INTRODUCTION

L’empereur Cheng Nung aurait permis, il y a environ 5 000 ans, l’emploi du cannabis pour traiter le paludisme, mais les Chinois l’auraient abandonné car « il * Membre de l’Académie nationale de médecine.

Tirés-à-part : Professeur Paul Lechat, Académie nationale de médecine, 16 rue Bonaparte — 75272 Paris cedex 06.

Article reçu le 13 décembre 2001, accepté le 14 janvier 2002.

faisait venir les démons ». Il s’agit de la première illustration d’une indication erronée, d’une part, et des effets hallucinogènes du cannabis, d’autre part. En Europe, les écrits de Pline, de Dioscoride et de Galien font mention du cannabis, qui va rester en usage pour des siècles. Vers 1850, il devient un médicament largement prescrit en Grande Bretagne et aux États-Unis, et la reine Victoria l’aurait utilisé contre ses douleurs musculaires ! L’apparition de médicaments plus actifs à la fin du xixe siècle, et plus encore au xxe siècle après la Seconde Guerre mondiale, font abandonner le cannabis, dont l’usage devient même illégal.

Cependant, depuis 1970, la banalisation de l’usage du cannabis à titre récréationnel va croissante dans les pays industrialisés, au sein de la population des 15-25 ans, et certains de ses adeptes en ont vanté les vertus thérapeutiques dans une multitude de cas. Toutefois, une enquête faite en 2000 dans l’Ontario auprès de 2 508 adultes de plus de 18 ans n’en a révélé que 49 ayant consommé du cannabis dans l’année précédente pour des raisons médicales, le plus souvent comme antalgique et antinauséeux [1]. Une autre publication recense les enquêtes précédentes faites de 1987 à 1998 auprès des usagers du cannabis à titre médical ; selon les résultats d’une investigation spéciale sur 50 utilisateurs de Toronto, l’indication la plus fréquente (11 fois) en était les symptômes associés au Sida [2]. Malgré tout, des groupes de pression se sont constitués en différents pays pour réclamer le statut de médicament pour le cannabis, sans être dépourvus d’arrière-pensées sur sa dépénalisation. Pour juger du bien-fondé d’une telle revendication, il est nécessaire de considérer objectivement les données disponibles à ce jour.

Il est difficile d’évaluer la posologie

Comme pour tout médicament, la dose thérapeutique utile doit être connue avec précision. Or, dans le cas du cannabis fumé, les concentrations en principe actif, soit en delta-9 tétrahydrocannabinol (THC), classiquement comprises entre 1 et 2 pour cent, peuvent atteindre aujourd’hui 15 pour cent et même plus dans la variété hollandaise dite nederwied. En outre, la quantité de THC résorbée à partir d’une cigarette de cannabis est difficile à connaître, car elle varie selon les individus et le mode de consommation. Pour pallier cet inconvénient, le THC pur a été commercialisé aux États-Unis en 1985 sous le nom de dronabinol (MarinolR), présenté en gélules pour usage par voie orale. Un cannabinoïde de synthèse, la nabilone, a été breveté par la firme Lilly en 1975, mais sa commercialisation aux États-Unis a été arrêtée et il ne se trouve plus qu’en Grande-Bretagne sous le nom de marque CesametR. Un autre, le lévonantradol, n’a jamais été commercialisé.

Il est difficile d’apprécier l’efficacité

Il ne faut tenir compte que des essais cliniques réalisés selon les normes scientifiques actuelles, c’est-à-dire en double-aveugle, sur un nombre suffisant de sujets, comparativement avec un placebo et un médicament de référence ; ils doivent établir si le
cannabis est au moins égal sinon supérieur au plus actif des médicaments disponibles et si ses effets indésirables sont tolérables aux doses thérapeutiquement actives.

Malheureusement peu nombreux depuis 25 ans sont les essais qui ont été effectués selon ces règles rigoureuses.

RÉSULTATS PUBLIÉS

Parmi les indications plus ou moins fantaisistes proposées depuis des siècles pour le cannabis, cinq seulement ont été retenues comme dignes d’intérêt par le National Institute of Health des États-Unis, et nous nous limiterons à l’examen des résultats les concernant publiés à ce jour.

Cannabis et traitement de la douleur

Sur 20 essais publiés entre 1966 et 1999, Campbell et al. [3] en retiennent 9 valides, comprenant 222 patients, soit 5 sur des douleurs d’origine cancéreuse, 2 sur des douleurs chroniques non cancéreuses, 2 sur des douleurs aiguës postopératoires.

Aucun ne concerne le cannabis fumé. Les substances essayées (THC per os , 5 à 20 mg), lévonantradol (1,5 à 3 mg, i.m.) ne se sont pas montrées plus efficaces que la codéine (50 à 120 mg), mais ont vu leur emploi limité par leurs effets dépresseurs sur le système nerveux central. Le rapport de Robson [4] analyse 5 essais cliniques portant sur 94 patients et aboutit à la même conclusion. Des recherches neuropharmacologiques récentes ont révélé l’existence de relations étroites entre les systèmes opioïdergiques et cannabinoïdergiques endogènes [5], ce qui jette un jour nouveau sur l’effet antalgique du cannabis et conduit à de nouvelles investigations, en particulier nécessaires sur les douleurs neuropathiques. Signalons à ce sujet les recherches poursuivies au Japon [6] sur un nouveau dérivé de la pyrazolopyrimidine qui atténue chez l’animal l’hyperalgésie neuropathique en agissant sur le système adénosinergique.

Le cannabis comme antinauséeux et antiémétique

Le rapport de Tramer et al . [7] fait état en ce domaine de 198 essais publiés entre 1975 et 1997 mais seuls 30 d’entre eux ont été retenus, portant sur 1 366 patients, traités par la nabilone ou le dronabinol per os, aucun par le cannabis fumé. Une comparaison de l’effet sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été faite avec celui de divers antiémétiques classiques (prochlorpé- razine, métoclopramide, thiéthylpérazine, etc.), mais pas avec les antagonistes des récepteurs 5-HT du type ondansétron, introduits en thérapeutique en 1987. La 3 revue de Robson [4] porte sur 12 essais cliniques rassemblant 657 patients ; elle aboutit à la même conclusion : les cannabinoïdes essayés sont actifs comme antié- métiques, mais au prix de sérieux effets indésirables (dépression, hallucinations). Un article de Schwartz [8] paru en 1997 indique que la majorité des cancérologues
pense que le cannabis est moins efficace comme antiémétique que les antagonistes 5-HT de la sérotonine.

3 Le cannabis comme stimulant de l’appétit

Selon Robson [4], l’administration de THC à 139 malades atteints du Sida et 54 de cancer, a stimulé leur appétit et réduit leur cachexie. Cela justifie des recherches complémentaires, pour s’assurer en particulier de l’absence d’effets du THC sur le système immunitaire. Des comparaisons plus poussées sont nécessaires avec les médicaments classiques dans cette indication (mégestrol, hormone de croissance).

Le cannabis exerce-t-il des effets bénéfiques chez les malades atteints de sclérose en plaques ?

Certains malades atteints de sclérose en plaques ont signalé une amélioration de leur spasticité et de leurs douleurs musculaires lorsqu’ils fument du cannabis [4]. Toutefois des essais comparatifs avec des médicaments classiques (myorelaxants comme le baclofène ou plus récemment avec l’interferon Bêta) n’ont pas été réalisés. Le premier essai multicentrique important vient d’être lancé et il convient d’en attendre les résultats avec prudence car on connaît les périodes de rémission spontanée de la sclérose en plaques.

Le cannabis améliore-t-il le glaucome ?

En 1979, Newell et al. [9] ont observé que la nabilone diminuait la pression intra-oculaire chez des malades atteints de glaucome à angle ouvert. Pour sa part Robson [4] a recensé 5 essais cliniques publiés entre 1976 et 1981 qui ont noté une diminution significative de la pression intra-oculaire après administration de THC soit fumé soit en gouttes oculaires. Aucune publication n’a été relevée depuis 1981 et des essais complémentaires comparatifs avec des myotiques récents (β bloquants, prostaglandines) s’avèrent nécessaires, car ceux-ci sont mieux tolérés localement et n’ont pas les effets neuropsychiques du THC administré par voie générale qui ont dissuadé les sujets glaucomateux âgés de poursuivre le traitement.

CONCLUSIONS ÉMISES PAR DES COMITÉS OFFICIELS OU DES AUTEURS INDIVIDUELS

Rapport de la British medical association de 1997 [10] « Les travaux sur l’utilisation médicale du THC restent anecdotiques et ne donnent pas de résultats scientifiques incontestables, en particulier lorsqu’on compare les études qui ont été effectuées avec celles qui sont exigées pour la mise sur le marché d’un nouveau médicament. »

Rapport du Health Council in the Netherlands de 1997 [11]

Sur la base des publications parues au cours des 25 dernières années, le comité (Standing Committee on medicine) conclut que les « preuves sont insuffisantes pour justifier l’usage médical du cannabis ».

Ouvrage collectif « Marihuana and medicine »

On trouvera dans cet ouvrage », édité en 1999 par G.G. Nahas, K.M. Sutin, D.J.

Harvey et S. Agurell (Humana Press, Totowa, N.J., États-Unis), 826 pages, diffé- rents articles faisant le point des applications thérapeutiques proposées pour le cannabis et les cannabinoïdes.

Article de Jane B. Marmor, 1998 [12]

Bien que l’utilité du cannabis ait été avancée dans certains cas, les preuves scientifiques de son efficacité restent faibles. La seule solution est d’encourager la recherche médicale sur les effets du cannabis. La découverte d’analogues sélectifs du THC pourrait aider à accroître ses effets thérapeutiques et minimiser ses effets indésirables.

Éditorial de E. Kalso [13]

En juillet 2001, cet auteur finlandais conclut que « l’emploi des cannabinoïdes ne peut être accepté que pour effectuer des essais cliniques contrôlés dans des affections soigneusement choisies pour lesquelles il n’existe aucun traitement efficace ».

En France, à notre connaissance, aucun essai clinique en double aveugle n’a été publié à ce jour sur une application médicale donnée du cannabis. Seules des mises au point ont été faites sur le sujet [14, 15]. L’expertise collective de l’INSERM publiée en novembre 2001 a trait aux effets du cannabis sur le comportement et la santé [17], mais n’aborde pas son emploi éventuel en thérapeutique.

STATUT RÉGLEMENTAIRE DU CANNABIS

Le cannabis et la résine de cannabis figurent à la fois dans le Tableau 1 et dans le Tableau 4 des stupéfiants dans la convention unique du 30 mars 1961 sur les stupéfiants. Il est prévu que les pays signataires de cette convention pourront autoriser les essais cliniques avec les stupéfiants, sous « leur surveillance et contrôle directs ».

Aux États-Unis, depuis le Marihuana Tax Act de 1937, le cannabis fumé est inscrit sur la liste I des produits sous contrôle fédéral et classé parmi les hallucinogènes ; il
est illégal de le prescrire, le distribuer, le posséder ou le cultiver. Mais, en novembre 1996, une majorité de citoyens de Californie et de l’Arizona ont approuvé par vote les « Compassionate Use Acts » 200 et 215 qui permettent aux malades graves de cultiver et de posséder du cannabis pour leur usage personnel s’ils détiennent une prescription d’un médecin [12, 16]. Cette décision a été considérée comme illégale et contraire aux lois fédérales par les policiers et les médecins. Le THC de synthèse (dronabinol), commercialisé en 1985 aux Etats-Unis, a vu son usage par voie orale d’abord strictement limité comme antiémétique, puis en 1989 sa prescription interdite.

En Grande-Bretagne, la nabilone (CesametR) est le seul cannabinoïde de synthèse autorisé sur prescription médicale, uniquement pour traiter les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie cytotoxique chez des malades ne répondant pas aux antiémétiques classiques. Son usage dans d’autres indications n’est possible que pour un malade donné et le produit est délivré par une pharmacie hospitalière.

Au Canada, le gouvernement fédéral a décidé en 2000 de faire croître du cannabis, d’en contrôler la teneur en THC et l’absence de contaminants, afin de le mettre à la disposition des 37 citoyens canadiens autorisés à fumer du cannabis en raison de leur maladie.

Aux Pays-Bas, un « Office of medicinal cannabis » a été créé en mars 2000. Il devra contrôler la production horticole du cannabis et en coordonner les essais cliniques afin de mieux évaluer son potentiel thérapeutique. Le gouvernement néerlandais donne priorité aux essais chez les malades atteints de sclérose en plaques, de Sida ou de cancer [18].

VOIES FUTURES DE RECHERCHE

Deux axes de recherche semblent prometteurs quant aux applications thérapeutiques éventuelles des dérivés du cannabis.

Le premier concerne les cannabinoïdes endogènes, du type anandamide. Par exemple, une équipe israélienne a montré récemment chez la souris que le 2 — arachidonoyl-glycérol réduit les conséquences d’un traumatisme crânien, là où serait impliqué le récepteur CB aux cannabinoïdes [19].

1 La seconde voie de recherche touche les agonistes et antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes [20]. Ainsi, un antagoniste sélectif du récepteur CB atténuerait la 1 récidive du désir de cocaïne chez le Rat [21].

CONCLUSION

A la question posée : le cannabis a-t-il un intérêt thérapeutique ? La réponse paraît être aujourd’hui négative. De nouveaux essais cliniques rigoureusement conduits
permettront peut-être de la modifier un jour, car, pour reprendre une phrase récente de J.P. Changeux, « seule la recherche scientifique nous permet d’accéder à certaines formes de vérité ». Pour l’instant, des autorisations d’usage du cannabis données actuellement à certains malades à titre compassionnel ne sauraient être confondues avec une mise sur le marché du cannabis comme médicament. Il faut souhaiter que les données nouvelles sur les cannabinoïdes endogènes, d’une part, sur les agonistes et les antagonistes des récepteurs du THC, d’autre part, conduisent à la découverte de nouveaux dérivés doués d’un véritable intérêt thérapeutique et dépourvus des effets indésirables du cannabis lui-même.

BIBLIOGRAPHIE [1] Ogborne A.C., Smart R.G., Adlaf E.M. — Self-reported medical use of marijuana : a survey of the general population. C.M.A.J. , 2000, 162 , 1685-1686.

[2] Ogborne A.C., Smart R.G., Weber T., Birchmore-Timney C. — Who is using cannabis as a medicine and why : an exploratory study. J. Psychoactive Drugs , 2000, 32 , 435-443.

[3] Campbell F.A., Tramer M.R., Carroll D., Reynolds D.J., Moore R.A., McQuay H.J. — Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain ? A qualitative systematic review. Bmj , 2001, 323 , 13-16.

[4] Robson P. — Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids.

Br J Psychiatry , 2001, 178 , 107-115.

[5] Costentin J. — Données récentes concernant l’action du cannabis sur le système nerveux. Bull.

Acad. Natle Méd., 2002, 186 , no 2.

[6] Yasuda T., Okamoto K., Iwamoto T., Miki S., Yoshinaga N., Sato S., Noguchi K., Senba G. — A novel analgesic compound OT-7100 attenuates nociceptive responses in animal models of inflammatory and neuropathic hyperalgesia : a possible involvement of adenosinergic antinociception. Jpn. J. Pharmacol ., 2001, 87 , 214-225.

[7] Tramer M.R., Carroll D., Campbell F.A., Reynolds D.J., Moore R.A., McQuay H.J. — Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting : quantitative systematic review. Bmj , 2001, 323 , 16-21.

[8] Schwartz R.H., Voth E.A., Sheridan M.J. — Marijuana to prevent nausea and vomiting in cancer patients : a survey of clinical oncologists. South Med .J , 1997, 90 , 167-172.

[9] Newell F.W., Stark P., Jay W.M., Schanzlin D.J. — Nabilone : a pressure-reducing synthetic benzopyran in open-angle glaucoma. Ophthalmology , 1979, 86 , 156-160.

[10] British Medical Association, Therapeutic Uses of Cannabis, Horwood Academic Publishers, 1997, ISBN 90-5702-318-0.

[11] Marihuana as medicine. — Report from the Health Council in the Netherlands. Intl. J. of

Technology assessment in health care , 1997, 13 , 481-482.

[12] Marmor J.B. — Medical marijuana.

West J. Med. , 1998, 168 , 540-543.

[13] Kalso E. — Cannabinoids for pain and nausea.

Bmj , 2001, 323 , 2-3.

[14] Nahas G., Armand J.P., Trouvé R., Latour C. — Le point sur l’usage thérapeutique du cannabis et du THC. Le concours médical , 1998, 120 , 603-607.

[15] Paris M. — L’utilisation du cannabis en thérapeutique : mythe ou réalité ?

L’informateur de la quinzaine , décembre 2000.

[16] Landis N.T. — California, Arizona laws permit medical use of marijuana.

Am. J. Health Syst.

Pharm. , 1997, 54 , 126-142.

[17] Expertise collective de l’INSERM. Cannabis : quels effets sur le comportement et la santé ?

Editions INSERM , 2001, 101 rue de Tolbiac, 75013 Paris.

[18] Scholten N.K. — Dutch measures to control medical grade marijuana : facilitating clinical trials. Drug Information Journal , 2001, 35 , 481-484.

[19] Pankashvill D. et al. — An endogenous cannabinoid (2-AG) is neuroprotective after brain injury.

Nature , 2001, 413 , 527-531.

[20] Petitet F., Imperato A. — The therapeutic applications of cannabinoid agonists and antagonists. In emerging drugs : the project for improved medicines, 1998, Ashley Publications Ltd, p.

39.

[21] de Vries T.J. et al. — A cannabinoid mechanism in relapse to cocaine seeking. Nature medicine , 2001, 7 , 1151-1154.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, no 2, 331-338, séance du 19 février 2002