépatiques au cours des surcharges martiales [13].

DANS LES CELLULES

Le fer est apporté aux cellules par fixation de la transferrine à son récepteur membranaire TfR1. Ce récepteur est actif sous forme d’homodimère et fixe deux
molécules de transferrine ; il est présent à la surface de tous les types cellulaires à l’exception des érythrocytes, il est en particulier fortement exprimé dans la lignée érythroïde, les lymphocytes activés, le syncytiotrophoblaste et les cellules malignes, c’est-à-dire dans les cellules qui ont besoin de quantités importantes de fer pour synthétiser de l’hémoglobine, pour effectuer un transfert au fœtus ou pour la prolifération cellulaire.

La fixation de la transferrine sur son récepteur déclenche un phénomène d’endocytose : après recrutement de molécules de clathrines, l’invagination de la zone correspondante de membrane conduit à la formation d’un endosome. Dans cette vésicule, le pH diminue rapidement sous l’action de pompes à protons ce qui provoque un changement de conformation du complexe Tf/TfR1 avec libération du fer qui est réduit en Fe++, sous l’action de la ferriréductase Mfre1, protéine à six domaines transmembranaires et dont le gène est délété chez la souris nm1054 présentant une anémie hypochrome microcytaire [14]. Ce fer ferreux traverse la paroi de l’endosome en empruntant le transporteur DMT1 pour rejoindre le pool cytoplasmique. Le complexe ligand-récepteur est recyclé à la membrane plasmique ou un pH neutre provoque sa dissociation avec libération de l’apotransferrine.

Un deuxième récepteur de transferrine, TfR2, a été plus récemment identifié ; il présente 66 % de similitude avec TfR1 et est retrouvé essentiellement sur les membranes des hépatocytes [15]. Son rôle biologique dans le métabolisme du fer est encore mal compris ; la réalité de ce rôle est pourtant attestée par l’une des formes d’hémochromatose, HFE3 [16].

Le fer ainsi capté par les cellules a schématiquement deux possibilités : ou bien être stocké dans la ferritine cytosolique, ou bien être utilisé, essentiellement dans les mitochondries, pour la biosynthèse de groupements prosthétiques martiaux.

FERRITINE CYTOSOLIQUE

Le stockage du fer par la ferritine protège la cellule contre ses effets toxiques et le maintient sous une forme biodisponible [17]. La ferritine est un hétéropolymère constitué de vingt-quatre sous-unités réunies en une structure sphérique et creuse ;

les sous-unités sont de deux types, les chaînes polypeptidiques H (heavy) et L (light), dont les poids moléculaires sont d’environ 20 kDa, et qui s’associent en proportion variable suivant les tissus. Chaque molécule de ferritine est capable de stocker dans sa cavité centrale environ 4500 atomes de fer, ce fer étant maintenu sous forme ferrique Fe+++ grâce aux propriétés ferroxydasiques des chaînes H.

Outre son métabolisme cytosolique, la ferritine fait également l’objet d’une dégradation dans les lysosomes conduisant à la formation d’hémosidérine, structure hétérogène complexe constituée de fer, de chaînes polypeptidiques et de produits de dégradation membranaire. Le fer de ce complexe est, contrairement à celui de la ferritine, difficile voire impossible à mobiliser.

La ferritine et l’hémosidérine réagissent toutes deux au bleu de Prusse du réactif de Perls, utilisé dans les techniques histologiques pour mettre en évidence l’accumulation de fer tissulaire.

METABOLISME MITOCHONDRIAL

Au cours des dernières années, l’importance de la mitochondrie dans le métabolisme du fer a été mise en lumière par la caractérisation d’une nouvelle forme de ferritine spécifique de cet organite, mais également par le rattachement de plusieurs maladies héréditaires dues à des anomalies du métabolisme martial mitochondrial [18].

Le fer provenant du cytosol pénètre dans la mitochondrie par un mécanisme faisant intervenir le transporteur « FRASCATI » : il s’agit d’une protéine de la membrane interne des mitochondries à trois domaines transmembranaires, dont le gène a été identifié chez une variété de Zébrafish atteinte d’anémie hypochrome héréditaire ; ce gène est conservé depuis la levure S. Cerevisiae et fortement exprimé dans la lignée érythropoïétique [19].

Le fer peut avoir plusieurs destinations :

— Biosynthèse de l’hème :

La biosynthèse des groupements héminiques a lieu, bien entendu, principalement dans la lignée érythroïde pour satisfaire aux besoins de la synthèse d’hémoglobine, mais s’effectue en fait dans toutes les autres cellules, en particulier les hépatocytes, pour fournir les autres hémoprotéines, telles que les cytochromes de la chaîne respiratoire [20].

Rappelons que la synthèse de l’hème débute dans les mitochondries, se poursuit dans le cytosol et se termine dans les mitochondries. La première étape a lieu dans la matrice mitochondriale : formation d’acide δ aminolévulinique (ALA) par condensation entre un glycocolle et un succinyl-CoA, catalysée par la δ aminolévulinatesynthase (ALAS). Il existe deux formes moléculaires de ALAS, codées par des gènes différents : ALAS1 exprimée de façon ubiquitaire et ALAS2 spécifique de la lignée érythroïde. L’acide δ aminolévulinique est transporté dans le cytosol où se déroulent les quatre étapes suivantes ; elles aboutissent à la formation de coproporphyrinogène III (CoPIII) qui regagne la mitochondrie. Dans l’espace intermembranaire le CoPIII est décarboxylé en protoporphyrinogène III, qui est ensuite converti dans la membrane interne en protoporphyrine IX. Enfin la dernière étape est l’incorporation de fer Fe++ sous l’action d’une ferrochélatase, enzyme associée également à la membrane interne.

— Biosynthèse des groupements [Fe-S] :

La mitochondrie est le site principal de synthèse des groupements [2Fe-2S] et [4Fe-4S]. La mitochondrie contient un bon nombre de protéines ayant de tels
groupes : enzymes des complexes I et III de la chaîne respiratoire, ferrochélatase, enzymes du cycle citrique telles que l’aconitase et la succinate-déshydrogénase ; de telles protéines, comme l’IRP1, sont également présentes dans le cytosol ou dans le noyau, comme l’endonucléase III(hNTH1) impliquée dans les mécanismes de réparation de l’ADN par excision de bases. Les voies de synthèse de ces groupements sont encore très mal connues ; elles sont complexes et font vraisemblablement intervenir un grand nombre de systèmes enzymatiques. L’un d’entre eux est identifié de façon précise : il s’agit de la glutarédoxine 5 (grx5), déficiente chez le Zébrafish « shiraz » (sir) atteint d’anémie hypochrome microcytaire et dont l’homologue chez S. Cerevisiae est connu pour être indispensable à l’assemblage des « clusters » Fer/soufre [21]. La diminution de synthèse de ces groupements indispensables aux protéines IRP et à la ferrochélatase inhiberait la biosynthèse de l’hème.

Les voies d’export de ces « clusters » sont également mal connues ; un seul des transporteurs en cause a été identifié : il s’agit de ABCB7 dont les mutations sont responsables d’une anémie sidéroblastique avec ataxie [22]. La pathologie héréditaire démontre que d’autres gènes et protéines sont également impliqués, mais leurs rôles sont moins bien précisés où même sont inconnus : frataxine (ataxie de Friedreich) [23], BCS1L (syndrome « gracile ») [24], pantothénate kinase 2 (syndrome d’Hallervorden-Spatz) [25]. ….

— Stockage par la ferritine mitochondriale :

La ferritine mitochondriale (MtFt), récemment identifiée, est codée par un gène sans intron localisé en 5q23 [26] ; elle est synthétisée sous forme d’une proferritine de 30 kDa qui est adressée à la mitochondrie grâce à un peptide signal de soixante acides aminés. Ce signal peptide est ensuite clivé pour donner une chaîne de 22 kDa, possédant une activité ferroxydasique et s’associant en homopolymères sphériques susceptibles de fixer et de stocker le fer. La ferritine mitochondriale n’est retrouvée que chez les mammifères ; elle est exprimée fortement dans les testicules, l’épididyme et la prostate où sa concentration apparaît corrélée à la mobilité des spermatozoïdes.

En pathologie elle serait un marqueur spécifique des anémies sidéroblastiques [27].

REGULATION DU METABOLISME MARTIAL CELLULAIRE

Ce métabolisme fait l’objet d’une régulation post-transcriptionnelle faisant intervenir deux acteurs principaux [12] :

— Présentes sur les ARN messagers (en 5′ou en 3′UTR) codant certaines protéines du métabolisme du fer, des séquences nucléotidiques, appelées IRE (iron responsive element) adoptent une configuration spatiale en tige-boucle.

— Deux protéines appelées IRP1 et IRP2 (iron regulatory protein), susceptibles de se fixer sur les motifs IRE des ARNm.

Lorsque la concentration intracellulaire en fer est faible, les IRP se fixent sur les motifs IRE : lorsque ces motifs sont situés en région 5′non traduite (c’est le cas pour
les ARN messagers des chaînes H et L ferritine, de la ferroportine et de la δ aminolévulinate-synthétase2), les messagers ne peuvent être traduits et les protéines correspondantes synthétisées. A l’inverse, lorsque les motifs IRE sont en région 3′ non traduite (TfR1 et NRAMP2), les ARN messagers sont stabilisés, en les proté- geant en particulier de l’action des ribonucléases, et leur traduction est augmentée.

Dans ces conditions la cellule diminue la synthèse des protéines de stockage, d’exportation ou d’utilisation du fer, et au contraire augmente la biosynthèse des protéines permettant l’importation du métal.

Lorsque la concentration intracellulaire en fer est plus élevée, la conformation spatiale des IRP est modifiée, les rendant incapables de se fixer aux IRE. Dans ces conditions la cellule augmente la biosynthèse des chaînes de la ferritine, de la ferroportine et de l’ALAS2 ; à l’inverse la synthèse de TfR1 et de DMT1 est diminuée.

Les deux protéines IRP régulent le métabolisme du fer par des mécanismes diffé- rents :

— IRP1 est une protéine bifonctionnelle à groupement Fer/soufre : en présence de fer ces groupements sont sous forme 4 Fe/4S ; IRP1 est alors incapable de se fixer aux motifs IRE mais possède une activité aconitase. Par contre en absence de fer les « clusters » passent sous forme 3 Fe/4S, IRP1 se fixe aux séquences IRE et régule la biosynthèse des protéines du métabolisme du fer.

— IRP2 est dégradée lorsque la concentration martiale intracellulaire augmente, par contre elle se lie aux IRE en absence de fer. Elle est le plus important régulateur du métabolisme du fer : en effet, alors que les souris IRP1 -/- présentent peu d’anomalies, les souris IRP2 -/- développent une anémie importante et une neuro-encéphalopathie [28].

Peu de choses sont connues sur les autres mécanismes possibles de régulation, en particulier transcriptionnel. De tels mécanismes doivent cependant exister, par exemple dans le cas de la ferritine mitochondriale dont les ARN sont dépourvus de motif IRE.

HOMEOSTASIE DU FER

Chez un adulte normal, les besoins en fer sont donc très faibles et son absorption intestinale limitée à environ 1mg quotidiennement. Dans un certain nombre de circonstances (grossesse, croissance, hémorragies, hypoxie…) ces besoins s’accroissent et sont en principe satisfaits par une augmentation de cette absorption. Le métabolisme du fer fait donc l’objet d’une homéostasie dont les mécanismes et les acteurs sont encore loin d’être connus. Trois de ces derniers ont cependant été identifiés par l’étude de la pathologie :

— HFE, en cause dans la forme classique d’hémochromatose, mais son rôle et son mécanisme d’action reste obscur. Il a été décrit la formation d’un complexe
membranaire entre HFE et le premier récepteur de la transferrine entraînant une augmentation ou une diminution de la captation cellulaire en fer, suivant les auteurs. Ces résultats ayant été obtenus sur cultures cellulaires, d’autres auteurs mettent en doute la réalité biologique de ce phénomène. Enfin d’autres impliquent HFE dans la régulation de l’expression de l’hepcidine [29] [30].

— Hepcidine dont le gène HAMP est responsable d’une forme d’hémochromatose juvénile (HFE type 2B) [31]. L’hepcidine est un peptide de 25 acides aminés avec quatre ponts disulfures, d’abord connu pour ses propriétés antimicrobiennes.

L’invalidation de ce gène entraîne une surcharge tissulaire en fer semblable à celle de l’hémochromatose [32] ; inversement une surexpression du gène (souris knock-in) est responsable d’une carence en fer avec anémie hypochrome importante [33]. Il vient d’être montré que l’hepcidine se lie, au pôle baso-latéral des enterocytes, avec la ferroportine provoquant son internalisation et sa dégradation dans les lysosomes, empêchant ainsi le passage du fer alimentaire dans la circulation sanguine [34].

Hémojuvénile dont le gène HJV est responsable de la deuxième forme d’hémochromatose juvénile (HFE type 2A) [35]. Il s’agit d’une protéine de 426 acides aminés dont la fonction biologique est totalement inconnue. Sur le plan structural la protéine est caractérisée par la présence de plusieurs domaines fonctionnels : un domaine transmembranaire, un motif RGM (« repulsive guidance molecule ») normalement impliqué dans la migration des cellules neuronales, et un domaine « Von Willebrand like ».

BIBLIOGRAPHIE [1] FEDER J.N., GNIRKE A., THOMAS W., TSUCHIHASHI Z., RUDDY D.A., BASAVA A. et al. — A novel

MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.

Nat.Genet ., 1996, 13 , 399-408.

[2] MIMS M.P., GUAN Y., POSPISILOVA D., PRIWITZEROVA M., INDRAK K., PONKA P. et al. —

Identification of a human mutation of DMT1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood , 2005, 105 , 1337-1342.

[3] SHAYEGHI M., LATUNDE-DADA Y., TAKEUCHI K., OAKHILL J., HILDER R., ANDERSON G. et al. —

Identification of an intestinal heme transporteur. Bioiron, Prague 22-26 mai 2005.

[4] MCKIE A.T., BARROW D., LATUNDE-DATA G.O., ROLFS A., SAGER G., MUDALY E. et al. — An iron-regulated ferric reductase associated with the absorption of dietary iron.

Science , 2001, 291 , 1755-1759.

[5] GUNSHIN H., MACKENZIE B., BERGER U.V., GUNSHIN Y., ROMERO M.F., BORON W.F. et al . —

Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transporter.

Nature , 1997, 388 , 482-488.

[6] FLEMING M.D., TRENOR C.C., SU M.A., FOEMZLER D., BEIER D.R., DIETRICH W.F. et al . —

Microcytic anemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene.

Nat.Genet ., 1997, 16 , 383-386.

[7] CHEN Yi, MA Y., YEH K.Y., GLASS J. — The DMT1 associated protein (DAP) regulates iron uptake in erythoïd cells. Bioiron, Prague 22-26 mai 2005.

[8] ABBOUD S., HAILE D.J. — A novel mammalian iron-regulated protein involved in intracellular iron metabolism. J.Biol.Chem ., 2000, 275 , 19906-19912.

[9] DONOVAN A., BROWNLIE A., ZHOU Y., SHEPARD J, PRATT S.J., MOYNIHAN J. et al . — Positional cloning of zebrafish ferroportin identifies a conserved vertebrate iron exporter.

Nature , 2000, 403 , 776-781.

[10] MCKIE A.T., MARCIANI P., ROLFS A., BRENHAN K., WEHR K., BARROW D. et al . A novel duodenal iron-regulated transporter, IREGI, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation. Mol.Cell,. 2000, 5 , 299-309.

[11] VULPE C.D., KUO Y.M., MURPHY T.L., COWLEY L., ASKWITH C., LIBINA N. et al . — Hephaestin, a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse.

Nat.Genet, . 1999, 21 , 195-199.

[12] HENTZE M.W., MUCKENTHALER M.U., ANDREWS N.C. — Balancing acts ; molecular control of mammalian iron metabolism. Cell, . 2004, 117 , 285-297.

[13] WRIGHT T.L., BRISSOT P., MA W.L., WEISIGER R.A. — Characterization of non-transferrinbound iron clearance by rat liver. J.Biol.Chem ., 1986, 261 , 10909-10914.

[14] OHGAMI R., CAMPAGNA D.R., ANTIOCHOS B., GREER E.L., Mc DONALD A., SHARP J. et al .—

Positional cloning of the mouse hypochromic microcytic mutant NM1054 defines an endosomal protein essential for transferrin mediated iron uptake. Bioiron, Prague 22-26 mai 2005.

[15] KAWABATA H., YANG R., HIRAMA T., VUONG P.T., KAWANO S., GOMBART A.F. et al . —

Molecular cloning of transferrin receptor 2. A new member of the transferrin receptor-like family. J.Biol.Chem ., 1999, 274 , 20826-20832.

[16] CAMASCHELLA C., ROETTO A., CALI A., DE GOBBI M., GAROZZO G., CARELLA M. et al . — The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22.

Nat.Genet., 2000, 25 , 14-15.

[17] THEIL T.L. — Ferritin : at the crossroads of iron and oxygen metabolism.

J.Nutr ., 2003, 133 , 1549S-1553S.

[18] NAPIER I, PONKA R., RICHARDSON D.R. — Iron trafficking in the mitochondrion : novel pathways revealed by disease. Blood., 2005, 105 , 1867-1874.

[19] SHAW G., COPE J.J., LI L., CORSON K., HERSEY C., WINGERT R. et al . — The role of the mitochondrial transporter, Frascati, in iron metabolism and heme synthesis in erythroid cells.

Bioiron, Prague 22-26 mai 2005.

[20] PONKA P. — Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis : distinct control mechanisms in erythroid cells. Blood , 1997, 89 , 1-25.

[21] WINGERT R.A., GALLOWAY J.L., BARUT B., FOOTT H., FRAENKEL P., DOOLEY K. et al . — GRX5 deficiency in the Zebrafish hypochromic mutant shiraz establishes Fe/S cluster biogenesis is critical for erythron heme synthesis. Bioiron, Prague 22-26 mai 2005.

[22] SHIMADA Y., OKUNO S., KAWAI A., SHINOMIYA H., SAITO A., SUZUKI M. et al . — Cloning and chromosomal mapping of a novel ABC transporter gene (hABC7), a candidate for X linked sideroblastic anemia with spinocerebellar ataxia. Hum.Genet ., 1998, 43 , 115-122.

[23] CAMPUZANO V., MONTERMINI L., MOLTO M.D., PIANESE L., COSSÉE M., CAVALCANTI F. et al . —

Friedreich’s Ataxia : Autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science , 1996, 271 , 1423-1427.

[24] VISAPAA I., FELLMAN V., VESA J., DASVARMA A., HUTTON J.L., KUMAR V., et al . — GRACILE syndrome, a lethal metabolic disorder with iron overload, is caused by a point mutation in BCS1L. Am.J.Hum.Genet ., 2002, 71 , 863-876.

[25] HAYFLICK S.Y., WESTAWAY S.K., LEVINSON B., ZHOU B., JOHNSON M.A., CHING K.H. et al . —

Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome.

New Engl. J.

Med ., 2003, 348 , 33-40.

[26] LEVI S., CORSI B., BOSISIO M., INVERNIZZI R., VOLZ A., SANFORD D. et al . — A human mitochondrial ferritin encoded by an intronless gene.

J. Biol.Chem ., 2001, 276 , 24437-24440.

[27] CAZZOLA M., INVERNIZZI R., BERGAMASCHI G., LEVI S., CORSI B., TRAVAGLINO E. et al. —

Mitochondrial ferritin expression in erythroid cells from patients with sideroblastic anemia.

Blood , 2003, 101 , 1996-2000.

[28] MEYRON-HOLTZ E.G, GHOSH M.C., IWAI K., LAVAUTE T., BRAZZOLOTTO X., BERGER U.V. et al.

— Genetic ablations of iron regulatory proteins 1 and 2 reveal why iron regulatory protein 2 dominates iron homeostasis. EMBO Journal , 2004, 23 , 386-395.

[29] NICOLAS G., VIATTE L., LOU D.Q., BENNOUN M., BEAUMONT C., KAHN A. et al. — Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis.

Nat.Genet ., 2003, 34 , 97-101.

[30] ROY C.N., CUSTODIO A.O., De GRAAF J., SCHNEIDER S., AKPAM I., MONTROSS L.K. et al. — An

Hfe-dependent pathway mediates hyposideremia in response to lipopolysaccharide-induced inflammation in mice. Nat. Genet ., 2004, 36 , 481-485.

[31] ROETTO A., PAPANIKOLAOU G., POLITOU M., ALBERTI F., GIRELLI D., CHRISTAKIS J. et al . —

Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis.

Nat.Genet ., 2003, 33 , 21-22.

[32] NICOLAS G., BENNOUN M., DEVAUX I., BEAUMONT C., GRANDCHAMP B., KAHN A. et al . — Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc .Natl. Acad. Sci., USA , 2001, 98 , 8780-8785.

[33] NICOLAS G., BENNOUN M., PORTEU A, MATIVET S., BEAUMONT C., GRANDCHAMP B. et al . —

Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin.

Proc. Natl. Acad. Sci.

USA , 2002, 99 , 4596-4601.

[34] NEMETH E., TUTTLE M.S., POWELSON J., VAUGHN M.B., DONOVAN A., WARD D.M. et al . —

Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalisation.

Science , 2004, 306 , 2090-2095.

[35] PAPANIKOLAOU G., SAMUELS M.E., LUDWIG E.H., MAC DONALD M.L., FRANCHINI P.L., DUBE M.P. et al . — Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome Iq-linked juvenile hemochromatosis.

Nat. Genet ., 2004, 36 , 77-82.

DISCUSSION

M. Jacques Louis BINET

On décrivait autrefois, après les travaux de Marcel Bessis, une surcharge en ferritine dans les érythroblastes humains au cours des anémies sidéroblastiques congénitales et acquises, le saturnisme et certaines formes de thalassémie. Ce catalogue est-il complet ?

Cette liste ne s’est pas étendue, tout au moins en l’état actuel. Par contre, les mécanismes de ces accumulations de ferritine sont mieux compris d’une part puisque il s’agit de ferritine spécifiquement mitochondriale et que d’autre part il s’agit d’anomalies de la biosynthèse de l’hème et de l’hémoglobine, entraînant une rétention de fer dans les mitochondries.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 8, 1635-1647, séance du 8 novembre 2005