INTRODUCTION

L’homéostasie énergétique se définit par la capacité de l’organisme à maintenir un équilibre entre les apports et les dépenses d’énergie. Cet équilibre, très finement contrôlé, est maintenu constant en conditions physiologiques. Il repose en partie sur la capacité du système nerveux central (SNC) à évaluer le statut énergétique de l’organisme. En effet, le SNC est informé des modifications de ce statut par des afférences nerveuses provenant de différents organes ou tissus mais également par des signaux hormonaux et les variations de concentration de métabolites circulants.

Parmi les structures cérébrales impliquées dans cette régulation, l’hypothalamus occupe une place importante en particulier via son rôle-clef dans la détection des nutriments [1-3]. Après avoir traité ces informations, le SNC envoie en périphérie une réponse adaptée, via notamment le système nerveux autonome (SNA), afin de maintenir l’équilibre énergétique de l’organisme. Cette réponse permet le contrôle de l’activité des principaux organes périphériques impliqués dans l’homéostasie énergétique (foie, muscles, tissus adipeux, pancréas).

Les découvertes récentes permettant l’identification de différents facteurs métaboliques ou hormonaux d’origine périphérique ayant pour rôle de réguler la prise alimentaire et-ou d’informer sur le statut énergétique de l’individu constituent une avancée importante. Ainsi des nutriments comme le glucose et les acides gras peuvent agir directement sur des centres nerveux ou via des chimiorécepteurs situés dans la veine porte, le tractus gastro-intestinal et, sans doute, à d’autres sites, comme molécules de type ‘‘ signal ’’ qui permettent d’avertir les centres nerveux supérieurs de l’état énergétique de l’individu [2].

LE GLUCOSE UN SIGNAL MÉTABOLIQUE

Le glucose outre son rôle de nutriment, joue également un rôle de molécule « signal » détectée par différents senseurs [1, 2]. Il contrôle des réponses endocrines et nerveuses variées. A titre d’exemple, dès son arrivée dans la cavité oropharyngée
lors d’un repas, il va stimuler la sécrétion d’insuline (phase céphalique) par un arc réflexe mettant en jeu des récepteurs puis des voies afférentes projetant au niveau du tronc cérébral et l’activation du nerf vague qui lui-même projette sur les cellules bêta de l’îlot de Langerhans [4]. De manière générale, l’hypoglycémie s’accompagne d’une augmentation de la prise alimentaire et de la mise en jeu de la contre régulation alors que l’hyperglycémie, elle provoque une diminution de la consommation et une augmentation de la sécrétion d’insuline. Ainsi, l’augmentation de la prise alimentaire suite à l’injection d’insuline ou d’un analogue non métabolisable du glucose (le 2-deoxy-glucose 2DG), qui induit une glucopénie cellulaire, l’effet satiétogène de petites doses de glucose et les effets d’injection centrale de glucose ou de 2DG, sont tous en faveur d’un rôle d’une diminution de l’utilisation de glucose dans le contrôle de la réponse contre-régulatrice et dans le déclenchement des repas [5-8].

LES AIRES CÉRÉBRALES IMPLIQUÉES DANS LA DÉTECTION CENTRALE DU GLUCOSE

De nombreuses régions du cerveau sont impliquées dans la régulation de l’homéostasie énergétique [9, 10], mais parmi celles-ci certaines zones du tronc cérébral (noyau du tractus solitaire et area postrema) et de l’hypothalamus jouent un rôle clé [2, 11]. En effet, différents noyaux ou aires hypothalamiques interprètent et intègrent des informations nerveuses, métaboliques ou hormonales afin de réguler l’homéostasie énergétique en réponse aux changements de la balance énergétique.

Parmi les noyaux hypothalamiques impliqués, on peut citer les principaux comme, les noyaux : arqué (ARC), ventromédian (VMH), paraventriculaire (PVN) et latéral (LH). Le noyau arqué du fait de son accessibilité aux facteurs circulants (barrière hématoencéphalée incomplète) joue un rôle certainement très important dans la détection et l’intégration des signaux métaboliques et hormonaux [2]. Il contient, entre autres, deux catégories de neurones, dits neurones de premier ordre, dont l’implication dans le contrôle de la prise alimentaire a été bien caractérisée au cours des dernières années (Tableau1) [9]. Ceux co-exprimant le neuropeptide Y (NPY) et l’agouti related peptide (AgRP) stimulent la prise de nourriture, à l’inverse ceux exprimant la pro-opiomélanocortine (POMC), l’inhibe. Il faut signaler qu’il existe d’autres systèmes inhibiteurs constitués de neurones exprimant le cocaineamphetamine regulated transcript (CART) ou la neuromédine U mais dont l’importance n’est pas encore totalement élucidée. Schématiquement lorsque l’une des catégories est stimulée, l’autre est inhibée. Ces deux populations de neurones, POMC et NPY/AgRP envoient des projections sur d’autres noyaux hypothalamiques, le VMH, le LH et en particulier le PVN qui contrôle la prise alimentaire, la dépense énergétique et le système nerveux sympathique. Ceux-ci synthétisent d’autres peptides et-ou neurotransmetteurs et les neurones sont dits de second ordre (Tableau 1).

TABLEAU 1. — Principaux neuropeptides hypothalamiques impliqués dans la régulation de ixl’homéostasie énergétique. NPY : neuropeptide Y, AgRP : agouti Related Peptide, aMSH :

alpha Melanocyte Stimulating hormone, CART : Cocaïne et Amphetamine Related Trasncript, MCH : Melanin Concentratin Hormone, TRH : Thyreotropin Releasing Hormone, CRH :

Corticotropin Releasing Hormone.

EFFETS OREXIGENES

EFFETS ANOREXIGENES

Neuropeptides synthétisés

NPY/AgR AMSH/CART dans le Noyau Arqué

Neuromédine U Neuropeptides synthétisés

Orexines TRH dans d’autres noyaux PVN

MCH CRH et LH

Ghréline Oxytocyne Galanine CARACTÉRISTIQUES DES NEURONES SENSIBLES AU GLUCOSE

L’existence de neurones sensibles au glucose proposée par Mayer [6] a été confirmée par Oomura et al. [12] qui ont démontré que l’activité électrique de certains neurones de l’hypothalamus dépendait de la concentration extracellulaire en glucose. Depuis de nombreux travaux ont confirmé la présence de ces neurones et ont permis de déterminer leurs caractéristiques [13]. En fonction de leur réponse à une augmentation de la concentration extracellulaire en glucose, ceux dont l’activité électrique diminue dits ‘‘ gluco-sensibles ’’ et ceux dont l’activité augmente dits ‘‘ gluco-répondants ’’. Plus récemment, et dans une optique de clarification, ces neurones ont été nommés « gluco-excité » et « gluco-inhibé ». Par définition le premier est un neurone dont l’activité électrique est proportionnelle à la concentration extra cellulaire en glucose. Pour le deuxième, l’activité est inversement proportionnelle à cette concentration. La présence de ces différents types de neurones a depuis était étendue à d’autres régions cérébrales impliquées dans la régulation de la prise alimentaire et plus généralement de l’homéostasie énergétique : noyau arqué, noyau paraventriculaire, noyau du tractus solitaire, locus coeruleus et substance noire pour ne citer que les principales [11].

Plus récemment nous avons pu montrer en parallèle avec le groupe de Vanessa Routh à Newark que la situation était certainement plus compliquée puisqu’il existe en fait différentes catégories de neurones excités et inhibés suivant en particulier la concentration de glucose. Ainsi il existe des neurones dont l’activité électrique est excitée pour des faibles concentrations (en dessous de 5 mM) de glucose et d’autres pour des concentrations au-dessus de 5 mM [14-16]

MÉCANISMES CELLULAIRES MIS EN JEU DANS LA DÉTECTION DU GLUCOSE

Neurones sensibles à une baisse de la concentration en glucose

Ce sont ces neurones qui sont sans doute mis en jeu majoritairement dans le déclenchement du repas et de la contre-régulation liée à l’hypoglycémie. Malheureusement ce sont également ceux qui ont été le moins étudiés. Actuellement on ne connaît pas les mécanismes cellulaires qui permettent à de telles cellules de répondre à une baisse de la concentration en glucose. Cependant le lien entre l’hypoglycémie serait le système NPY. En effet, une hypoglycémie provoque une augmentation de l’expression du NPY dans l’hypothalamus et l’effet orexigène d’une injection intracérébroventriculaire de 2DG est supprimée chez les souris déficientes en NPY [17].

Des enregistrements électrophysiologiques pratiqués au laboratoire montrent bien que les neurones NPY (souris GFP-NPY) sont des neurones répondant à de faibles concentrations de glucose [16] Neurones sensibles à une augmentation de la concentration de glucose

Nous avons été parmi les premiers à proposer que des mécanismes similaires à ceux qui sont mis en jeu dans la cellule β de l’îlot de Langerhans soient également présents au niveau central pour certains neurones, en particulier ceux répondant à des concentrations de glucose supérieures à 5 mM [2, 3, 18]. Le glucose entre dans la cellule par le transporteur de glucose GLUT2 pour y être phosphorylé par la glucokinase et oxydé dans la mitochondrie. L’augmentation de la concentration d’ATP intracellulaire due à cette oxydation, provoque la fermeture des canaux potassiques Kir 6.2 sensibles à l’ATP. Cette fermeture provoque une augmentation des concentrations de potassium intracellulaire ce qui déclenche une dépolarisation membranaire. Dans ce système, l’entrée du glucose est contrôlée par le transporteur de glucose GLUT2 et la glucokinase dont les Km élevés permettent d’une part d’équilibrer rapidement le glucose de part et d’autre de la membrane plasmique et d’autre part son utilisation. Le mécanisme proposé met donc en jeu trois composants principaux le transporteur de glucose GLUT2, la glucokinase et le canal potassique ATP dépendant. Nous avons ainsi pu montrer la présence de Glut2 au niveau central [18-20], ce qui a été confirmé par d’autres groupes et élargi par la démonstration de l’expression de la glucokinase dans les mêmes structures cérébrales [21]. Enfin, il a de plus été montré par des expériences d’hybridation in situ , de liaison et d’enregistrement électrique que dans certaines cellules, des isoformes particulières des canaux potassique ATP dépendants sont impliqués dans la détection du glucose [22].

Dans un deuxième temps, des preuves fonctionnelles de l’implication de ces trois composantes du système ont été apportées [23]. Ainsi l’injection d’antisens oligo-
nucléotides dirigés contre le transporteur de glucose Glut2 pendant 48 heures, provoque une inhibition complète de la sécrétion d’insuline induite par une augmentation des concentrations cérébrales de glucose. Un traitement à plus long terme entraîne une diminution de la prise alimentaire normale ou induite par une injection de 2-déoxyglucose et du poids corporel [24]. En ce qui concerne la glucokinase, les preuves sont principalement d’ordre pharmacologique. Ainsi, la glucosamine, un inhibiteur dit spécifique à certaine concentration de cette isoforme d’hexokinase, bloque la réponse électrique des neurones au glucose [21]. Enfin, il a été montré une altération de la réponse contre-régulatrice et de la prise alimentaire après injection cérébrale de 2DG chez des souris dont le gène de la sous-unité Kir6.2 du K a été ATP invalidé [22].

Cependant des données récentes montrent que les mécanismes sous-jacents sont certainement plus complexes et pourraient être différents non seulement suivant le type de neurones mais aussi, comme nous l’avons dit plus haut, le degré de variation des concentrations de glucose [13-16]. Ainsi pour les cellules excitées par de fortes concentrations de glucose, ce n’est pas le canal K qui est mis en jeu. En effet dès ATP 5 mM, ce canal est majoritairement fermé et c’est un canal cationique non-sélectif qui serait impliqué [15, 16]. Son ouverture permettrait l’entrée de calcium et conduirait à l’augmentation du potentiel de membrane.

Ces derniers résultats ainsi que d’autres de la littérature mènent à penser que des mécanismes différents que ceux mettant en jeu la production d’ATP et la cascade d’évènements y amenant puissent être mise en jeu. Nous avons ainsi proposé que les espèces actives de l’oxygène de la mitochondrie (mEAOs), un des produits obligatoires de la chaîne respiratoire puissent être impliquées. La mitochondrie peut, en effet, être considérée comme un senseur à la fois de la qualité et de la quantité de nutriments [25]. Les EAOs jouant un rôle de molécule signal en modulant la phosphorylation de nombreuses protéines ou l’activité de certains canaux. Ainsi nous avons montré in vitro et in vivo que l’augmentation d’activité électrique des neurones induite par le glucose peut être mimée par des générateurs de mEAOs. Ces effets ainsi que ceux du glucose étant prévenus par l’ajout d’antioxydants [26] LOCALISATION CELLULAIRE DU SYSTÈME DE DÉTECTION CÉRÉ- BRAL

La localisation cellulaire du (des) détecteur (s) de glucose au niveau central est encore un sujet de controverses. En effet, l’hypothèse initiale était qu’il se situait dans les neurones gluco sensibles. Néanmoins, les premiers travaux que nous avons effectués par immunocytochimie et microscopie électronique ont montré une localisation préférentielle de Glut2 au niveau astrocytaire [18]. Nous avons récemment confirmé ces données en utilisant une double immunocytochimie Glut 2 et GFAP, un marqueur spécifique des astrocytes [19, 20]. Cependant certains marquages montrent également une localisation neuronale ce qui est en accord avec d’autres
publications [27]. En ce qui concerne le canal KATP, le site principal d’expression est neuronal [28]. Cependant, ces canaux semblent également présents sur des cellules gliales [29].

L’implication de l’astrocyte est soutenue par différentes données. Ainsi l’effet toxique de l’aurothioglucose (GTG) qui induit des lésions dans l’hypothalamus et plus spécifiquement dans les noyaux connus pour être sensibles au glucose (ARC, VMH, NTS), passerait par l’astrocytes. En effet, la méthionine sulfoximine, une drogue spécifique des cellules gliales, réduit les lésions induites par le GTG et bloque l’activation du proto oncogène cfos (marqueur de l’activation neuronale) induite par le 2 déoxyglucose [30]. Plus récemment et en utilisant la même drogue, nous avons confirmé l’implication de l’astrocyte dans la détection du glucose [31]. En effet, l’injection de cette substance abolit la réponse insulino sécrétrice ainsi que l’allumage de cfos dans les cellules GFAP positives (cellules gliales) induit par une injection de glucose vers le cerveau. Le couplage entre l’astrocyte et le neurone dont l’activité est modifiée par le glucose est également supporté par des données anatomiques. Ainsi nous avons montré que les pieds astrocytaires exprimant Glut2 était souvent au contact des terminaisons nerveuses [19, 20]. Enfin, un article du groupe de B. Thorens, récemment publié, renforce cette notion. En utilisant des souris transgéniques n’exprimant Glut2 que dans les cellules gliales, ces auteurs ont montré que les réponses aux 2déoxyglucose, absentes chez des souris totalement dépourvues de Glut2, revenaient à des valeurs normales [32]. Ces données sont en accord avec le modèle proposé par Magistretti et al. , dans lequel les astrocytes captent le glucose et le métabolisent en lactate qui est lui-même le substrat préférentiel des neurones pour fournir de l’ATP et moduler l’activité neuronale [33]. Elles sont confortées par la démonstration que le lactate produit par les cellules gliales est capable de modifier l’activité électrique de neurones sensibles au glucose [34-36] CONCLUSION

Nous avons vu le rôle primordial que peut jouer le glucose comme modulateur de l’activité de neurones. Ces neurones sont impliqués dans différentes réponses physiologiques, contre-régulation, prise alimentaire, dépense énergétique, c’est-à-dire différentes composantes de l’homéostasie énergétique. Il existe différentes classes de neurones répondant soit à une hypo- soit à une hyperglycémie et même à différentes amplitudes de variations. Les mécanismes cellulaires et moléculaires sous jacents, même si ils commencent à être décryptés, restent à approfondir. De même on ne sait pas si ce sont les mêmes neurones gluco-sensibles qui contrôlent les différentes fonctions (prise alimentaire, régulation de la glycémie etc.). L’identification de l’ensemble de ces mécanismes et voies nerveuses sont particulièrement importantes pour mieux appréhender et éventuellement moduler les réponses associées à l’hypoglycémie, un des problèmes majeures des diabétiques ou les altérations observées au cours du développement de l’obésité.

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DISCUSSION

M. Pierre DELAVEAU

Le glucose est probablement le métabolite le plus universel des végétaux, donc à la base des chaînes alimentaires. Les recherches actuelles si fines qui sont menées en neurochimie se préoccupent-elles de la stéréochimie du D-glucose et comment se comportent d’autres hexoses tels que la galactose et la fructose ? Leur isomérisation est-elle complète après apport alimentaire, ce qui supprimerait tout accès aux cibles des organes récepteurs ?

Il est vrai que la majorité des études porte sur les effets du D glucose, cependant on peut souligner que le L glucose est souvent pris comme contrôle et n’a, par exemple, aucun effet sur l’activité électrique des neurones dits glucosensibles. Le galactose et le fructose n’ont, à ma connaissance, pas été testés dans ces conditions.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, nos 4-5, 923-932, séance du 22 mai 2007