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forçage génétique l.m.
Technique de manipulation génétique qui permet de propager une mutation dans une population.
La technique consiste à introduire un segment d’ADN élaboré en laboratoire dans le génome de quelques individus d’une population. Le mode de transmission du « gene drive » aboutit à transmettre la mutation à 100% des descendants et non 50 %, comme c’est le cas pour les gènes à transmission dominante chez l’homme, parce que le nouveau gène est présent dans les gamètes paternel et maternel. Le génome de la quasi-totalité de la population est donc modifié au bout de quelques générations. Cette technique, en aboutissant au renouvellement de toute une population, permettrait d’éradiquer des maladies transmissibles par les moustiques comme le paludisme, la dengue ou le virus Zika. Dans le domaine agricole, on pourrait modifier des organismes porteurs de maladies ou provoquant des dommages sur les cultures. L’utilisation de cette technique soulève de nombreuses questions : suppression de la variabilité naturelle des espèces, contrôle de l’agriculture d’un pays ennemi en cas de guerre, développement de monopoles commerciaux…ce qui la fait réserver encore à des études en laboratoire.
Fig. 1. Propagation d'une mutation classique (à gauche) comparée à celle d'une cassette gene drive (à droite).Chaque individu est représenté schématiquement par une paire de chromosomes. Les individus portant la mutation rouge ou la cassette gene drive sont encadrés en rouge. En théorie, si 10 individus génétiquement modifiés et possédant une cassette d'ADN « gene drive » sont introduits dans une population naturelle de 100 000 individus, alors en moyenne plus de 99 % des individus seront porteurs de la cassette « gene drive » au bout de seulement 12-15 générations. A l'inverse, une mutation génétique présente dans les mêmes proportions aura disparu de la population au bout de quelques générations en moyenne, sauf si elle favorise le nombre de descendants. Le mode de transmission du « gene drive » échappe aux lois de Mendel et permet ainsi de répandre en accéléré une modification particulière du génome dans l'ensemble d'une population d'individus à reproduction sexuée. D'autres éléments génétiques échappant aux lois de Mendel ont déjà été mis en évidence (les distorteurs de ségrégation, les éléments transposables, les éléments Médéa, les bactéries endocellulaires comme Wolbachia, et les endonucléases qui se copient elles-mêmes)2 mais le « gene drive » est beaucoup plus rapide et plus efficace que tous les autres mécanismes connus : il n'a pas d'effets collatéraux délétères sur les organismes qui le portent (contrairement aux quatre premiers cas) et il a une probabilité de transmission plus forte que les deux derniers.Le « gene drive » manipule à son avantage les trois piliers de la sélection naturelle : mutation, hérédité et adaptation. Premièrement, les mutations n'apparaissent plus au hasard mais exactement là où le « gene drive » a été conçu pour couper et la séquence d'ADN souhaitée est produite. Deuxièmement, alors qu'un parent transmet normalement la moitié de ses gènes à son enfant, un parent « gene drive » transmet la cassette « gene drive » à tous les coups. Troisièmement, un individu « gene drive » qui est mal adapté et qui devrait produire peu de descendants va tout de même transmettre ses gènes « gene drive » à la génération suivante du fait de son mode de transmission accru.La cassette « gene drive » peut être assimilée à une mutation auto-amplifiante, qui s’auto-réplique elle-même et qui diffuse plus rapidement que la génétique habituelle. Au regard de sa capacité à faire sauter les trois verrous caractéristiques du rythme évolutionnaire depuis 4 milliards d’années, le « gene drive » est probablement l’invention biologique la plus effective et imprédictible qu'on n'ait jamais possédée quant à la gestion du vivant, en nous et hors de nous.
[Q1]
Édit. 2018
BRCA gene sigle. angl. pour BReast CAncer
Gène humain de la classe de gènes suppresseurs de tumeur, qui maintiennent l'intégrité génomique et préviennent la prolifération incontrôlée de cellules mammaires.
On reconnaît plusieurs gènes appartenant à cette classe ; deux cependant jouent un rôle important en cancérologie : BCRA1 et BCRA2. Ces gènes donnent naissance par l'intermédiaire d'un ARN messager à des protéines BRCA1 et BCRA2 multifactorielles, impliquées dans la réparation des dommages de l'ADN, la régulation transcriptionnelle, ainsi que dans d'autres fonctions. Les variations de ces gènes ont été impliquées dans un certain nombre de cancers héréditaires, comme le cancer du sein, des ovaires et de la prostate. Le gène BRCA1 est situé sur le bras long (q) du chromosome 17 au niveau de la bande 21, et le gène BCRA2 sur le bras long (q) du chromosome 13 au niveau de la bande 12. Des mutations constitutionnelles ont été identifiées comme fortement prédisposantes à un risque de survenue de cancer du sein et de l’ovaire tout au long de la vie adulte. On les retrouve dans environ 20% des formes familiales de cancers du sein et/ou de l’ovaire, elles-mêmes représentant environ 5% à 8% des cancers du sein. Leur mise en évidence, chez une femme, doit amener à une prise en charge par une équipe pluridisciplinaire d’oncogénétique impliquant une enquête familiale et des mesures particulières de dépistage et de prévention.
J. M. Hall (1990), Y. Miki, P. A. Futreal, (1994), scientifiques américains ; R. Wooster, biochimiste britannique (1994) ; Leila Dorling, épidémiologiste britannique (2021) ; Chunling Hu, scientifique américaine (2021)
→ Cancer du sein, oncogénétique
Édit. 2021
Bartter (syndrome de) l.m.
Bartter syndrome
Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le Anomalie congénitale de la réabsorption tubulaire rénale du sodium et du chlore au niveau de l’anse de Henlé, , responsables de l'association d'une alcalose hypokaliémique, de taux plasmatiques élevés de rénine et d'aldostérone avec hyperplasie de l’appareil juxtaglomérulaire, résistance vasculaire à l'angiotensine II, expliquant l’absence d’élévation tensionnelle.
Cinq variants génétiques ont été décrits mais seules deux formes de la maladie peuvent être distinguées en clinique : une forme anténatale ou infantile et une forme classique.
La forme anténatale ou infantile (génotypes I, II et IV) est caractérisée par un polyhydramnios, une prématurité, une polyurie, une déshydratation, une hypercalciurie et une néphrocalcinose.
La forme classique (génotype III, mais aussi parfois IV) se manifeste par une polyurie-polydipsie de l'enfance jusqu'à l'âge adulte, par une déshydratation et un retard staturo-pondéral variable. La concentration de calcium dans les urines peut être normale ou légèrement augmentée.
Des signes et symptômes spécifiques sont la surdité dans le syndrome de Bartter de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium. de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium. de type IV et l'hypocalcémie dans le type V.
Quatre des variants génétiques du syndrome de Bartter se transmettent sur le mode autosomique récessif. Ils sont dus à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de quatre gènes codant des protéines impliquées dans la réabsorption du chlore dans la branche ascendante de l'anse de Henlé :
- le gène SLC12A1 (15q15-21), codant pour le cotransporteur de sodium-potassium-chlore NKCC2 dans le type2;
- le gène KCNJ1 (11q21-25) codant pour le canal potassique ROMK dans le type II ;
- le gène CLCNKB (1p36), codant pour un canal chlorique basolatéral dans le type III ;
- le gène BSND (1p31), codant pour la barttine, une sous-unité de canal chlorique dans le type IV.
Le dernier variant (type V) se transmet sur le mode autosomique dominant. Il est lié à des mutations hétérozygotes activatrices du gène CASR (3q13.3-q21), codant pour un récepteur de calcium.
La prévalence est estimée à 1/830 000. L’affection doit être différenciée du syndrome de Gitelman.
Le diagnostic prénatal par amniocentèse peut être indiqué pour les mères ayant déjà un enfant atteint, ou pour les porteuses hétérozygotes (apparentées d'individus atteints). Durant l’enfance et à l’adolescence se constitue une insuffisance du développement statural responsable de la petite taille des adultes, ce qu’explique l’insuffisance de la production d’hormone de croissance en situation d’hypokaliémie. La kaliopénie contribue aussi à des altérations de la tolérance glycémique.
Le traitement fait appel à des suppléments oraux de potassium, à l'indométacine, à des diurétiques épargneurs de potassium.
F. Bartter, médecin endocrinologue américain (1962)
→ rénine angiotensine (système), aldostérone, cotransporteur NaKCl de type 2, néphrocalcinose, Gitelman (Syndrome de), SLC12A1 gene, KCNJ1 gene, CLCNKB gene, BSND gene, CASR gene
[M1, O1]
Édit. 2018
gène n.m.
Unité héréditaire d’acide nucléique (ADN ou ARN) situé sur un chromosome.
Représentation simplifiée d'un gène d'eucaryote (les exons sont des séquences codantes, alors que les introns sont des séquences non codantes).
Dans la majorité des organismes et de certains virus, le gène est un domaine fonctionnel d'un chromosome dont dépend la transcription ou synthèse d'un acide ribonucléique (ARN) qui, s’il est traduit, conduit à la production d'une protéine. Un gène ou un ensemble de gènes déterminent les caractères héréditaires.
La transcription de l'ADN en un seul type d’ARN peut aboutir, par épissage alternatif, à la production de plusieurs ARN messagers et donc de plusieurs protéines différentes.
Les mutations résultent d'altérations d'un gène.
Dans les organismes diploïdes, chaque gène présente deux allèles qui peuvent être identiques ou différents. Le gène est situé à un emplacement défini du chromosome, le locus. En cytogénétique, la localisation d'un gène se fait dans un cadre physique apporté par le caryotype. Le caryotype est obtenu par la coloration des chromosomes métaphasiques qui aboutit à un profil de bandes claires et sombres. Le libellé de la position du gène contient d’abord le numéro du chromosome pour les chromosomes non sexuels (1 à 22 chez l’Homme) et par une lettre (X ou Y) pour les chromosomes sexuels. Une lettre suit la désignation du chromosome, p (désignant le petit bras du chromosome) ou q (désignant le grand bras du chromosome). La localisation précise est apportée par les deux nombres suivants qui représentent la région et la bande spécifique ou réside le gène/locus. Plus le nombre indiquant la région est grand plus elle est éloignée du centromère. Enfin il existe parfois un point suivi d'un ou deux chiffres représentant une sous-bande (ex. le gène FGFR2 localisé en 10q25.3, dans le cas du syndrome d'Apert). A l’heure actuelle, où les séquences des milliers des génomes sont connues, la position d’un gène est donnée par ses coordonnées, en paires de bases, à partir du télomère du bras court.
Pour désigner les gènes mitochondriaux on précède tous les termes caractéristiques par les lettres MT- en italique.
Étym. gr. genos : origine, descendance
→ ADN, acide désoxyribonucléique, ARN, ARN de transfert, acide ribonucléique, ARN messager, ARMm, ARN ribosomique, mRNA, exon, intron, allèle, génotype, hérédité, hétérozygotisme, homozygotisme, plasmide, transposon, ribosome, télomère
[Q1]
Édit. 2017
pénétrance n.f.
penetrance
Proportion d’individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant.
La pénétrance peut être complète ou incomplète. La pénétrance varie souvent avec l’âge et l’environnement. Par exemple, les femmes possédant le gène BRCA1 n’ont pas toutes un cancer du sein (80% environ) et la prévalence s’accroît si elles fument . La maladie de Huntington apparaît à l’âge adulte avec une prévalence croissante. La pénétrance d’un gène peut aussi dépendre de la présence ou non de variants alléliques situés ailleurs dans le génome. Enfin, on attribue aussi un rôle à des facteurs épigénétiques pouvant affecter l’expression du gène.
[Q1]
Édit. 2020
Fanconi (maladie de) l.f.
Fanconi's anaemia, pancytopenia with congenital defects
Aplasie médullaire congénitale dont la transmission est autosomique récessive, qui débute généralement dans l’enfance, et dont une hyperpigmentation cutanée généralisée parsemée de macules foncées ou dépigmentées peut être le symptôme révélateur.
La pancytopénie est souvent à l'origine d'un décès précoce. De nombreuses anomalies somatiques telles que malformations rénales et cardiaques, hypoplasie du pouce ou du radius lui sont associées. Des anomalies chromosomiques liées à un défaut de réparation de l'ADN sont fréquentes. Les patients qui survivent aux complications de l'insuffisance médullaire ont un risque élevé de leucémie ou d'autres affections malignes.
La sensibilité des cellules de l’anémie de Fanconi (AF) aux agents alkylants (très réactifs) ont permis de classer l’AF selon des groupes de complémentation.
- Le groupe FA.A (66%) : le gène FANC.A est en 16q24.3 ; 34 mutations ont été décrites, par délétions intragèniques (perte de 1 à 30 exons) ou par insertions, aboutissant à la synthèses de protéines tronquées.
- Le groupe FA.B ( 4%).
- Le groupe FA.C ( 12%) : gène FANC.C en 9q22.3 (au moins 10 mutations) ; ce gène est
situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, d’où
la fréquence des leucémies dans ce groupe ; il serait plus fréquent chez les juifs ashkénases.
- Le groupe FA.D (4%) , gène FANC D en 3p22-26.
- Le groupe FA.E (12%) gène FANC E en 6p21-22.
- Le groupe FA F (rare) gène FANC F en 11p15 6 mutations : 2 ponctuelles et 4 courtes délétions.
- Le groupe FA G gène FANC G en 9p13 code pour une protéine de réparation de l’ADN
(actuellement 11 gènes sont répertoriés).
L’affection est hétérogène génétiquement . De nombreux gènes ont été répertoriés codant pour la synthèse de protéines impliquées dans la réparation ou la réplication de l’ADN et l’épissage de l’ARN. On peut citer parmi ceux-ci, le gène FANC.A en 16q24.3 qui est en cause dans deux tiers des cas (34 mutations y ont été décrites) aboutissant à la synthèse de protéines tronquées. Le gène FANC.C, en 9q22.3 avec au moins 10 mutations (12% des cas) est situé entre deux gènes impliqués dans des affections à fort potentiel cancérigène, expliquant la fréquence des leucémies dans ce groupe.
G. Fanconi, pédiatre suisse, membre de l'Académie de médecine (1927 et 1936) ; G. de Toni, pédiatre italien (1933) ; R. Debré, pédiatre français, membre de l’Académie de médecine (1934)
Syn. anémie de Fanconi, syndrome de Toni-Debré-Fanconi
[F1,Q3]
Édit. 2018
dépistage du cancer du pancréas lm
Pancreatic cancer screening
Le cancer du pancréas qui ne fait pas partie du cadre du dépistage organisé des cancers, doit dans certains cas bien sélectionnés, être proposé au cours d’une consultation d’oncogénétique.
Il existe des facteurs de risque d’adénocarcinome pancréatique : la pancréatite chronique, le tabac, le diabète, l’obésité et des altérations génétiques.
Au cours de la pancréatite chronique, qui est le plus souvent d'origine alccolique, le surrisque de cancer du pancréas est trouvé avec un ratio d’incidence standardisé allant de 16,5 à 27. Dans le cas de la pancréatite chronique héréditaire, le risque de cancer du pancréas est encore nettement supérieur à celui de la pancréatite chronique non héréditaire; le surrisque est de 69 chez les hommes et de 142 chez les femmes.
La proportion de cancers du pancréas attribuable au tabagisme est estimée à 20 %.
Il existe aussi un lien entre l’obésité de type androïde, le diabète et le cancer du pancréas. Mais il faut aussi noter que l’insulinorésistance et le diabète sont d’apparition fréquente dans les années précédant la survenue d’un cancer du pancréas.
La plupart des patients ayant ces facteurs de risque ne justifient pas le dépistage du cancer du pancréas ; c’est le cas en particulier des patients ayant une pancréatite chronique de cause alcoolique.
Par contre, les patients ayant une pancréatite chronique héréditaire liée à des mutations de PRSS1 idiopathiques ou génétiques en rapport avec des mutations de SPINK1, CTRC ou CFTR, avec imagerie pancréatique anormale (TDM et IRM avec CPIRM) justifient un dépistage.
Il est également recommandé de mettre en œuvre des mesures de dépistage chez les sujets ayant un contexte de cancers pancréatiques familiaux (avec ou sans anomalie génétique identifiée) . Les cas familiaux sont définis par l’existence d’un cancer chez au moins 2 apparentés au premier degré ou de 3 apparentés quel qu' en soit le degré . Ils représentent 5 à 10 % des cancers du pancréas. Tous les apparentés au premier degré des cas index doivent être dépistés.
Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients avec un syndrome de Peutz – Jeghers, c’est-à-dire porteurs d’une mutation constitutionnelle de LKB1/STK11 ; Formes héréditaires des cancers du sein et de l’ovaire, en rapport avec une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/2 porteurs d’une mutation constitutionnelle des gènes BRCA2 ou de PALB2 ayant un apparenté au premier degré ayant eu un cancer du pancréas ou au minimum 2 apparentés de tout degré ; mélanome familial multiple porteurs de mutation du gène p16/CDKN2A, ou ayant un syndrome de Lynch avec au minimum un cas de cancer du pancréas chez un apparenté au premier degré. Polypose adénomateuse familiale, mutation constitutionnelle du gène APC identifiée dans la famille. L’objectif est de poser le diagnostic de cancer de forme héréditaire et/ou de faire une étude moléculaire afin d’identifier la mutation causale, de proposer un protocole de dépistage adapté et si l’anomalie moléculaire est identifiée de proposer la réalisation d’un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque. À noter que l’absence d’identification d’une anomalie constitutionnelle ne permet pas d’éliminer le diagnostic de forme héréditaire. Ce diagnostic est alors basé sur des critères généalogiques, les antécédents personnels et familiaux du patient. Le déterminisme n’est alors pas connu (altération d’un ou de plusieurs gènes non encore identifiés).
Le dépistage caractérisé actuellement par un faible taux de détection, est néanmoins optimisé dans les populations bien sélectionnées, avec des risques de surtraitement et d’anxiété.
→ pancréatite chronique héréditaire, STK11 gene, BRCA gene, syndrome de prédisposition héréditaire aux adénocarcinomes pancréatiques
[F2, L1, Q1]
Édit. 2020
SRY gene sigle angl. pour Sex determining Region of Y chromosome
SRY gene,
Situé sur le bras court du chromosome Y en Yp11.31, le gène SRY code pour la protéine TDF (testing-determining factor) responsable du sexe masculin par différenciation en testicules des gonades indifférenciées de l’embryon.
L’évolution des crêtes génitales se produit vers la septième semaine embryonnaire. Le gène SRY induit l’expression du gène SF1 (locus en 9q) codant pour la protéine SF1 (steroïdogenic factor 1). Celle-ci entraîne l’évolution du canal de Wolff en tractus génital masculin et, dans les cellules de Leydig, à partir du cholestérol, la synthèse de la testostérone facteur déterminant du phénotype masculin. Dans les cellules de Sertoli la protéine SF1 active le gène de l’hormone antimullérienne AMH (antimullerian hormone), (locus en 19p), provoquant la régression des canaux de Müller, ébauches des organes féminins internes.
Des altérations du gène SRY peuvent s’observer ; il peut être absent, non fonctionnel, muté ou transposé sur le chromosome X. Chez un sujet génétiquement XY, son absence ou son inactivation par mutation entraîne un phénotype féminin par expression du gène DAX1 (locus en Xp21.2-21.3) inhibant la masculinisation par neutralisation de SF1 (ce peut être le cas du syndrome de Swyer). Chez un sujet XX la présence d’un gène SRY fonctionnel entraîne un phénotype masculin.
Les altérations du gène SRY peuvent expliquer les désordres du développement sexuel : il y a une discordance entre l’aspect morphologique (ou sexe phénotypique) et la fonction cérébrale, psychique, liée au taux d’hormone circulant et qui reste fonction du sexe génétique. L’identité sexuelle ressentie (angl. gender) est alors à l’opposé de l’aspect morphologique.
H. Benjamin, médecin endocrinologue et sexologue américain (1966) ; G. I. M. Swyer, médecin endocrinologue britannique (1955)
→ Benjamin (syndrome de), Swyer (syndrome de)
pancréatites héréditaires l.f.p.
hereditary pancreatitis
Les pancréatites génétiques, manifestées sur un mode aigu ou chronique, sont peu fréquentes.
Il faut y penser devant une pancréatite aigüe survenant chez un jeune, avant 35 ans, sans cause connue de pancréatite, avec ou sans antécédents familiaux. Il faut y penser devant une pancréatite chronique, quel que soit l’âge, avec des antécédents familiaux de pancréatite chronique sans cause connue. Les gènes connus sont
- le gène PRSS1 (Protéase sérine 1), responsable de la « pancréatite héréditaire », codant pour le trypsinogène cationique, dont la transmission est autosomique dominante ;
- le gène SPINK1 (sérine protéase inhibiteur kazal de type 1), codant pour l’inhibiteur du trypsinogène cationique,
le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) codant pour les canaux chlore des cellules canalaires ; l
- le gène CTRC (Chymotrypsine C), gène codant pour la chymotrysine C.
Dans les trois derniers cas, la transmission est autosomique récessive. En cas de mutation du gène PRSS1, dont la prévalence est de 6/100.000, les manifestations à côté de la pancréatite peuvent être une insuffisance pancréatique exocrine ou un diabète.
Il existe un risque majeur d’adénocarcinome pancréatique, sur risque de 50 à 80 par rapport à la population générale.
Le dépistage familial du gène doit être proposé chez les apparentés majeurs au premier degré symptomatiques ou non, chez les apparentés mineurs au premier degré symptomatiques. Les prévalences des mutations du gène SPINK1, CFTR et CTRC sont respectivement de 10/10.000, 1 à 9 /100.000, et 1 à 9 /100.000. Dans ces affections, il faut rechercher un facteur favorisant de la pancréatite (prise d’alcool modérée, tabagisme, anomalies morphologiques telles que le pancréas divisum). Dans le cas de la mutation CFTR, la pancréatite qui se manifeste souvent par une insuffisance pancréatique peut être ou non associée à une mucoviscidose patente.
D’autres pancréatites, ne faisant pas partie stricto sensu des pancréatites génétiques peuvent être d’origine génétique : telles que l’hyperlipidémie (hypertriglycéridémie familiale, hyperchylomicronémie familiale, déficit en lipoprotéine lipase ou déficit en apolipoprotéine C-II), l’hyperparathyroïdie,
l’hypercalcémie hypocalciurie familiale, l’homocystinurie ou la porphyrie aiguë intermittente.
Réf. Collège national professionnel d’hépato-gastroentérologie. Pancréatite et génétique. Diagnostic et prise en charge. Pr Vinciane Rebours. Septembre 2017.
→ pancréatite aigue, pancréatite chronique, adénocarcinome du pancréas, gène CFTR, mucoviscidose, pancréas divisum, apolipoprotéine C-II , hypertriglycéridémie, hyperchylomicronémie, lipoprotéine-lipase, hyperparathyroïdie, hypercalcémie
[L1, Q2, O1]
Édit. 2018
cancer du sein l.m.
breast cancer
Tumeur maligne de la glande mammaire naissant dans la grande majorité des cas à partir des revêtements épithéliaux des lobules ou des canaux galactophores.
Il s’agit dans plus de 90% des cas d’adénocarcinomes. Les sarcomes et les lymphomes malins mammaires sont beaucoup plus rares (environ 1% des cas). La grande majorité des adénocarcinomes du sein sont des cancers "invasifs", c'est à dire envahissant les structures sous-jacentes à la glande mammaire elle-même (canaux ou lobules). Mais, il existe des cancers(ou carcinomes) in situ canalaires ou lobulaires qui avec les cancers dits micro-invasifs, (c’est-à-dire avec un envahissement minime du tissu sous-jacent) représentent environ 15% des cas diagnostiqués lors du dépistage par mammographies et dont les taux de guérison avoisinent 100%.
Parmi les formes invasives, on distingue les adénocarcinomes canalaires infiltrants (70 à 80% des cas), les adénocarcinomes lobulaires infiltrants (10% des cas), les adénocarcinomes tubuleux (environ 5% des cas), les adénocarcinomes colloïdes ou mucineux (2% des cas) et les adénocarcinomes médullaires (environ 1% des cas)
On distingue des cancers de type "luminal" qui se développent à partir des cellules épithéliales des canaux ou des lobules . Les cancers de type "luminal A" ont plus de récepteurs d'oestrogènes que ceux de type "luminal B". A côté il existe des cancers de type "basal like" plus agressifs, dont les cellules ressemblent aux cellules basales des canaux galactophores amènant le lait dans les canaux, par opposition aux cellules luminales.
A la surface des cellules cancéreuses des adénocarcinomes mammaires se trouvent dans 75 % des cas environ des récepteurs hormonaux (aux oestrogènes et ou aux progestatifs). Ces cancers sont alors souvent sensibles à une action hormonale. A la surface de ces cellules on retrouve dans un quart des cas une surexpression d’un récepteur appelé HER2/neu qui, activé, entraîne une activation de la prolifération tumorale; ce type de cancer sera sensible à une immunothérapie spécifique. On dit qu'un cancer du sein est "triple négatif" quand à la surface des cellules, il n'y a ni récepteurs hormonaux, ni surexpression d'HER2/neu.
C’est le plus fréquent des cancers féminins dans les pays occidentaux à haut niveau socio-économique. Il peut atteindre l’homme dans 1% des cas. En France, selon les estimations de Santé publique France, son incidence annuelle est de 58 546 cas en 2018 et la mortalité qui lui est liée de 12 146 cas annuels. Rare avant 30 ans, son pic d’incidence se situe entre 60 et 65 ans. Il est favorisé par le jeune âge à la puberté, la nulliparité ou une première grossesse après 35 ans, l’absence d’allaitement, des cycles anovulatoires, un traitement œstrogénique prolongé, une ménopause tardive. Dans 5 à 8 % des cas, il s’agit de formes familiales parmi lesquelles on met en évidence une mutation des gènes BRCA1, BRCA2.
Il peut être diagnostiqué soit à l’occasion d’un dépistage par mammographie recommandé tous les deux ans de 50 à 74 ans, soit lors de la découverte d’une anomalie mammaire, le plus souvent une tuméfaction. Il existe dans 2 à 3% des cas des formes qui s’accompagnent de signes inflammatoires. Le diagnostic s’ aide de l’imagerie, mammographie, échographie,image de résonnance magnétique.
Il existe deux principaux marqueurs tumoraux sériques relativement peu sensibles mais intéressants pour suivre et apprécier tout au moins partiellement l’efficacité thérapeutique, lorsqu’ils sont élevés, l’antigène carcino-embryonnaire, peu sensible et peu spécifique, le CA 15-3 plus sensible et plus spécifique, en aucun cas, il ne peut s’agir d’outils de dépistage.Le diagnostic est histologique porté soit par une biopsie guidée soit lors de l’intervention par une biopsie extemporanée confirmée et affinée lors de l’inclusion en paraffine.
Son pronostic dépend des caractéristiques cliniques et histologiques dont le grade histopronostique (grade de Scarff Bloom et Richardson adapté par Elston et Ellis), la présence ou non de récepteurs hormonaux, de la surexpression ou non d’HER2/neu et par l’envahissement ganglionnaire axillaire (les formes invasives sont lymphophiles) qui est évalué soit par curage axillaire, limité quand cela est possible grâce à la technique dite du ganglion sentinelle. Les métastases sont principalement osseuses, hépatiques et pulmonaires.La taille de la tumeur, l’envahissement clinique ganglionnaire et les métastases sont à la base de la classification internationale T N M.
En l’absence de métastases, le traitement est local intéressant la tumeur et les aires ganglionnaires satellites, basé sur la chirurgie et la radiothérapie dont l’étendue dépend du stade initial. Au niveau mammaire la chirurgie complétée alors, au besoin par la radiothérapie, s’efforce d’être la moins mutilante possible. De même avec la technique dite du ganglion sentinelle, lorsqu’on peut l’utiliser sans risque, l’évaluation de l’envahissement des ganglions axillaires devient de moins en moins agressive.
Ce traitement est souvent complété par un traitement médical dit « adjuvant » dépendant des caractéristiques anatomiques et biologiques de la tumeur. Ce peut être une chimiothérapie cytotoxique, une hormonothérapie à visée anti-œstrogène (en présence de récepteurs hormonaux), une immunothérapie spécifique en cas de surexpression du gène HER2/neu).
La chirurgie est contre-indiquée, tout au moins de première intention dans les rares formes inflammatoire, le traitement reposant sur les traitements médicaux et la radiothérapie. Le traitement des formes métastatiques est essentiellement médical dépendant des caractères de la tumeur : présence ou non des récepteurs hormonaux, du statut HER2/neu et bien sûr de l’état général de la patiente.
W. S. Halsted, chirurgien américain (1894)
Syn. carcinome mammaire
→ adénocarcinome, antigène carcinoembryonnaire, BRCA, cancer inflammatoire du sein, cancer médullaire du sein, cancer in situ, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome lobulaire in situ du sein, classification TNM, dépistage, échographie, Scarff Bloom et Richardson
[F2, O5]
Édit. 2020
anémie sidéroblastique l.f
sideroblastic anemia
Affection due à un déficit de la synthèse de l’hème par anomalie de la synthèse de la protoporphyrine ou de l’incorporation du fer dans la protoporphyrine, caractérisée par la présence de sidéroblastes en couronne dans la moelle osseuse.
Ces sidéroblastes en couronne (ou en anneau) traduisent une accumulation de ferritine dans les mitochondries.
Cette affection regroupe différentes entités classifiées de la sorte :
1. anémie sidéroblastique héréditaire non syndromique :
a) anémie sidéroblastique liée à l’X, la plus fréquente des anémies sidéroblastiques congénitales, est causée par la mutation du gène ALA Syn.thase (ALAS2). Les Hommes atteints développent dans le jeune âge une anémie microcytaire et hypochrome et une surcharge parenchymateuse en fer. De nombreux patients sont répondeurs partiels à la pyridoxine ; la surcharge en fer nécessite une prise en charge thérapeutique ;
b) anémie sidéroblastique autosomique récessive réfractaire à la pyridoxine, forme plus sévère d’anémie sidéroblastique, causée par la mutation du gène SLC25A38 ou par une large délétion du gène GLRX5 ;
2. anémie sidéroblastique héréditaire syndromique :
a) anémie sidéroblastique liée à l’X et ataxie spinocérébrale (XLSA/A) causée par une mutation contre-sens du gène ABCB7 ;
b) myopathie, acidose lactique et anémie sidéroblastique (MLASA) rentrent dans le cadre des myopathies mitochondriales ; ces affections sont à transmission autosomique récessive ; on reconnaît deux formes : la MLASA1, causée par la mutation 656C-->T du gène nucléaire de la pseudouridine synthase 1 gène (PUS1) et la MLASA2 causée par une mutation homozygote du YARS2 gène ;
c) maladie de Pearson : anémie sidéroblastique avec vacuolisation des précurseurs hématopoïétiques et dysfonctionnement du pancréas exocrine ; cette affection est provoquée par une délétion du DNA mitochondrial ;
3. anémie sidéroblastique réfractaire avec myélodysplasie :
a) anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne qui entre dans le cadre des syndromes myélodysplasiques acquis ;
b) anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocyte faisant partie des syndromes mixtes myélodysplasique/myéloprolifératif.
4. anémie sidéroblastique acquise ;
a) facteurs nutritionnels : déficits en vitamine B6, cuivre,
b) alcoolisme chronique,
c) toxicités médicamenteuses : isoniazide, chloramphénicol, pyrazinamide, azathioprine, linozelid,
d) métaux lourds : plomb, zinc.
H. A. Pearson, pédiatre américain (1979) ; M. Cazzola, hématologiste italien (2011)
Étym. an privatif, haimos sang, gr. sideros: fer; blastos: germe
→ sidéroblaste, anémie sidéroblastique liée à l’X, anémie sidéroblastique autosomique récessive réfractaire à la pyridoxine, anémie sidéroblastique liée à l’X avec ataxie, maladie de Pearson, myopathie avec acidose lactique et anémie sidéroblastique, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne, anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose, SCL25A38, GLRX5, ABCB7, PUS1, YARS2
[F1,Q2]
Édit. 2017
hémochromatose génétique (mutations responsables de l') l.f.p. ]
- Hémochromatose HFE 1 : hémochromatose génétique de l’adulte
« Habituelle » ou la plus fréquente : la mutation porte sur le gène HFE en 6p21.3 Trois modifications sur la protéine sont décrites : C282Y, remplacement de la cystéine par la tyrosine en position 282, H63D, remplacement de l’histidine par l’acide aspartique en position 63 par substitution sur le chromosome d’une base cytosine par une base guanine dans l’exon 2 ; la forme S65C, remplacement de la sérine par la cystéine, est exceptionnelle. Il existe une forme composite C282Y/H63D où la surcharge en fer est faible. L’affection est autosomique récessive à pénétrance faible.
- Hémochromatose HFE 2 : hémochromatose juvénile.
Il en existe deux formes : 2A par mutation du gène HJV (HemoJuVelin), locus en 1q21 codant pour l’hémojuvéline et 2B par mutation du gène HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) en19q13 codant pour l’hepcidine. Ces formes autosomiques récessives sont rares.
- Hémochromatose HFE 3 : mutation du récepteur 2 de la transferrine.
Récessive, très rare, elle est due à une mutation du gène TFR 2 (Transferrin Receptor 2), locus en 7q22, codant pour le récepteur 2 de la transferrine. Ce trouble de l’absorption du fer entraîne une surcharge des tissus de l’organisme ; le phénotype clinique est proche de celui de l’hémochromatose HFE1.
- Hémochromatose HFE 4 : mutation de la ferroportine (gène SLC40A1, locus en 2q32).
Il s’agit d’une forme d’hémochromatose dont la transmission est autosomale dominante. Elle se caractérise par une accumulation de fer dans les cellules endothéliales ; biologiquement, la ferritinémie est élevée, Dans le phénotype A le fer sérique est normal ou bas, le coefficient de saturation de la transferrine (CST) est normal ou diminué. L’anémie est fréquente, majorée par les saignées. Dans le type B, l’action de la ferroportine n’est plus régulée par l’hepcidine et même en cas d’excès de fer, celui-ci est exporté hors de la cellule, le fer sérique et le CST sont élevés.
Il existe une quinzaine de mutations du gène SLC40AI (Solute Carrier family 40 member 1)
- Hémochromatose HFE 5 : mutation des chaînes H de la ferritine.
Cette forme, très rare, est à transmission dominante ; le locus du gène FTH (Ferritin Heavy chain) est en 11q12.3.
Étym. gr. haima : sang ; chrôma : couleur
Sigle HFE (High Fe)
→ hémochromatose génétique de type HFE1, ferritine, ferroportine, hémojuveline, hepcidine, transferrine
[L1,O4]
Édit. 2015
invalidation de gène n.f.
gene knock out
Remplacement d’un gène cible par recombinaison homologue, c’est-à-dire en utilisant un vecteur contenant une cassette de sélection insérée dans un exon entre deux séquences identiques à celles du gène cible que l’on introduit dans des cellules souches embryonnaires, ultérieurement injectées à un embryon qui va donner naissance à des souris chimères à partir desquelles on obtiendra des souris homozygotes ou hétérozygotes pour le gène invalidé.
La recombinaison homologue utilisée essentiellement chez la souris (souris transgéniques) permet de réaliser de nombreuses modifications du génome : mutations nulles (invalidation), insertion de copies multiples du gène, introduction d’un gène rapporteur sous le contrôle du promoteur du gène d’intérêt, mutagenèses conditionnelles pour un tissu donné ou à une période donnée. L’utilisation des souris transgéniques permet de répondre à de nombreuses questions comme, par exemple, la détermination du phénotype résultant de l’absence ou de l’introduction de copies multiples d’un gène, l’analyse des facteurs contrôlant la synthèse d’une protéine, l’étude du phénotype induit par une mutation ponctuelle et des gènes nécessaires au développement.
KCNE2 gene sigle angl. pour potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 2
Gène localisé en 21q22.11, qui code les instructions pour la constitution d’une protéine régulatrice de l’activité des canaux potassiques.
Les protéines produites par le gène KCNH2 sont présentes dans le myocarde où elles transportent le potassium à l’extérieur des cellules. Ces mouvements ioniques sont impliqués dans la recharge du myocarde après chaque contraction afin de maintenir un rythme régulier.
Ce gène régule plusieurs canaux ioniques, en particulier un canal constitué par des protéines produites par le gène KCNH2 ; les protéines produites par les gènes KCNH2 et KCNE2 agissent en commun pour faire un canal potassique fonctionnel, jouant un rôle primordial dans la capacité des cellules à produire et à transmettre un signal électrique. Quatre sous-unités alpha, chacune produites par le gène KCNH2 constituent la structure de chaque canal. Une sous-unité bêta produite par le gène KCNE1 lie le canla et règle son activité.
Les mutations du gène KCNE2 sont à l’origine de la fibrillation atriale familiale et du syndrome du QT long provoqué par certains médicaments : antiarythmiques, anti-infectieux, anticonvulsivants et antipsychotiques.
Syn. LQT6 ; minimum potassium ion channel-related peptide 1 ; MinK-related peptide 1 ; MIRP1 ; Potassium channel beta subunit MiRP1 ; potassium channel, voltage gated subfamily E regulatory beta subunit 2 ; potassium voltage-gated channel, Isk-related family,
→ fibrillation atriale familiale, syndrome du QT long, KCNH2 gene
[Q2,K2]
Édit. 2017
myopathies congénitales l.f.p.
congenital myodystrophies
Maladies musculaires se manifestant dès la naissance par une faiblesse musculaire généralisée (enfant mou).
Seront différenciées notamment : l'hypotonie congénitale bénigne, d'évolution favorable et, à l'opposé, des affections graves de nature neurogène (maladie de Werdnig-Hoffmann, souvent mortelle par infection respiratoire avant trois ans) ou myogène (dystrophie musculaire congénitale et son évolution létale ou fixée avec rétractions, parfois associée à une atteinte neurologique centrale).
Grâce aux progrès des techniques ultrastructurales et histoenzymologiques, les myopathies mitochondriales et les déficits enzymatiques en ont été séparés.
De très nombreux types ont été décrits et identifiés ; les principaux sont les suivants:
- la myopathie à axe central ("central core"), présentant une désorganisation de la partie centrale des fibres musculaires de type I, est d’hérédité autosomique dominante (le locus est en 19q13,1, intéressant le gène RYR 1 du récepteur de la ryanodine) ;
- la myopathie à axes multiples ("multicore" ou "minicore"), présentant plusieurs axes de petite taille au sein des fibres musculaires de type I et II est d’hérédité autosomique récessive ;
- les myopathies à bâtonnets caractérisées par des anomalies des stries musculaires sont de plusieurs types : la forme "nemaline", avec fibres de particules formées d'actine provenant de la zone Z est d’hérédité autosomique dominante ou récessive (le locus est en1q42,1, gène ACTA 1 de l’α actine), une forme autosomique dominante a pour locus 1q21-q23 (gène TMP3 de l’α tropomyosine) ; une autre forme autosomique récessive a pour locus 2q21-q23 (intéressant la nébuline) ;
- la myopathie centronucléaire ou myotubulaire présente une disposition centrale des noyaux, rappelant celle des myotubes embryonnaire ; elle est récessive liée à l’X (locus en Xq28, gène MTMX de la myotubularine) ;
- enfin des myopathies se caractérisent par une disproportion des types de fibres (hypotrophie des fibres de type I et déficit des fibres de type II, notamment II B).
D'hérédité différente selon le type et à l'intérieur d'un même type, les myopathies congénitales se manifestent dans l'enfance. L'atteinte musculaire est variable, parfois associée à des éléments dystrophiques (cyphoscoliose, déformations podales, dysmorphie faciale, luxation de la hanche). L'évolutivité est souvent faible mais dans certains cas de myopathies à bâtonnets et myotubulaires, elle est parfois rapide et fatale.
La classification est surtout fondée sur des données anatomopathologiques mais l'absence de spécificité de ces diverses anomalies a été soulignée par certains auteurs. De plus, celles-ci ont été observées dans des myopathies débutant chez l'adulte.
On rapprochera des myopathies congénitales l'hyperthermie maligne, due à une anomalie du tranfert de calcium dans la fibre musculaire par mutation du gène du récepteur de la ryanodine (19q13.1) ou par mutation d'un gène codant pour un canal calcique voltage-dépendant. Avec ou sans hyperthermie maligne, des mutations du gène de la ryanodine ont été relevées dans des familles de "central core disease".
Étym. gr. mus : souris, muscle ; pathos : maladie ; lat. cum : avec ; genitus (de gignere) : engendré
→ bâtonnets (myopathie à), centronucléaire (myopathie), myopathie à axe central, hyperthermie maligne
rétinoblastome-like 2 et like 1 l.m.
retinoblastoma-like 1 and 2
Gène humain, RBL2, conforme au gène du rétinoblastome mais situé sur une autre région en 16q12.2 et non en 13q14.12-14.2 (gène du rétinoblastome).
A partir d'une séquence de la protéine E1A, qui fait une liaison étroite avec la séquence du gène du rétinoblastome (protéine homologue ou similaire), Mayol a cloné un gène humain, RBL2, en un autre site. Des délétions en 16q ont été trouvées dans plusieurs cancers humains (poumon, ovaires, foie, prostate) ce qui laisse entendre que ce gène a une action anti-oncogène. Une technique un peu différente a été utilisée pour identifier le RBL1 ou CP107, dont le locus est en 20q11.2 et qui est un homologue du gène du rétinoblastome et intervient dans le contrôle de la croissance et de la régulation cellulaire. Affection à hérédité indéterminée (MIM 180203).
M. E. Ewen, bio-oncologue américain (1991) ; X. Mayol, biologiste espagnol en activités aux États-Unis (1993)
souris transgénique n.f.
transgenic mouse
Souris dont le génome a été modifié de manière stable et qui transmettent cette modification à leur descendance.
Plusieurs variétés de souris transgéniques peuvent être obtenues selon la modification introduite dans leur génome : mutations nulles ou invalidation de gène (knock-out), remplacement d’un gène par un autre (knock-in), mutations subtiles incluant mutations ponctuelles, microdélétions et micro ajouts, introduction de copies multiples d’un gène, mutations conditionnelles pour un tissu donné ou une période donnée, le gène étant activé ou réprimé à la demande. L’utilisation des souris transgéniques permet de répondre à de nombreuses questions comme la détermination du phénotype résultant de l’absence ou de l’introduction de copies multiples d’un gène, l’analyse des facteurs contrôlant la synthèse d’une protéine, l’étude du phénotype induit par une mutation ponctuelle. Les mutations limitées à un tissu donné permettent d’étudier les mutations létales si présentes dans l’organisme entier. Les invalidations programmées permettent d’exprimer, puis de réprimer le gène muté. L’apparition du phénotype, puis sa disparition font conclure de manière certaine que la symptomatologie observée dépend bien de la mutation du gène.
pancréatites génétiques l.f.p.
Peu fréquentes, les pancréatites génétiques se manifestent soit par une pancréatite aigüe, soit par une pancréatite chronique.
Il faut y penser devant une pancréatite aigüe survenant avant 35 ans, sans cause connue de pancréatite, avec ou sans antécédents familiaux. Il faut y penser devant une pancréatite chronique, quel que soit l’âge, avec des antécédents familiaux de pancréatite chronique sans cause connue.
Les gènes connus sont le gène PRSS1 (Protéase sérine 1), responsable de la « pancréatite héréditaire », codant pour le trypsinogène cationique, dont la transmission est autosomique dominante ; le gène SPINK1 (sérine protéase inhibiteur kazal de type 1), codant pour l’inhibiteur du trypsinogène cationique, le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance regulator) codant pour les canaux chlore des cellules canalaires ; le gène CTRC (Chymotrypsine C), gène codant pour la chymotrysine C. Dans les trois derniers cas, la transmission est autosomique récessive.
En cas de mutation du gène PRSS1, dont la prévalence est de 6/100.000, les manifestations de la pancréatite peuvent s’associer à une insuffisance pancréatique exocrine ou un diabète. Il existe un risque majeur d’adénocarcinome pancréatique, sur risque de 50 à 80 par rapport à la population générale. Le dépistage familial doit être proposé chez les apparentés majeurs au premier degré symptomatiques ou non et chez les apparentés mineurs au premier degré symptomatiques.
Les prévalences des mutations du gène SPINK1, CFTR et CTRC sont respectivement de 10/10.000, 1 à 9 /100.000, et 1 à 9 /100.000. Dans ces affections, il faut rechercher un facteur favorisant de la pancréatite (prise d’alcool même modérée, tabagisme, anomalies morphologiques, pancréas divisum).
Dans le cas de la mutation CFTR, la pancréatite qui se manifeste souvent par une insuffisance pancréatique peut être ou non associée à une mucoviscidose patente.
D’autres pancréatites, ne faisant pas partie stricto sensu des pancréatites génétiques peuvent être d’origine génétique : telles que l’hyperlipidémie (hypertriglycéridémie familiale, hyperchylomicronémie familiale, déficit en lipoprotéine lipase ou déficit en apolipoprotéine C-II), l’hyperparathyroïdie,
l’hypercalcémie hypocalciurique familiale, l’homocystinurie ou la porphyrie aiguë intermittente.
Réf. Collège national professionnel d’hépato-gastroentérologie. Pancréatite et génétique. Diagnostic et prise en charge. Pr Vinciane Rebours. Septembre 2017.
→ pancréatite aigüe, pancréatite chronique, trypsinogène, canal chlorure, chymotrypsine, adénocarcinome pancréatique, pancréas divisum, mucoviscidose, hypertriglycéridémie, hyperchylomicronémie, lipoprotéine-lipase, apolipoprotéine C-II, hyperparathyroïdie, hypercalcémie hypocalciurique familiale, homocystinurie, porphyrie aiguë intermittente
[L1, Q3]
Édit. 2018
Emery-Dreifuss (dystrophies musculaires d') l.f.p.
Emery-Dreifuss dystrophies
Affections musculaires, distinguées seulement depuis 1966 de la dystrophie de Duchenne, dont on connaÏt actuellement deux origines génétiques : une forme récessive par mutation du gène EMD sur le chromosome X, codant pour l’émérine et une forme autosomique dominante par mutation du gène LMNA, sur le chromosome 1, codant pour la lamine.
Atteignant le sexe masculin, précoce (parfois dès la petite enfance), l’affection est caractérisée par une atrophie huméro-péronière, des rétractions, des faiblesses musculaires, associées à une cardiomyopathie avec des troubles de la conduction cardiaque mettant en jeu le pronostic vital ; le déficit reste longtemps modéré.
L'affection évolue en trois phases : rétractions musculaires précoces (triceps suraux, biceps brachiaux, syndrome de la colonne vertébrale rigide) ; faiblesse et atrophie musculaire de topographie scapulo-huméro-péronière et pelvienne ; l’atteinte cardiaque survient entre 15 et 20 ans avec des troubles de la conduction évoluant vers une paralysie atriale permanente et l’insuffisance cardiaque. Une fibrose endo- et périmysiale importante est relevée.
L'électromyogramme est myogène en détection, parfois neurogène. De même, bien que montrant des aspects dystrophiques, la biopsie musculaire, par d'autres éléments, peut suggérer à tort une hypothèse neurogène.
Une hérédité récessive liée à l'X est bien connue. La localisation du gène en Xq28 est confirmée par analyse de liaison avec le gène du facteur VIII. L'identification de ce gène a permis la description d'une protéine, l'émérine, dont le rôle est de lier les lamines.
La forme avec hérédité autosomique dominante liée à la mutation du gène LMNA (1q22) est de sémiologie proche mais de début plus tardif et d'évolution plus rapide. Une autre forme, très rare, autosomique récessive, liée à une mutation du même gène LMNA, a été rattachée au syndrome d'Emery-Dreifuss en raison de l’ hétérogéneité de ce groupe.
A. E. Emery, généticien britannique et F. E. Dreifuss, neurologue britannique d’origine allemande (1966)
Étym. gr. dus : difficulté ; trophein : nourrir
→ émérine, laminopathie, dystrophie de Duchenne
[I4, Q2]
Édit. 2019
fimbriectomie n.f.
fimbriectomy
Exérèse de la trompe et de son extrémité (pavillon ou fimbria) ainsi que de la partie de l’ovaire adhérant au pavillon, mais laissant en place la plus grande partie de l’ovaire.
Cette technique est utilisée dans la prévention des carcinomes pelviens séreux (cancers de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine) chez les femmes porteuses des mutations BRCA1 ou BRCA2. Cette technique réduit le risque de cancer tout en préservant la fonction hormonale ovarienne.
W. F. Kroener Jr, gynécologue américain (1969)
Étym. lat. fimbria : frange
Syn. Kroener (technique de)
→ Kroener (technique de), BRCA gene
[O3]
Édit. 2019
Kroener (technique de) l.f.
Kroener's technique
Exérèse de la trompe et de son extrémité (pavillon ou fimbria) ainsi que de la partie de l’ovaire adhérant au pavillon, mais laissant en place la plus grande partie de l’ovaire.
Technique de stérilisation actuellement obsolète du fait de son taux d'échecs important par fistulisation et son manque de réversibilité. Elle est utilisée dans la prévention des carcinomes pelviens séreux (cancers de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine) chez les femmes porteuses des mutations BRCA1 ou BRCA2. Elle réduit le risque de cancer tout en préservant la fonction hormonale ovarienne.
W. F. Kroener Jr, gynécologue obstétricien américain (1969)
Syn. fimbriectomie
[O3]
Édit. 2019
ovariectomie n.f.
ovariectomy
Exérèse chirurgicale de l’ovaire.
Elle se pratique par laparotomie ou cœliochirurgie. Elle est indiquée dans les cancers de l’ovaire et de l’utérus, en cas de kyste séreux, muqueux, dermoïde ou endométriosique, détruisant l’ovaire, en cas d’abcès ovarien. Elle est recommandée chez les femmes porteuses des mutations BRCA1 et BRCA2 prédisposant aux cancers du sein et de l’ovaire. Elle est parfois pratiquée sur des ovaires sains au cours des hystérectomies après la ménopause.
Syn. oophorectomie
→ BRCA gene, laparotomie, cœliochirurgie, hystérectomie
[F2, O3, O5]
Édit. 2019
prédisposition héréditaire aux hémopathies malignes (syndrome de) l.f.
hereditary predispositon to malignant hemopathies (syndrome of)
Longtemps sous-estimée cette prédisposition héréditaire serait présente chez près de 10% des individus atteints d’une hémopathie maligne principalement myéloïde.
Grâce aux techniques de séquençage, près d’une centaine de gènes prédisposant aux hémopathies malignes ont été identifiées à ce jour. Leur connaissance a des conséquences cruciales pour la prise en charge de ces patients de même que pour le diagnostic pré-symptomatique.
Parmi les gènes les plus fréquemment impliqués on retrouve : GATA2, ATM, BRCA1, BRCA2, FANCA, TERT, TP53…
S. Dupriez, hématologiste belge (2018)
→ GATA2 gene, ATM gene, BRCA1 gene, BRCA2 gene, FANCA gene, TERT gene, TP53 gene…
[Q1,F1]
Édit. 2018
épimutation constitutionnelle l.f.
constitutional epimutation
Activation anormale de la transcription de gènes ne s’exprimant pas normalement ou inhibition anormale de la transcription de gènes s’exprimant normalement survenant dans des cellules germinales, donc transmissible d’une génération à l’autre.
Des épimutations constitutionnelles sont impliquées dans des cancers familiaux. C’est le cas de celles modifiant la transcription de gènes de réparation de mésappariement (« mismatch repair genes ») tels BRCA1 dans le cancer du sein et hMSH2, hMLH1 dans le syndrome de Lynch.
→ BRCA1, cancer du sein, syndrome de Lynch
[Q1]
Édit. 2020
ARX gene sigle angl. pour aristaless related homeobox
Gène situé sur le locus chromosomique Xp21.3, codant r les protéines homeobox liées à aristaless.
The ARX gene provides instructions for producing a protein that regulates the activity of other genes.Le gène ARX fournit des instructions pour produire une protéine qui régule l'activité d'autres gènes. On the basis of this action, the ARX protein is called a transcription factor. Sur la base de cette action, la protéine ARX est un facteur de transcription. The ARX gene is part of a larger family of homeobox genes, which act during early embryonic development to control the formation of many body structures. Le gène ARX fait partie d'une plus grande famille de gènes de homeobox, qui agissent pendant le développement embryonnaire précoce pour contrôler la formation de nombreuses structures corporelles. Plus précisément, on pense que la protéine ARX est impliquée dans le développement du pancréas, des testicules, du cerveau et des muscles utilisés pour le mouvement (muscles squelettiques).
Dans le cerveau en développement, la protéine ARX est impliquée dans le mouvement (migration) et la communication des cellules nerveuses (neurones). En particulier, cette protéine régule les gènes qui jouent un rôle dans la migration des neurones spécialisés (interneurones) vers leur emplacement approprié. Des mutations du gène ARX ont été identifiées dans un large spectre de désordres neurologiques précoces, incluant ou non des malformations cérébrales, le plus souvent associés à des épilepsies. Ces mutations provoquent une lissencéphalie à prédominance frontale. Elles sont à l’origine du syndrome de Partington, du syndrome de West, de la lissencéphalie avec anomalies génitales liée à l’X et du syndrome de Proud-Levine-Carpenter.
Syn. aristaless-related homeobox, X-linked, ISSX, MRX29, MRX32, MRX33, MRX36, MRX38, MRX43, MRXS1, PRTS
→ syndrome des spasmes en flexion, Partington (syndrome de), West (syndrome de)
[H1,H3,O1,Q1,Q2]
Édit. 2017