RAPPORT au nom du groupe de travail bi-académique (Académie nationale de médecine — Académie nationale de pharmacie)

La thérapie génique : bilan et perspectives

Gene therapy : present evaluation and prospects

Raymond ARDAILLOU La thérapie génique est définie comme l’introduction délibérée de matériel génétique dans les cellules somatiques humaines dans le but de corriger un défaut génétique ou de pallier le manque d’une protéine en apportant le gène responsable de sa synthèse. Bien que les conséquences de l’expression d’un gène sur la physiologie de la cellule dépendent des interactions entre ce gène et d’autres composantes cellulaires, il est apparu que manipuler le gène, c’est-à-dire agir souvent à la source du processus pathologique, pouvait modifier favorablement le fonctionnement de la cellule et être ainsi un moyen thérapeutique.

De grands efforts ont été accomplis ces dix dernières années pour parvenir à un transfert de gène efficace et durable avec l’espoir de réussir là où les thérapeutiques usuelles avaient échoué. L’objectif de ce rapport est de dresser le bilan de ces essais et de leurs résultats afin d’aboutir à une liste de propositions susceptibles de favoriser l’essor de cette nouvelle méthode thérapeutique. L’initiative en a été prise dans le cadre des activités d’un groupe de travail commun à l’Académie nationale de médecine et à l’Académie nationale de pharmacie qui, chacune de leur côté, avaient déjà abordé quelques-uns des aspects de la question durant les années passées. C’est ainsi qu’à la demande du Ministre de l’Éducation nationale et de la Recherche, l’Académie nationale de médecine a en 1995 publié un rapport sur les développements de la Génétique en Médecine qui incluait un chapitre sur la thérapie génique, encore à l’époque à sa phase probatoire. Le groupe de travail à l’origine de ce rapport que présidait le professeur Maurice Tubiana formulait un certain nombre de propositions que nous reprendrons plus loin et dont certaines ont été suivies d’effet. Dans le même temps, constatant une carence dans la formation de chercheurs capables d’assurer la mise au point et l’étude
expérimentale des préparations destinées au transfert de gènes, l’Académie nationale de pharmacie créait un groupe de travail présidé par le professeur J.-P. Cano qui recommandait la création d’un DESS et d’un DEA, maintenant opérationnels, et définissait ce que devait être l’enseignement dispensé.

Après un rappel des différentes modalités de thérapie génique qui ont été utilisées, ce rapport définit les situations où cette thérapie apparaît logique et souvent nécessaire du fait de l’absence d’autres traitements adéquats ainsi que celles où elle a été utilisée malgré l’incertitude des connaissances physiopathologiques. Les étapes successives d’un projet de thérapie génique, du concept à l’essai clinique, et l’état de la réglementation des essais cliniques en France et dans la Communauté Européenne, seront ensuite envisagés ; puis, après un bilan des essais cliniques en France et dans le monde au début de l’année 2001, nous essaierons de préciser quels obstacles s’opposent au développement de la thérapie génique et de proposer les mesures pouvant y remédier.

SITUATION ACTUELLE DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE

Modalités de la thérapie génique

La thérapie génique a été appliquée selon des stratégies et des modalités multiples qui varient avec le but recherché (complémentation ou réparation), le type de nucléotide transféré (ADN complémentaire, ADN génomique, oligonucléotide synthétique ou chimère d’ADN et d’ARN), le vecteur d’administration utilisé (viral ou non viral) et enfin le protocole clinique retenu (administration du transgène in vivo ou ex vivo dans des cellules préalablement prélevées et purifiées). Le but recherché a été le plus souvent l’utilisation du transgène comme un médicament, c’est-à-dire l’apport d’un nombre suffisant de copies du gène manquant pour remplacer la protéine non ou insuffisamment synthétisée.

Plus exceptionnellement, il a été essayé de réparer in situ un gène porteur d’une mutation ponctuelle par chiméraplastie. Cette technique consiste à transférer un oligonucléotide chimérique fait d’ADN et d’ARN qui s’hybride à la région à corriger et déclenche le processus physiologique de réparation. Pour faciliter la pénétration du transgène dans la cellule, on fait appel à des vecteurs viraux ou à d’autres méthodes. Le vecteur viral permet une meilleure efficacité du transfert et assure l’expression prolongée du gène transduit, tout au moins s’il est intégré dans le génome. Les inconvénients et risques, certains ayant un caractère théorique, sont la taille limitée de l’ADN transféré, les infections dues à la dissémination et à la réplication du virus ou même au nombre trop élevé de particules virales injectées, la possibilité de recombinaison du virus administré avec un virus sauvage, les réactions immunitaires vis-à-vis des protéines de l’enveloppe virale et la transformation maligne des cellules transduites. Au
contraire, les méthodes d’administration non virales éliminent tous les risques liés à l’injection d’un virus, permettent le transfert d’un segment d’ADN de grande taille et facilitent la production industrielle du médicament en supprimant toutes les étapes complexes relatives à la préparation et à la transformation du virus en un outil sans danger. En revanche, ces techniques non virales ont une faible efficacité de transfert et n’assurent pas une expression du transgène de longue durée.

La recherche d’un vecteur performant et sûr est toujours d’actualité malgré les nombreux progrès effectués. Le principe général de conception d’un vecteur viral est de déléter les régions du génome commandant la réplication du virus tout en maintenant son pouvoir infectant. Pour cela, les virus défectifs en gènes de structure sont introduits dans des cellules d’« empaquetage » ou de « complémentation » qui leur fournissent les protéines manquantes. Les particules virales libérées dans le milieu par ces cellules sont infectantes puisqu’elles possèdent les protéines permettant le démarrage du cycle viral, mais incapables de se reproduire puisqu’elles ne possèdent plus les régions indispensables du génome. Initialement les rétrovirus et les adénovirus furent seuls utilisés. Les rétrovirus dérivés habituellement d’onco-rétrovirus murins comme le virus de Moloney sont constitués d’un seul brin d’ARN. Ils ont été surtout utilisés ex vivo pour infecter les cellules de la moelle osseuse. Le virus s’intègre dans le génome des cellules en division. Le gène transféré se retrouve dans les cellules filles, ce qui explique la durée prolongée d’expression du transgène. Le virus ne se réplique pas diminuant fortement ainsi le risque de mutagenèse insertionnelle. L’efficacité du transfert est relativement faible. De ce fait, le succès repose sur l’acquisition par les cellules transduites d’un avantage sélectif de prolifération permettant ainsi la multiplication de ces cellules et donc la production d’une quantité suffisante de la protéine manquante. Les adénovirus sont constitués d’un double brin d’ADN. Ils appartiennent à une famille de virus très répandue responsable d’affections laryngopharyngées chez l’Homme. Ils peuvent infecter les cellules au repos avec un rendement élevé et ont surtout été utilisés in vivo . Leur expression est limitée dans le temps puisque le virus n’intègre pas le génome. En plus de réactions inflammatoires dont l’intensité augmente avec la quantité de virus injectée, l’introduction du virus déclenche également des réactions immunitaires qui sont à envisager sous un double aspect. D’une part, les anticorps préexistants provenant d’une exposition antérieure à un adénovirus sauvage de même sérotype et ceux produits à l’occasion de la nouvelle injection peuvent neutraliser les adénovirus et ainsi empêcher le transfert de gène. D’autre part, ces anticorps peuvent entraîner l’accumulation de lymphocytes T cytotoxiques au voisinage du point d’injection. Cette réponse immunitaire locale a été considérée comme bénéfique dans le traitement des tumeurs. Les techniques de préparation des adénovirus se sont perfectionnées de manière à réduire leur caractère immunogène et le risque infectieux. Les virus des générations les
plus récentes sont dépourvus de plusieurs régions du génome viral ou même de la totalité des gènes empêchant ainsi l’expression des protéines virales. Ils permettent une plus grande sécurité et une expression prolongée du transgène. Plus récemment, on a utilisé des virus associés aux adénovirus (AAV) et des lentivirus. Les AAV sont des parvovirus sans pouvoir pathogène chez l’Homme. Ils peuvent infecter les cellules au repos avec une bonne efficacité et de manière persistante après intégration au génome et ne sont pas immunogènes. Leurs principaux inconvénients sont la limitation de la taille du gène pouvant être inséré et la difficulté de leur production industrielle. Les lentivirus sont des rétrovirus apparentés au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) qui peuvent infecter des cellules au repos avec une grande efficacité. Ils s’intègrent dans le génome permettant ainsi une expression de longue durée.

Leur utilisation chez l’Homme soulève des problèmes de sécurité dont on peut raisonnablement espérer la solution.

Les constructions non virales sont faites d’ADN nu ou d’ADN complexé. L’ADN nu se présente sous forme de plasmides optimisés comme les minicercles ou les plasmides pCOR. Les minicercles ne contiennent ni séquence de résistance aux antibiotiques pour éviter les dangers éventuels de leur dissémination dans l’environnement ni séquence d’origine de réplication dans les bactéries.

Les plasmides pCOR (« conditional origin of replication ») ne peuvent se multiplier que dans une souche spécifique d’ Escherichia coli qui elle même ne pousse que dans un milieu spécial. Comme les minicercles, ils ne possèdent pas de gène marqueur de résistance aux antibiotiques. L’ADN complexé est uni à des molécules facilitant son transfert dans la cellule. Il peut s’agir de lipides cationiques solubles dans la membrane cellulaire et attirés par les charges négatives présentes à sa surface ou de polyéthylèneimine. La faible efficacité de transfert de l’ADN nu est améliorée par la technique d’électrotransfert qui augmente considérablement sa pénétration dans le muscle squelettique.

Indications de la thérapie génique

Quand la thérapie génique apparaît-elle logique et nécessaire ?

Les essais effectués ces dix dernières années ont montré qu’une des causes essentielles des échecs de la thérapie génique était la faible efficacité du transfert, la brièveté de l’expression du transgène et la difficulté, dans les maladies polygéniques, de définir le meilleur gène cible. Les indications logiques de ce traitement sont donc essentiellement les situations où ces problèmes peuvent être résolus : maladies héréditaires monogéniques avec déficit fonctionnel dont le gène muté responsable est connu, besoin limité en protéine manquante de sorte que la guérison est obtenue même lorsque la synthèse codée par le transgène est peu importante, cas où la population cellulaire transduite va acquérir un avantage sélectif par rapport aux autres
cellules lui permettant de se multiplier. Il faut, de plus, que les insuffisances des traitements disponibles justifient la recherche de nouvelles approches.

L’exemple typique d’une réussite est le traitement du déficit immunitaire combiné sévère (DICS) de l’enfant par l’équipe du Pr. A. Fischer (CavazzanaCalvo et al. , 2000). Il s’agit d’une maladie liée à l’X, due à une mutation du gène de la sous-unité γ-C du récepteur de plusieurs cytokines, IL-2, 4, 7, 9 et 15. La voie de la thérapie génique paraissait justifiée, le traitement par allogreffe avec un donneur de la famille porteur d’antigènes HLA identiques n’étant pas toujours possible. Dans cet exemple, beaucoup de conditions théoriques de succès étaient réunies. L’expérience clinique montrait que les filles conductrices ne souffrent pas de déficit immunitaire, donc qu’un pourcentage réduit de précurseurs génétiquement normaux suffit. De plus, l’expression de la protéine γ-C dans les précurseurs des lymphocytes T et NK leur procure un avantage de croissance de sorte que la faible fraction de cellules initialement transduites se multiplie suffisamment pour corriger le déficit en lymphocytes T fonctionnels avec l’avantage supplémentaire d’une durée de vie longue pour ces cellules.

Tout ceci explique qu’un bénéfice clinique ait été obtenu avec la guérison des infections et le retour à une vie normale des enfants traités. Enfin, le gène γ-C est exprimé de manière constitutive. On n’a donc pas à craindre, comme dans d’autres déficits immunitaires, que l’expression anormale de la protéine dans les lymphocytes non activés consécutive à la transduction, conduise à l’apparition d’un lymphome malin. En contraste avec ce succès, de nombreux échecs sont survenus dans le traitement d’autres maladies héréditaires monogéniques. Dans la mucoviscidose, la faible longévité des cellules épithéliales bronchiques transduites avec le gène de la protéine CFTR (« Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator ») et l’absence de récepteurs des adénovirus sur ces cellules, a rendu l’expression du transgène trop faible pour obtenir la guérison. Dans d’autres déficits immunitaires que le DICS, il n’y a pas ou peu d’avantage sélectif de prolifération des cellules transduites. C’est le cas des granulomatoses septiques chroniques, des déficits d’adhésion leucocytaire, du syndrome d’hyper IgM et du défaut d’expression des molécules d’histocompatibilité HLA de classe II. Enfin, avant de parler de succès, il faut avoir le recul nécessaire parce que l’expression de l’ADN codant le gène d’intérêt peut s’éteindre par méthylation du transgène. Cette extinction n’est pas prévisible et pose le problème du renouvellement du traitement. À l’inverse des maladies précédentes correspondant à des déficits de fonction, les maladies génétiques avec gain de fonction soulèvent plus de difficultés parce qu’il convient dans ce cas d’inhiber l’expression d’un gène muté et non d’apporter un gène normal.

La thérapie génique représente une alternative avantageuse à l’administration répétée de protéines spécifiques, hormones, facteurs de croissance ou de coagulation, chaque fois que le produit synthétisé sous le contrôle du gène introduit est actif à faibles concentrations. L’avantage essentiel est, dans ce
cas, une meilleure pharmacocinétique parce que la protéine est sécrétée de façon stable et prolongée après administration unique d’ADN. La suppression des pics de concentration liés à l’injection répétée de la protéine diminue le risque de désensibilisation des récepteurs. De plus, le coût d’un oligonucléotide de synthèse est bien inférieur à celui d’une protéine recombinante ou extraite, puis purifiée. Il faut, dans ce dernier cas, compter avec le risque de contamination virale que les techniques d’inactivation utilisées n’ont pas complètement supprimé. Les inconvénients sont l’absence de contrôle physiologique de la sécrétion de la protéine pouvant conduire à des concentrations sanguines excessives et la nécessité de prévoir l’administration répétée du transgène, même si les intervalles à envisager sont toujours plus longs que pour la protéine. Ce dernier impératif rend préférable l’utilisation de vecteurs non viraux. Un exemple de maladie répondant à ces conditions est l’hémophilie de type A par mutation du gène du facteur VIII ou de type B par mutation du gène du facteur IX rendant insuffisantes leurs concentrations dans le plasma. Trois raisons théoriques peuvent être invoquées pour le succès de la thérapie génique dans ce cas : de faibles accroissements de la concentration plasmatique du facteur en cause sont suffisants pour prévenir les hémorragies ; une régulation précise de l’expression du transgène n’est pas nécessaire parce que l’élévation des taux physiologiques ne semble pas conduire à des effets nocifs ;

la libération dans le plasma de ces deux facteurs ne nécessite pas l’expression de leurs gènes dans un organe déterminé, ce qui permet l’administration intramusculaire ou intrapéritonéale du transgène. Une publication récente (Roth et al. , 2001) a confirmé la validité de cette approche par les résultats obtenus chez six malades après injection dans le péritoine de fibroblastes autologues transduits in vitro avec le gène du facteur VIII. Le succès reste cependant relatif, la concentration de facteur VIII circulant atteinte ne dépassant pas 1 % de sa valeur normale. D’autres maladies sont ou ont été traitées au cours d’essais cliniques ou expérimentaux lorsqu’elles ont été considérées comme de bonnes candidates. C’est le cas du nanisme hypophysaire par défaut de sécrétion de l’hormone de croissance. Le gène de l’érythropoïétine a été également utilisé pour apporter le supplément nécessaire d’hormone au traitement de l’anémie de l’insuffisance rénale chronique et de la β-thalassémie.

Les techniques de vaccination habituellement utilisées pour la prévention des maladies infectieuses consistent à injecter pendant une période relativement courte une quantité minime d’antigène en un site corporel limité. Il était donc logique de penser que l’administration par voie intradermique ou intramusculaire d’ADN codant pour l’antigène vaccinal répondrait à ces conditions.

Effectivement, un résultat positif a été obtenu chez les animaux d’expérience avec réponse humorale (apparition d’anticorps) et cellulaire (lymphocytes cytotoxiques). L’intérêt de cette méthode porterait aussi sur son coût et sa plus grande facilité, la synthèse d’oligonucléotides étant peu onéreuse et l’ADN une molécule thermostable voyageant aisément dans les pays tropicaux.

Autres situations où la thérapie génique a été utilisée ou envisagée

Le plus grand nombre des essais cliniques de thérapie génique ont eu pour but le traitement de tumeurs malignes. Une liste non exhaustive des cancers traités inclut le mélanome, le glioblastome, les cancers du poumon, du côlon, de l’ovaire, de la thyroïde, du foie, de la tête et du cou …. On est frappé d’emblée par la multitude des méthodologies et des gènes transduits montrant qu’aucun succès réel aboutissant à la guérison du patient avec un recul suffisant n’a été jusqu’à présent obtenu. Citons quelques exemples : la thérapie par utilisation d’un gène suicide utilise le gène de la thymidine kinase du virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV1-TK). Cette enzyme phosphoryle le ganciclovir le rendant fortement toxique pour les cellules en division. Dans ce système, des fibroblastes sont transduits et injectés dans la tumeur, le patient recevant du ganciclovir. Il se produit un effet de voisinage assurant la destruction des cellules tumorales non transduites proches du site de l’injection. L’efficacité de ce traitement paraît limitée à cause du faible rendement du transfert. La simple administration du vecteur viral suffit à déclencher un processus immunitaire avec accumulation locale de lymphocytes cytotoxiques entraînant un processus de cytolyse tumorale. C’est ce qui a été constaté dans le cancer du poumon où l’injection dans la tumeur d’un adénovirus porteur d’un gène rapporteur a suffi pour obtenir la régression de cette tumeur. Les gènes des cytokines augmentant la capacité du système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules tumorales comme l’interféron-γ (IFN-γ) ou l’interleukine-2 (IL-2) ont été également utilisés. Le gène de l’angiostatine a été choisi pour inhiber la néovascularisation associée au développement de la tumeur et à la migration de métastases. Un effet cytostatique a été recherché avec le gène de la protéine p53 inhibitrice de la prolifération cellulaire. Parfois, la thérapie génique a été utilisée comme adjuvant de la chimiothérapie. Ainsi, le transfert du gène du transporteur des iodures peut faciliter la pénétration de l’iodure de sodium radioactif dans une tumeur de la thyroïde.

Les maladies cardio-vasculaires représentent un deuxième groupe de maladies majeures en santé publique qui ont suscité des essais de thérapie génique. On a cherché à favoriser la revascularisation dans les maladies ischémiques comme l’artérite des membres inférieurs ou l’infarctus du myocarde par transfert de gènes de facteurs de croissance tels le « fibroblast growth factor-1 » (FGF-1) ou le « vascular endothelial growth factor » (VEGF).

La construction porteuse du transgène est administrée dans le muscle squelettique, dans le myocarde ou dans la circulation coronarienne. Ces techniques sont justifiées lorsque les autres solutions thérapeutiques sont impossibles ou inefficaces. Le transfert de gène dans les coronaires a été aussi appliqué à la prévention de la resténose post-angioplastie. Des gènes cytostatiques (protéine gasc, protéine p21), cytotoxiques (thymidine kinase avec administration de ganciclovir) ou des gènes à effet paracrine (NO synthase favorisant la
production de monoxyde d’azote, peptide natriurétique de type C) ont été utilisés. Le caractère transitoire de la thérapie génique convient parfaitement au traitement préventif de la resténose, la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires étant maximum dans les deux semaines suivant l’angioplastie. Enfin, on a essayé de prévenir les accidents cardio-vasculaires de survenue précoce chez les malades atteints de dyslipidémies en manipulant le gène du récepteur des LDL (« low-density lipoproteins ») ou de l’apoA-1 en vue de réduire la fraction athérogène des lipoprotéines ou d’augmenter leur fraction protectrice.

La question de la thérapie génique chez l’embryon s’est également posée.

L’Académie de médecine avait conclu en 1995 que la sélection des embryons non porteurs de la mutation suivant une fécondation in vitro qui implique toujours plusieurs ovocytes, était préférable à toute introduction de gène chez l’embryon. Il semble sage de s’en tenir toujours à cette recommandation tout en sachant que certaines éventualités théoriques posent problèmes (homozygote pour affection dominante, couple d’homozygotes sur mutation récessive, cas où aucun embryon implantable n’est obtenu).

Les étapes de la thérapie génique : du concept à l’essai clinique

Le concept

La décision de recourir à la thérapie génique suppose avant tout que la sévérité de la maladie réclame un traitement et que les traitements connus soient inefficaces. Comme dans tout autre traitement, l’évaluation du risque encouru par rapport au bénéfice escompté doit être effectuée. Un exemple où cet impératif a été méconnu est le cas du patient américain atteint d’un déficit atténué en ornithine transcarbamylase décédé à la suite de l’injection d’un nombre trop élevé d’adénovirus dans la circulation hépatique alors que cette maladie est habituellement compatible avec une vie normale, le seul danger potentiel étant la survenue d’une hyperammoniémie aiguë en cas de maladie intercurrente ou d’accident. La deuxième condition est une connaissance parfaite de la physiopathologie de la maladie à traiter. Le gène à supplémenter n’est pas obligatoirement celui dont la mutation est à l’origine de la maladie. De même, la population cellulaire ciblée doit être correctement choisie. Par exemple, le transfert du gène de la protéine CFTR dans l’épithélium nasal ou bronchique ne guérit pas la mucoviscidose. La β-thalassémie qui est due au défaut de synthèse de la chaîne β de l’hémoglobine peut être améliorée par le transfert du gène de l’érythropoïétine qui corrige l’anémie. La faiblesse des rationnels sur lesquels sont basées les thérapies géniques anticancéreuses explique en partie leur échec.

L’évaluation préclinique des produits de thérapie génique

La deuxième étape comporte en premier le bon choix de l’outil de transfert du transgène. Il faut là aussi mettre en balance les risques possibles et l’efficacité attendue. Deux questions essentielles se posent :

— seul le tissu ciblé sera-t-il touché ? En particulier, est-on sûr de l’absence d’atteinte des gamètes ?

— le gène transféré va-t-il persister dans les cellules avec les avantages (effet prolongé) et les inconvénients potentiels (mutagenèse) que cela implique ?

Les techniques ex vivo ciblent parfaitement bien la population choisie si elle est convenablement purifiée. Les rétrovirus donnent des effets prolongés, mais qui ne sont pas réversibles à volonté, en opposition avec les constructions non virales dépourvues des risques liés aux virus, mais d’activité transitoire et nécessitant des injections répétées.

Cette étape comporte aussi la réalisation de l’ensemble des travaux précliniques nécessaires à la mise à disposition du clinicien d’une préparation répondant aux exigences de qualité pharmaceutique et de toxicopharmacologie requises pour tout nouveau médicament. Différentes notes explicatives européennes présentées dans le volume I des « Rules governing medicinal products in the European Community » définissent les conditions de production et de contrôle de qualité des produits destinés à la thérapie génique. En particulier, les critères de qualité exigés pour la production des vecteurs et celle des cellules somatiques génétiquement modifiées ainsi que les critères d’innocuité et d’efficacité sont détaillés dans ces différentes notes.

Les principaux tests analytiques réalisés pour les vecteurs viraux et plasmidiques doivent vérifier l’identité du produit (le transgène administré est-il celui choisi ?), la pureté (stérilité bactérienne et fongique, absence de virus réplicatifs), le dosage (nombre de particules virales) et la stabilité. Les lieux de production et de contrôle sont soumis à une réglementation stricte précisant les conditions de fonctionnement et de confinement ainsi que les mesures de protection prises pendant et après la fabrication.

Les études toxico-pharmacologiques ont pour objet d’établir, préalablement à l’essai clinique, l’efficacité (en intensité et en durée), l’innocuité et le devenir des préparations administrées. Ces études doivent porter sur le vecteur et le produit final. À côté des données classiques de tolérance locale et générale, des effets plus spécifiques incluant les réactions immunitaires sont à rechercher. L’étude de nouvelles voies d’administration comme l’électrotransfert réclame des expériences propres afin d’être validées avant toute application humaine. Un des problèmes posés par l’expérimentation animale en matière de thérapie génique est l’insuffisance de modèles animaux suffisamment prédictifs. Il n’existe pas de protocoles standards destinés aux études toxicologiques et
d’efficacité. Dans le cas des plasmides, les protocoles sont identiques à ceux appliqués aux produits de biotechnologie. Dans le cas des vecteurs viraux, on doit utiliser une espèce permissive pour le virus choisi. La majorité des études pharmacologiques sont effectuées chez les rongeurs. Quelques rares études portant sur le transfert de gènes dans les maladies cardio-vasculaires ont été réalisées chez le Porc. Les difficultés liées à l’approvisionnement en chiens ou en primates limitent les études de chronicité pourtant indispensables à l’appré- ciation à moyen et long terme des effets de la préparation administrée.

À côté des études précédentes portant sur les questions de sécurité, il reste à savoir si le traitement prévu sera efficace. Le modèle animal utilisé le plus souvent dans ce but est la souris invalidée pour le gène d’intérêt. Il est possible de vérifier si l’administration de la préparation contenant ce gène entraîne l’expression d’un transgène fonctionnel et fait disparaître de façon stable les symptômes pathologiques. Cependant, la souris mutante reste très éloignée de l’Homme et il paraît judicieux de rechercher d’autres modèles expérimentaux plus adaptés. Il existe bien quelques modèles de maladies héréditaires chez le Chien (maladie de Hurler, myopathie de Duchenne, hémophilie), mais leur utilisation reste très coûteuse.

Enfin, le devenir du transgène dans l’organisme doit être connu avant tout essai clinique. La biodisponibilité du vecteur et la durée de son expression sont des données essentielles. Les études de distribution du matériel injecté doivent rechercher la présence du transgène dans les tissus, notamment dans les gamètes pour tester le risque de transmission à la descendance, et définir également les lieux d’expression de la protéine. L’analyse des excreta doit être poursuivie durant une période suffisante pour évaluer le risque de dissémination dans l’environnement.

Les essais cliniques

La dernière étape est la programmation de l’essai clinique. Elle doit être assurée par des médecins cliniciens et répondre aux exigences de la Loi Huriet. Les conditions d’inclusion et d’exclusion seront clairement définies ainsi que les tests de sécurité et d’efficacité utilisés. Les essais relèvent, en général, des phases I ou II. Dans le cas de la thérapie génique, les essais de phase I se font chez des malades et non des sujets sains ; ils sont sans bénéfice direct et ont pour objectif d’évaluer la sécurité d’emploi du produit. Les essais de phase II étudient l’activité à court terme du produit et permettent de préciser la posologie appropriée. Ces deux types d’essais sont souvent combinés. Les essais de phase III sont plus rares parce que l’étape de la phase II est difficile à franchir dans beaucoup de cas. Ils restent indispensables pour confirmer les propriétés thérapeutiques et apprécier l’efficacité en comparaison avec les traitements en vigueur. La plupart des études cliniques entreprises jusqu’à présent sont monocentriques. Les essais cliniques multicentriques sont malheureusement encore trop rares, sinon exceptionnels.

La réglementation des essais cliniques de thérapie génique

Les réglementations française et européenne se superposent. La réglementation française codifie les conditions d’autorisation des essais cliniques. La réglementation européenne définit dans quelles conditions une thérapeutique est considérée comme s’appliquant à une maladie orpheline. Elle définit également les étapes de l’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament. La mise en place d’un statut du médicament « orphelin » en vue de faciliter le traitement des maladies rares avait été demandée par l’Académie nationale de médecine dans son rapport de 1995.

Le transgène n’est pas considéré en France comme une spécialité pharmaceutique qui relèverait du processus habituel d’autorisation de mise sur le marché (AMM), sa nature d’organisme génétiquement modifié (OGM) lui conférant des caractères spéciaux. Une double autorisation est nécessaire. La première est celle d’un comité consultatif pour la protection des personnes se prêtant à une recherche biomédicale (CCPPRB) saisi par l’investigateur et qui se prononce sur la conformité à la loi Huriet du projet présenté comme cela est obligatoire pour tout protocole de recherche biomédicale. Cependant, dans le cas de la thérapie génique, ce comité ne rend son avis définitif qu’à réception d’une copie de l’autorisation délivrée par l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS). Cette autorisation est donnée par le Directeur de l’Agence après avis de la commission prévue à l’article L 676-2 du Code de la Santé Publique dont la mise en place attend le décret d’application de la loi. Dans la période intermédiaire actuelle, le Directeur fait instruire le dossier par ses services et le transmet également pour avis, d’une part à la Commission de Génie Génétique (CGG) qui se prononce sur la classe de risque et le niveau de confinement pour la manipulation de l’OGM, d’autre part à la Commission d’étude de la dissémination des produits issus du Génie Biomoléculaire (CGB) qui se prononce sur la durée de confinement et les tests à pratiquer pour autoriser le patient à se soustraire aux conditions de confinement imposées. L’AFSSAPS sert de guichet unique. Cette agence dépend du ministère de la Santé alors que la CGG dépend du ministère de la Recherche et la CGB du ministère de l’Agriculture. L’AFSSAPS est saisie par le promoteur, habituellement un industriel ou un établissement public de recherche. La durée de l’instruction du dossier, sans compter le temps d’examen par le CCPPRB, est de trois mois. Le dossier fournit des renseignements sur l’OGM (nature, construction et production, classement proposé), les locaux et le personnel relatifs au projet (conditions de confinement), les incidences sur l’environnement (transport et stockage de l’OGM, conditions de sortie de l’essai). Il doit détailler la stratégie adoptée pour le transfert de gène, les conditions de production, de stockage et de contrôle du produit fini, et fournir les données toxicologiques et pharmacologiques recueillies au cours de la phase d’études précliniques. Il doit enfin exposer le rationnel de l’essai, ses
objectifs (de quelle phase relève-t-il ?) et résumer le protocole en indiquant les critères d’inclusion et d’exclusion des patients, les critères d’évaluation de l’activité et de la tolérance du produit, les conditions de suivi à court et à long terme.

Chaque pays de la Communauté Européenne applique sa propre législation et est souverain en matière d’autorisation sur son territoire. Certains pays ont une législation spécifique pour les médicaments de thérapie génique, comme la France. C’est le cas du Royaume Uni où le « Gene therapy advisory committee (GTAC) » doit être obligatoirement saisi en complément du comité d’éthique local alors que dans d’autres pays aucune différence n’est faite avec les autres médicaments. Cependant, il existe une législation européenne qui concerne, d’une part les médicaments destinés aux maladies dites « orphelines », et d’autre part la procédure d’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament dont l’autorisation est nécessaire pour toute utilisation du produit dans la Communauté hors le territoire national. Les critères de désignation d’un médicament pour maladie « orpheline » exigent que la prévalence de la maladie ne dépasse pas cinq sur dix mille, qu’elle soit de gravité suffisante pour réclamer un traitement et que cet éventuel traitement puisse amener un bénéfice pour le malade. Un comité d’experts européens, le « Commitee for orphan medicinal products » (COMP) siégeant à Londres, évalue la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit. L’avantage pour un produit de thérapie génique d’acquérir cette désignation est la diminution des frais d’enregistrement et l’exclusivité commerciale accordée au promoteur pour dix ans. La procédure s’effectue en trois temps : 60 jours de présentation et de validation du dossier, 90 jours d’examen par le Comité et 45 jours pour la décision finale de la Commission Européenne. Le COMP sert également de conseiller scientifique pour la préparation des dossiers d’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament. Cette procédure est obligatoire pour l’administration aux malades des produits de biotechnologie hors de France dans un autre état de la Communauté. Il s’agit d’une procédure coûteuse et de longue durée : quatre à six mois de présentation et de validation du dossier, quatre mois pour le premier rapport d’évaluation incluant les demandes d’éclaircissement, sept mois pour connaître l’opinion du comité instruisant le dossier y compris sur les réponses aux questions posées, trois mois pour l’avis définitif du comité et trois mois enfin pour l’avis de l’Agence Européenne. Le promoteur d’un produit de thérapie génique peut donc se limiter au dépôt de son projet à l’AFSSAPS et au CCPPRB de son choix s’il envisage un essai uniquement en France et ne prévoit pas une mise sur le marché dans d’autres pays. Dès que ses ambitions sont plus étendues, il doit passer par la législation européenne avec le risque d’un avis divergeant de celui obtenu en France.

Bilan des essais cliniques de thérapie génique au début de l’année 2001

Les données fournies par l’AFSSAPS indiquent un nombre total de 36 essais autorisés en France jusqu’en février 2001, dont 22 présentés par des promoteurs industriels et 14 provenant d’établissements de recherche publics. La majorité [28] a pour objectif le traitement de tumeurs malignes et la quasi totalité relève des phases I et II. Dans le monde, les États-Unis viennent en tête avec près de 80 % des 407 essais effectués jusqu’à la même date, suivis par le Royaume Uni (8 %), la France, le Canada et l’Allemagne (2 % environ pour chacun de ces pays). De même qu’en France, la majorité des essais portait sur des cancers (67 %), les maladies héréditaires (14 %) et infectieuses (9 %) venant ensuite. L’Agence Européenne du Médicament prévoit que le nombre annuel de dossiers d’enregistrement passera de 13 en 2000 à une cinquantaine en 2003.

OBSTACLES AU DÉVELOPPEMENT DE LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET RECOMMANDATIONS

Les obstacles au développement de la thérapie génique

Ces obstacles sont de trois ordres : scientifiques, administratifs et financiers.

Leur identification a été au cœur des discussions qui ont précédé la rédaction de ce rapport. Ils expliquent sans doute le fait que la France ne se situe, par le nombre des essais de thérapie génique réalisés, qu’au troisième rang, les deux premiers pays étant les États-Unis et le Royaume Uni. Il convient cependant de noter que, en contrepartie, la France n’a connu à ce jour, contrairement aux États-Unis, aucun accident majeur lié à la thérapie génique et que, par ailleurs, le brillant résultat obtenu par l’équipe du professeur Alain Fischer chez quatre enfants atteints d’un grave déficit immunitaire constitue une première dans le traitement d’une déficience génétique caractérisée.

Obstacles scientifiques

Les obstacles scientifiques sont nombreux comme on peut s’y attendre pour une thérapeutique encore essentiellement expérimentale. Ces obstacles proviennent d’abord du fait que des questions scientifiques importantes restent à ce jour non résolues comme l’isolement et la transduction des cellules souches, le ciblage par les vecteurs des cellules à transduire, le contrôle de la réponse immunitaire, la stabilité de l’expression du transgène. Au départ un problème conceptuel se pose, celui de la décision de lancer un projet. Une bonne décision suppose que la physiopathologie de la maladie à traiter soit clairement caractérisée, le gène d’intérêt reconnu et la cellule cible définie. L’ensemble des connaissances nécessaires ne peut être réuni que dans des équipes
associant des compétences multiples en biologie moléculaire, physiopathologie et clinique médicale. De telles équipes sont encore trop peu nombreuses.

Un autre obstacle vient ensuite, celui de l’expérimentation animale. Une des principales indications de la thérapie génique concerne les maladies héréditaires monogéniques. Malheureusement, les modèles de ces maladies chez les gros animaux manquent ou, s’ils existent, ne sont pas facilement disponibles ce qui handicape considérablement les études précliniques. De plus, les laboratoires capables de mener à bien les études pharmacologiques et toxicologiques du transgène chez l’animal sont en nombre insuffisant à la fois pour des raisons matérielles, le manque de personnel compétent et une préférence de beaucoup de pharmacologues académiques pour les essais cliniques. Il est également clair que de tels laboratoires ne peuvent fonctionner qu’en aval d’unités de production de vecteurs leur fournissant le matériel d’étude. Ces unités de production de vecteurs viraux et non viraux capables de respecter les bonnes pratiques de fabrication en fournissant un produit fini stable, pur, efficace et de concentration assurée sont encore trop peu nombreuses en France malgré les efforts de quelques industriels de la pharmacie pour atteindre une capacité suffisante à la réalisation des lots destinés aux essais cliniques. Leur mise en route est coûteuse du fait du confinement des locaux, de la qualification du personnel et du pari industriel sur leur avenir. Le même effort n’a pas été fait dans le domaine public. En particulier, la Pharmacie Centrale de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris ne possède pas de structures adaptées à la production ou à la mise en forme pharmaceutique de préparations contrôlées destinées à la thérapie génique à partir des recherches faites dans les laboratoires du secteur public. Enfin, des essais cliniques convaincants nécessitent l’inclusion d’un nombre suffisant de malades dont le recrutement implique des essais multicentriques à l’échelon européen dans le cas des maladies rares et des moyens hospitaliers adéquats en raison des précautions qu’imposent de telles études.

Obstacles administratifs

La réglementation de la thérapie génique en France repose sur de nombreux textes parus successivement au fil des ans et dont les décrets d’application relèvent de trois ministères (Santé, Recherche, Agriculture) avec parfois des retards gênants telle l’absence de parution du décret concernant l’autorisation obligatoire de l’AFSSAPS pour les essais cliniques de thérapie génique alors que la loi date de 1996. Malgré un effort de simplification des procédures, celles-ci sont nettement plus longues que dans d’autres pays, notamment les États-Unis, et manquent de transparence. Le nombre d’experts compétents en thérapie génique est trop limité ce qui favorise les conflits d’intérêt. Les procédures ne sont pas contradictoires et les différentes législations européennes ne sont pas harmonisées.

Obstacles financiers

Les structures de production de lots cliniques de vecteurs destinés à la thérapie génique nécessitent des investissements lourds, en raison notamment des exigences des bonnes pratiques de fabrication. La situation actuelle est celle de la pénurie due au nombre très limité de firmes pharmaceutiques possédant cette capacité et à l’absence dans le secteur public de toute installation pouvant suppléer cette carence en cas de maladies rares n’entrant pas dans les objectifs de l’industrie privée. Cette situation découle essentiellement de problèmes financiers. En outre, l’expérimentation sur gros animaux et les demandes d’enregistrement ont également un coût élevé qui, parfois, peut être dissuasif.

RECOMMANDATIONS

En 1994, le ministère de la Santé a créé un « Groupe de Réflexion sur la Thérapie Génique » dont les travaux ont abouti à un rapport rédigé par les professeurs J.-P. Cano et A. Fischer. Ce rapport présentait une série de propositions pour stimuler et mieux encadrer la recherche et le développement de produits destinés à cette nouvelle thérapeutique, dont certaines touchaient au domaine réglementaire. Il introduisait une distinction entre l’ensemble vecteur-transgène considéré comme un médicament et la réinjection dans l’organisme de cellules ou tissus modifiés génétiquement in vitro qui eux n’étaient pas considérés comme tels. Cette question avait été débattue.

En 1995, l’Académie nationale de médecine a émis des recommandations en conclusion de son rapport sur le diagnostic génétique et la thérapie génique.

Nous ne considérerons que celles ayant trait à la thérapie génique. Plusieurs de ces recommandations ont été suivies d’effet :

— création d’une commission chargée d’examiner les protocoles de thérapie génique et de les autoriser, structure créée avec l’AFSSAPS ;

— mise en place d’un statut du médicament orphelin réalisé par l’instauration au plan européen du « Commitee for Orphan Medicinal Products » chargé d’examiner les dossiers d’habilitation selon un processus comparable à ceux en cours aux États-Unis avec l’« Orphan drug act » et au Japon.

D’autres recommandations n’ont pas été appliquées à ce jour :

— création d’unités de production de vecteurs ;

— incitation à une meilleure coopération entre les établissements de recherche publique et l’industrie pharmaceutique ainsi que mise en place dans les hôpitaux de centres spécialisés en thérapie génique ;

— réflexion sur la brevetabilité de la séquence d’ADN du génome humain incluse dans le produit administré.

Au terme du bilan que nous avons dressé, nous ne reviendrons pas sur les recommandations qui ont été suivies d’effet, nous compléterons celles déjà retenues mais non réalisées et nous ajouterons celles qui nous semblent nécessaires avec l’expérience d’une période supplémentaire de dix ans. Ces recommandations touchent au domaine scientifique, à l’enseignement et au domaine administratif.

Dans le domaine scientifique — Développer les recherches notamment dans trois directions, la vaccination génique, les techniques de blocage de l’expression des gènes et la réparation des gènes. Bloquer l’expression d’un gène est nécessaire chaque fois que la mutation est associée à un gain de fonction. L’approche antisens utilisant des séquences nucléotidiques s’appariant à des brins d’ADN ou d’ARN peut permettre d’y parvenir. La technique nouvelle de chiméraplastie qui repose sur l’utilisation d’une chimère d’ADN et d’ARN apparaît également prometteuse et aurait l’intérêt remarquable d’assurer la guérison sans nécessité d’un traitement prolongé puisqu’elle a pour objet de corriger définitivement la mutation.

— Encourager les études physiopathologiques afin d’identifier les gènes cibles appropriés dans les maladies susceptibles d’être traitées par thérapie génique. Cette identification impose de caractériser la ou les protéines codées et de définir leurs fonctions. Ce type d’études est facilité lorsqu’on dispose d’animaux invalidés pour le gène considéré. Des laboratoires capables d’explorer les fonctions physiologiques des souris, animaux de choix pour la transgenèse, ont été créés ou sont en cours de création. Ce processus doit être poursuivi. Néanmoins, la souris par sa petite taille, ne se prête pas facilement aux explorations physiologiques et des études complémentaires sur de gros animaux porteurs de la mutation sont souhaitables. Pour disposer de tels modèles, il conviendrait de mobiliser les vétérinaires afin qu’ils s’efforcent de dépister chez les animaux qu’ils traitent, bétail et animaux de compagnie, des anomalies pouvant être héréditaires. Ces animaux devraient être adressés aux écoles vétérinaires pour identification de la maladie et, le cas échéant, création d’une lignée.

— Encourager les recherches sur les vecteurs. Le vecteur idéal n’existe pas encore et il convient d’essayer de s’en rapprocher. Ce vecteur devrait posséder les qualités suivantes : être spécifique de la population cellulaire ciblée, assurer un transfert efficace et prolongé, mais réversible à volonté par un contrôle pharmacologique adéquat ; n’entraîner aucun risque de complication infectieuse ni de développement tumoral et ne pas déclencher de réaction immunitaire susceptible de le neutraliser ; être enfin facile à produire industriellement dans des conditions reproductibles et à un coût acceptable. Le besoin d’une standardisation précise permettant des mesu-
res d’activité et des comparaisons entre laboratoires est toujours d’actualité.

Il existe déjà en France, en grande partie grâce à l’Association contre les myopathies (AFM), des unités de production de vecteurs à usage expérimental (Evry et Nantes). Il manque des unités de production pouvant répondre aux besoins des investigateurs pour les essais cliniques en complément de celles dépendant de l’industrie. L’Assistance PubliqueHôpitaux de Paris, une des plus importantes structures hospitalières du monde, ne peut actuellement préparer des produits de thérapie génique.

Une structure nouvelle associée à la Pharmacie Centrale des Hôpitaux serait très souhaitable. Cette mise en place pourrait être associée à la création de centres de thérapie génique et cellulaire au sein des Hôpitaux de Paris et en Province, qui réuniraient le maximum de compétences et grouperaient à la fois des laboratoires de recherche et développement et des lits spécialisés en confinement protégé. La région LanguedocRoussillon envisage la création d’un centre de ce type à Montpellier. Au plan national, il convient de se féliciter du lancement par l’INSERM d’un appel d’offres en 2001 ayant pour objectif de soutenir la mise en place dans les hôpitaux de centres de recherches en thérapie cellulaire et génique. Cette initiative devrait favoriser le partenariat entre les administrations hospitaliè- res, les universités, les établissements publics de recherche et les associations.

— Imposer un contrôle pharmacologique des produits de thérapie génique à l’instar de ce qui est fait pour tout nouveau médicament. Ces contrôles pharmacologiques devront explorer le devenir dans l’organisme des produits injectés ainsi que leurs effets : effets attendus en relation avec les indications thérapeutiques et effets secondaires. De telles explorations ne sont prédictives de ce qui peut advenir chez le malade qu’à la condition d’être effectuées sur de gros animaux chez lesquels les progrès techniques actuels permettent de tester des méthodes invasives ou non, proches de celles utilisées chez l’Homme.

Dans le domaine de l’enseignement — Assurer la formation des pharmacologues et des toxicologues à l’évaluation des produits de thérapie génique. À la demande de l’Académie nationale de pharmacie, ont déjà été créés un DESS intitulé « Contrôle et assurance de qualité pour les procédés et produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire » commun aux Universités Paris XI et Paris V et un DEA intitulé « Thérapeutiques Biotechnologiques » dépendant de l’Université Paris VII.

Cet enseignement doit être encouragé par l’autorité de tutelle et étendu à d’autres universités. Il devrait intéresser, entre autres, les futurs pharmaciens hospitaliers intervenant dans la préparation et la délivrance des produits de thérapie génique.

— Assurer la formation de virologues ayant la maîtrise des techniques de fabrication des vecteurs viraux et de leur production industrielle. Là aussi, un enseignement spécifique au niveau du DESS et du DEA doit être encouragé.

Dans le domaine administratif — Maintenir les aspects positifs de la réglementation française qui a évité les accidents, la préciser avec la parution des décrets d’application de la loi de 1996 1 et poursuivre la simplification des procédures afin de raccourcir les délais d’examen des demandes d’autorisation d’essais cliniques. Le fait que l’AFSSAPS fonctionne comme guichet unique a facilité le dépôt des dossiers. Il n’en reste pas moins que trois commissions dépendant de trois ministères différents sont amenées à donner leur avis alors que dans d’autres pays une seule commission se prononce sur l’ensemble des problèmes. Il serait souhaitable d’unifier la procédure d’examen. Il serait également souhaitable que la commission responsable, après un premier examen du dossier, dresse la liste des éclaircissements à demander au candidat et entende ce dernier afin qu’une discussion puisse s’engager.

— Réfléchir aux moyens à mettre en œuvre pour suivre les patients sur le long terme bien après la fin du traitement et examiner leur éventuelle descendance. Ce devoir de vigilance relève au premier chef des équipes qui ont réalisé l’essai. La création d’un registre national respectant les exigences de la loi « Informatique et Liberté » pourrait être envisagée.

— Essayer d’augmenter le nombre d’experts susceptibles d’être consultés pour éviter au maximum le risque de conflit d’intérêt. Il serait judicieux de demander une version en langue anglaise du dossier pour pouvoir consulter des experts non francophones.

— Améliorer l’information des médecins, des pharmaciens et du grand public en autorisant l’accès aux comptes rendus des débats de l’AFSSAPS ayant trait à la sécurité. La diffusion de ces comptes rendus pourrait se faire sur un site internet et permettrait en particulier aux associations de malades et aux associations luttant pour la préservation de l’environnement de vérifier que tous les problèmes relatifs à la sécurité ont été pris en compte.

— Unifier les procédures administratives en Europe pour éviter au maximum les avis divergents et diminuer le coût des frais d’enregistrement auprès de l’Agence Européenne du Médicament. Il est, en effet, indispensable de pouvoir entreprendre des essais multicentriques dans plusieurs pays européens afin de pouvoir juger valablement de l’efficacité d’une thérapeutique qui s’adresse à des maladies à faible prévalence. Le problème de la 1 Le décret est paru au Journal officiel du 6 octobre 2001, pages 15739-15743 (Décret no 2001-909 en date du 1er octobre 2001).

brevetabilité soulevé par l’Académie nationale de médecine en 1995 du fait de l’inclusion d’une séquence du génome humain dans les produits de thérapie génique apparaît résolu par l’affirmative puisqu’un tel produit constitue une véritable invention d’un nouveau médicament et non la simple découverte d’une séquence préexistante. Le produit final inclut, en effet, en plus de l’ADN du gène d’intérêt, le vecteur viral provenant d’un virus manipulé ou les autres éléments d’un plasmide.

— Encourager la collaboration entre l’hôpital, les établissements publics de recherche tels l’INSERM, le CNRS et l’Université, et les associations à but non lucratif reconnues d’utilité publique comme l’AFM, déjà citée. L’industrie pharmaceutique doit être partie prenante à ces collaborations, en particulier lorsqu’elles portent sur des protocoles de thérapie génique dans le domaine des grands fléaux de santé publique comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses. Il convient d’inciter les industries pharmaceutiques à développer les études de thérapie génique sans pour autant négliger la recherche de nouvelles molécules. Des mesures d’incitation impliquant la participation de l’État ou de la Communauté Européenne ont été élaborées ces dernières années et pourraient servir de modèles. Le cas des maladies héréditaires rares est différent et nécessite des efforts de financement des laboratoires de recherche publics et des hôpitaux.

CONCLUSIONS

Des efforts notables ont été réalisés depuis une dizaine d’années, tout particulièrement en France, aux États-Unis et au Royaume Uni, afin de rendre possible l’application de la thérapie génique en clinique humaine. Les résultats actuels ne sont pas encore à la hauteur des espoirs que suscitait au départ cette nouvelle thérapeutique. Néanmoins un examen objectif de ce qui a été déjà atteint, permet d’être raisonnablement optimiste pour l’avenir. En effet, la preuve a été apportée que la thérapie génique représentait une méthode efficace de traitement dans un déficit immunitaire héréditaire de l’enfant et dans l’hémophilie. En outre, les études tant expérimentales que cliniques effectuées jusqu’à présent ont permis de cerner les principales difficultés inhérentes au développement de la méthode : manque d’efficacité du transfert de gène en raison de l’utilisation de vecteurs imparfaits, insuffisance de l’expérimentation animale, quasi absence d’essais cliniques multicentriques, lourdeurs administratives. La thérapie génique continuera d’être une voie de recherches essentielle pour traiter les maladies héréditaires monogéniques, apporter une protéine déficitaire et renouveler la pratique des vaccinations. En revanche, sa contribution au traitement des grands fléaux de santé publique que sont le cancer et l’athérosclérose demeure incertaine. Il faut en effet, dans ce cas,
identifier au préalable les gènes codant pour des protéines dont l’absence ou l’insuffisance de production joue un rôle déterminant dans le développement de la maladie. Les obstacles au développement de la thérapie génique étant en grande partie identifiés, il convient maintenant de chercher à les surmonter par une incitation des organismes concernés (Recherche, Hôpitaux, Industries, Administration, Associations à but non lucratif) à collaborer plus étroitement tant au plan européen que national. La thérapie génique est inséparable de la thérapie cellulaire et l’intérêt général commande de favoriser l’application de ces biothérapies que les développements récents dans la connaissance des cellules souches ou embryonnaires pluripotentes rendent très prometteuses.

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L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 6 novembre 2001, a adopté ce rapport à l’unanimité (une abstention).

ANNEXES

Liste des membres du groupe de travail bi-académique — Académie nationale de médecine

Raymond ARDAILLOU, président, Louis AUQUIER, Jacques-Louis BINET, Michel BOUREL, Georges DAVID, Jacques FROTTIER, Claude LAROCHE, René MORNEX, Jean NATALI, Charles PILET, Claude SUREAU.

— Académie nationale de médecine et Académie nationale de pharmacie

Monique ADOLPHE, secrétaire, Claude DREUX, Albert GERMAN, Paul LECHAT.

— Académie nationale de pharmacie

François BOURILLET, André UZAN Liste des personnalités entendues par le groupe de travail

Didier BRENELLEC, Directeur Scientifique, Département cardiovasculaire, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine.

Didier CAIZERGUES, Directeur des Affaires réglementaires, Généthon III, Evry.

Philippe CHAUMET-RIFFAUD, Directeur Scientifique, Association Française contre les Myopathies, Evry.

Olivier DANOS, Directeur Scientifique, Généthon III, Evry.

Alain FISCHER, Chef de Service d’Immunologie-Hématologie, Groupe Hospitalier NeckerEnfants Malades, Paris.

Jean-Michel HEARD, Chef de Laboratoire, Institut Pasteur, Paris.

Christine JULOU, Responsable des Affaires Juridiques, Aventis Pharma, Vitry-sur-Seine.

David KLATZMANN, Chef de Service de Cancérologie, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.

Philippe MOULLIER, Chef du Laboratoire de Thérapie Génique, CHU, Nantes.

Michel SADELAIN, Chef du « Gene Transfer and Somatic Cell Engineering Facility », Department of Human Genetics, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA.

Daniel SCHERMAN, Directeur de Recherche au CNRS, Professeur à l’École Nationale de Chimie, Paris.

Jean-Hugues TROUVIN, Directeur de l’AFSSAPS, Paris.

Thomas TURSZ, Directeur de l’Institut Gustave Roussy, Villejuif.

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