Communication scientifique
Session of 22 mai 2007

La leptine : du gène aux effets sur l’équilibre énergétique

MOTS-CLÉS : leptine. obésité. tissu adipeux.
Leptin : from gene to energy balance
KEY-WORDS : adipose tissue.. leptin. obesity

Arnaud Basdevant, Cécile Ciangura

Résumé

Le niveau des réserves énergétiques dépend d’un système réglant mettant en jeu des interactions complexes de facteurs biologiques en réponse aux changements de comportement ou d’environnement. La leptine joue un rôle clé dans ce système. Cette cytokine produite par le tissu adipeux informe le cerveau sur le niveau des réserves énergétiques et est également impliquées dans de multiples fonctions en particulier métaboliques en périphérie, sur le système de reproduction, sur l’immunité et le métabolisme osseux. Les déficits complets en leptine sont très rares chez l’homme ; des déficits partiels ont été décrits, plus fréquents. Mais dans la majorité des cas d’obésité, les taux de leptine circulants sont élevés témoignant d’un état de leptino-résistance. L’utilisation thérapeutique de la leptine reste limitée.

Summary

The amount of stored energy (fat mass) results from a complex interplay of biological factors responding to variations in energy intake and expenditure that depend on behavior and environmental conditions. Leptin plays a key role in this homeostasis. This adipocytederived cytokine not only informs the brain about the level of energy stores but is also involved in energy metabolism in the periphery, as well as in reproduction, bone metabolism and immunity. Complete leptin deficiency is very rare, while partial leptin deficiency is more frequent. Hyperleptinemia is frequent in common obesity, indicating a state of leptin resistance. Therapeutic use of leptin remains limited. La majorité des individus maintiennent une composition corporelle relativement stable témoignant d’une régulation. Le niveau des réserves énergétiques est l’objet d’une régulation dont l’objectif est de maintenir la disponibilité énergétique en réponses aux variations de l’environnement, aux fluctuations des apports et des dépenses d’énergie. Ce système, principalement hypothalamique, reçoit et traite des informations multiples par voie humorale ou nerveuse et émet des signaux adaptatifs. Certains interviennent dans le contrôle à court terme de la balance énergétique, par exemple pour répondre à l’alternance nycthémérale des périodes d’apport alimentaire et de jeûne. D’autres sont impliqués dans le contrôle à long terme. Dans les sociétés en transition économique, certains individus deviennent obèses. L’obé- sité témoigne d’une mise en échec du système de régulation des réserves énergétiques par des facteurs externes (modes de vie, environnement) ou interne (psychologiques ou biologiques en particulier génétique). Il y a maintenant plus de dix ans qu’un élément clé de la régulation de la masse grasse a été identifié : la leptine [18]. La leptine est un signal d’adiposité pour le cerveau. Chez les souris ob/ob, dépourvues de signal leptine, l’obésité se développe rapidement et massivement en rapport avec une hyperphagie majeure. Chez la souris db/db dépourvue de récepteur à la leptine, il en est de même. En physiologie, des taux bas de leptine, tels qu’observés dans les situations de jeune ou de dénutrition, déclenchent des réactions adaptatives de prise alimentaire. A partir de cette découverte est né l’espoir d’une explication physiopathologique de l’obésité humaine, l’espoir que la leptine serait à l’obésité ce que l’insuline est au diabète sucré.

L’HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE

Le support neurobiologique de l’homéostasie énergétique fait intervenir de nombreuses substances qui proviennent du tube digestif, du pancréas, du tissu adipeux et agissent au niveau du système nerveux central qui en retour contrôle la prise alimentaire, la dépense énergétique et les métabolismes périphériques. Des voies anaboliques et cataboliques maintiennent l’équilibre des réserves énergétiques et l’intégrité de la composition corporelle [8,10]. La neurobiologie moderne a mis en évidence le caractère systémique de ce contrôle dont on connaît de mieux en mieux les acteurs moléculaires et cellulaires.

Au sein du système hypothalamique, la leptine joue un rôle clé.

Au niveau hypothalamique, quatre structures sont particulièrement impliquées dans l’homéostasie énergétique : le noyau paraventriculaire (PVN), le noyau arqué (ARC), le noyau ventromédian (VMN) et le noyau dorsomédian (DMN). Ces groupes cellulaires reçoivent des informations sur le statut métabolique. De ces structures centrales émergent des voies effectrices anaboliques ou cataboliques organisée en réseaux. Les premières stimulent les conduites alimentaires, diminuent la dépense énergétique et favorisent le stockage de triglycérides. Les autres ont des effets inverses [5].

Le système anabolique implique le neuropeptide Y (NPY) et l’Agouti related protein (AgRP), la Melanin Concentrating Hormone (MCH). Le NPY, synthétisé dans le noyau arqué et libéré dans le noyau paraventriculaire est un puissant agent orexigène (récepteurs Y1 et Y5). Il stimule également la sécrétion d’insuline via le parasympathique et l’axe corticotrope. Il diminue l’activité sympathique et par son intermédiaire la dépense énergétique. D’autres substances stimulent la prise alimentaire : le système cathécolaminergique α2 (noyau paraventriculaire), la MCH, antagoniste de l’α MSH, les agonistes opioïdes qui augmentent le comportement de recherche de la nourriture palatable. Dans l’hypothalamus latéral, le système hypocrétine/orexine est un puissant stimulateur de la prise alimentaire et de l’éveil.

Le système du « reward » (récompense), avec sa structure clé le noyau accumbens où intervient la Dopamine, est impliqué dans les prises alimentaires induites par autostimulation.

Le système catabolique se situe également dans le noyau arqué. Ici les mélanocortines jouent un rôle central en particulier l’α-Melanocyte stimulating hormone, αMSH ainsi que le CRH, le CART ( cf infra ). La sérotonine et les catécholamines β sont inhibiteurs de la prise alimentaire. Le CRH diminue la prise alimentaire et augmente la thermogenèse. En cas de déficit énergétique, l’expression d’effecteurs anaboliques centraux, tels que le NPY, l’AgrP et la MCH, augmente et celle de mélanocortine, CRH et CART « cocain & amphetamine regulated transcript » diminue [5].

MODÈLES ANIMAUX

C’est à partir de modèles animaux d’obésité, le modèle de la souris ob/ob et de la souris db/db ou l’équivalent chez le rat Zucker fa/fa , qu’a été identifiée la leptine. La souris ob/ob est porteuse d’une mutation aboutissant à l’absence de signal leptine. Il en résulte une obésité avec hyperphagie massive avec anomalies de la fonction reproductive. Chez les animaux déficients en leptine, le NPY est augmenté et POMC est réduite dans le noyau arqué. La souris db/db qui ne dispose pas de récepteur à la leptine présente le même tableau.

Dans le modèle classique dit de l’obésité induite par la diète (« Diet induced obesity », DIO) les souris présentent progressivement une résistance à la leptine. En effet l’adiposité croissante s’accompagne logiquement d’une augmentation des taux de leptine circulants, mais progressivement la leptine devient inefficace par déficit des voies de signalisation.

Les lésions du noyau arqué, du noyau paraventriculaire et du noyau ventromédian entraînent une résistance anatomique à la leptine avec obésité majeure. La destruction induit non seulement une hyperphagie, mais aussi une dysfonction du système nerveux autonome (SNA) : diminution du métabolisme de base et baisse de la thermogenèse par diminution de l’activité du sympathique, hyperinsulinisme par hyperactivité du parasympathique. Après une lésion du VMH, les animaux recevant
la même alimentation que les animaux contrôle (expérience dite de per feeding ) prennent plus de poids : une augmentation des rendements énergétiques et des capacités de stockage est également en cause.

LEPTINE ET CONTRÔLE HYPOTAHALMIQUE DE L’HOMÉOSTASIE ÉNERGÉTIQUE

L’identification de la leptine par clonage positionnel par l’équipe de Friedman, a été une avancée spectaculaire en physiologie énergétique [5, 8, 10, 18]. La leptine est produite proportionnellement au niveau de réserves énergétique. Les concentrations les plus élevées de récepteurs de la leptine se trouvent dans l’hypothalamus au niveau du noyau arqué. Elle agit comme un signal de retrocontrôle pour inhiber la prise alimentaire et augmenter la dépense énergétique en cas d’inflation des réserves adipeuses. Le récepteur de la leptine s’exprime à faible niveau dans de nombreux tissus et se trouve à haut niveau dans l’hypothalamus medio basal, en particulier dans le noyau arqué, le noyau ventro median et le noyau dorso median [5].

La leptine diminue la prise alimentaire par un double impact. Elle active les neurones POMC entraînant la libération de l’α MSH, qui en agissant sur les récepteurs MC4R, réduit la prise alimentaire et la stimule la dépense énergétique.

En même temps, la leptine réduit l’activité des neurones NPY/ AgRP qui sont eux-mêmes des antagonistes des effets de l’α MSH sur les MC4R. En dehors de cet antagonisme sur les cellules à mélanocortine, le système NPY/ AgRP a un effet tonique inhibiteur direct sur les pericytes POMC. Ainsi, il existe une inhibition des cellules à mélanocortine, que les neurones NPY/ AgRP soient actifs ou pas. Des neurones POMC expriment le « Cocaine amphetamine related transcript » CART, un peptide anorexiant. Le système est donc orienté plutôt vers la stimulation de la prise alimentaire que vers son inhibition.

Il est intéressant de noter que l’AMP kinase, considérée comme un « sensor » énergétique cellulaire, est inhibée par la leptine, l’insuline, les agonistes des mélanocortines, des haut niveaux de glucose ou la réalimentation. Le système mélanocortine pourrait intervenir comme un « sensor » hypothalamique pour les nutriments.

Anatomiquement ces neurones sont situés dans une région sans barrière hémato encéphalique et sont donc en rapport avec les facteurs circulants.

Les neurobiologistes insistent actuellement sur la plasticité du système de contrôle de la prise alimentaire. Il a été montré que la leptine, comme des modifications métaboliques, peut entraîner des réarrangements synaptiques rapides. Des souris ob/ob déficientes en leptine se distinguent des souris « témoins » par le nombre de synapse inhibitrices et stimulatrices au niveau des neurones NPY et POMC. L’administration de leptine chez les souris ob/ob normalise la densité synaptique. On peut donc penser que le système mélanocortine connaît des modifications plus ou moins rapide de son organisation synaptique en fonction de l’état métabolique ou hormonal.

EFFETS MÉTABOLIQUES PÉRIPHERIQUES DE LA LEPTINE

On sait que le tissu adipeux joue un rôle marginal dans le stockage du glucose après le repas (environ 10-15 %), l’essentiel étant capté par le muscle. On a donc eu tendance à sous estimer le rôle de facteurs adipocytaires sur le métabolisme glucidique. Mais l’on sait que des altérations de l’adiposité entraînent de sérieux inconvénients métaboliques soit en cas d’inflation (obésité) ou de carence (lipodystrophie) : ces deux situations entraînent insulinorésistance et hyperglycémie.

La leptine a des effets marqués sur l’homéostasie glucidique. On sait que la correction du diabète chez la souris ob/ob est obtenue avant la perte de poids. La leptine améliore l’homéostasie glucidique chez les souris lipodystrophiques et chez l’humain présentant un déficit en leptine ou une lipodystrophie congénitale. Les effets de la leptine passent par : une augmentation de la sensibilité à l’insuline, une diminution des lipides intramusculaires, par une activation directe de l’AMPactivated protein kinase (AMPK) et des effets indirects sur le système nerveux central. Ces effets sur la partition lipidique rendent compte de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline. La leptine améliore également la sensibilité du foie à l’insuline après administration centrale et périphérique. Elle diminue la teneur lipidique du foie. Un axe adipo-insulaire est discuté. Cette hypothèse propose que l’insuline augmente la sécrétion de leptine et que la leptine inhibe celle d’insuline. L’ablation des récepteurs cellulaires de la leptine augmente la sécrétion basale d’insuline (inhibition de la synthèse de proinsuline et de la sécretion) [15, 17].

OBÉSITÉS HUMAINES IMPLIQUANT LA LEPTINE

Le rôle crucial joué par la leptine dans le contrôle de la prise alimentaire et du bilan d’énergie conduit à la question de son implication dans le développement des obésités humaines. L’inflation pathologique de la masse grasse résulte de la mise en échec du système réglant les réserves énergétiques. A ce titre on pourrait, au risque d’être caricatural, considérer que toute obésité est pour une part hypothalamique !

Le concept de « leptino résistance centrale » a d’ailleurs été évoqué pour rendre compte de cet échappement des obésités communes au système de contrôle de l’homéostasie énergétique.

Déficit en leptine

Des situations exceptionnelles de déficit en signal leptine ou de récepteur de la leptine ont été rapportés dans la littérature [3, 4]. Il s’agit de formes homozygotes marquées par des obésités extrêmement sévères, des troubles endocriniens associés (désordres de fertilité, anomalies de l’hormone de croissance dont on discute le caractère primaire ou secondaire) ; l’hyperphagie est majeure pouvant engendrer
des actes délictueux pour la satisfaire. Dans ces situations, la leptine peut corriger les anomalies cliniques sauf si une anomalie du récepteur est en cause.

La question de l’existence de situations de déficits partiels en leptine chez l’homme est discutée. Les parents de patients déficients en leptine qui sont hétérozygotes présentent un phénotype intermédiaire et des taux de leptine en dessous de ce que laisserait prévoir leur adiposité. Il est probable que ces sujets devraient répondre à la leptine. D’autres anomalies ont été rapportées en rapport avec le signal leptine [12, 13].

Leptino résistance et obésité commune

Mais dans la majorité pour ne pas dire la quasi-totalité des cas d’obésités, les taux de leptine ne sont pas bas, mais élevés. Le fait que l’augmentation de la leptine chez les sujets obèses n’empêche pas l’inflation adipeuse a conduit à évoquer une résistance centrale aux effets de cette hormone [14]. La signalisation intracellulaire de la leptine dépend de la forme longue de son récepteur, LRb. Ce récepteur, sans activité enzymatique intrinsèque, agit par activation du système JAK2 qui phosphoryle une série de résidus tyrosine : autophosphorylation de JAK2, phosphorylation de deux résidus LRb (Tyr 985 et Tyr 1138). JAK2 parait activer la voie IRS-PI3K. La phosphorylation Tyr 1138 intervient sur les facteurs de transcription STAT3 (qui agit entre autres sur la transcription de SOCS3 pendant la signalisation LRb).

L’origine biologique de la leptino résistance reste débattue mais deux hypothèses dominent : une défaut d’accès de la leptine circulante à ses cibles centrale et des anomalies de la cascade de signalisation intracellulaire du LRb. L’accès de la leptine aux noyaux centraux dépend d’un système de transport spécifique d’une part et d’un accès direct à certaines structures non protégées par la barrière hémato encéphalique. Différents travaux suggèrent des défauts dans la cascade de signalisation au cours de l’obésité en particulier au niveau de deux molécules inhibitrices SOCS3 et PTB1B [1]. Bien entendu les lésions hypothalamique entrainent une résistance au signal leptine [2].

Systèmes contrôlés par la leptine

La leptine agit sur le système des mélanocortines. Plusieurs mutations différentes, entraînant un changement d’acide aminé de MC4R, ont été décrites dans différentes populations d’enfants et d’adultes obèses. La fréquence de ces mutations a été évaluée à 0,5 à 2 % des obésités modérées et pourrait atteindre environ 4 % dans les formes sévères d’obésités (1,29). C’est ainsi que les mutations MC4R peuvent être considérées comme les plus fréquentes des obésités génétiques [6].

UTILISATION THÉRAPEUTIQUE LA LEPTINE

Dans les cas de déficit complet de leptine, l’administration de cette cytokine est d’une efficacité remarquable comme l’insuline dans le diabète insulinoprive. Mais
les cas de déficit en leptine sont des « maladies rares », en réalité rarissimes. Dans l’obésité commune, l’administration de leptine s’est avérée peu efficace et non dénuée d’effets secondaires [9].

De manière apparemment paradoxale, c’est dans le cadre des lipodystrophies généralisées, c’est-à-dire des situations d’atrophie du tissu adipeux que la leptine s’est avérée remarquablement efficace [11, 16]. Ces situations se caractérisent par un état de déficit chronique en leptine avec dyslipidémie majeure, insulinorésistance et diabète ainsi que par des dépôts lipidiques hépatiques et musculaire. L’accumulation d’acides gras à longue chaîne est cytotoxique et interfère avec la signalisation de l’insuline. Manifestement les effets de l’administration de leptine dans ces situations dépendent moins d’une diminution de la prise alimentaire que de ses effets métaboliques en mobilisant les dépôts ectopiques de lipides. En effet l’accumulation lipidique dans les états d’insulinorésistance dépend d’une dysfonction mitochondriale aboutissant à une diminution de l’oxydation des acides gras dans le muscle et le foie.

La leptine parait avoir des effets importants sur la fonction mitochondriale. La leptine augmente l’expression de l’AMP- activated protein kinase et du PPAR α, activant les enzymes de l’oxydation lipidique, dont la carnitine palmitoyl transferase 1, et l’acyl CoA oxidase et inhibant les enzymes de la lipogenèse (acyl CoA carboxylase et stearoyl-CoA desaturase 1. De plus la leptine favorise la biogenèse mitochondriale par ses effets du PPARγ coactivator 1α. Des rats Zucker transfectés en leptine présentent une forte activation du PPARγ coactivator 1α dans le tissu adipeux qui entraîne une délipidation.

D’autres perspectives thérapeutiques pourraient émerger à partir des effets de la leptine indépendants du métabolisme énergétique et de la prise alimentaire [7].

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DISCUSSION

M. Claude JAFFIOL

La leptine est un élément dans un ensemble hormonal plus large faisant intervenir d’autres hormones et cytokines : mélanocortine, vincline, adiponectine avec des interférence entre ces molécules au niveau hypothalamique et périphérique. Quelles sont les voies d’action de la leptine sur le métabolisme périphérique ? Quel est le rôle du système sympathique ? Leptine et métabolisme osseux ? Théories discordantes : effet ostéogénique ou ostéopéniant ?

En effet cette présentation centrée sur la leptine est fragmentaire et ne reflète pas le caractère systémique et complexe du système de contrôle qui fait intervenir des signaux hormonaux des organes clés du métabolisme, le tube digestif, le foie, le muscle, le cerveau bien sur et sans doute l’os. Nous sommes là dans un système d’une complexité inouïe et c’est bien compréhensible pour une régulation vitale. Reste que dans l’état actuel des
connaissances, le système leptine/mélanocortine et le système du « reward » émergent.

Les effets de la leptine sur l’os font l’objet de publications dont certaines paraissent contradictoires. Pour répondre à la question sur le système sympathique, il faut en effet citer le magnifique travail de Gérard Karsenty sur l’effet antiostéogénique de la leptine passant par le système nerveux sympathique. Mais nous sommes loin d’avoir une vue intégrée de la relation entre leptine et os dans les conditions physiologiques et pathologiques.

M. Bernard SWYNGHEDAUW

Vous avez démontré que, au cours de l’évolution, la leptine avait été soumise à une pression sélective très forte chez les hommes et les hominoïdes, lorsqu’on la compare à la leptine chez les rongeurs. Cette différence correspond-elle à une différence de fonction ? La souris est-elle un modèle correct pour les études pharmacologiques chez l’homme ?

Faute de compétence dans le domaine de l’évolution, je ne suis pas en mesure de vous répondre. Chez l’homme, à l’évidence, la physiologie première de la leptine s’inscrit dans le domaine de l’adaptation aux carences, de l’adaptation métabolique mais aussi de la fonction immune et reproductive.

M. André VACHERON

Comment expliquer la diminution de l’effet de la leptine sur la prise alimentaire chez les grands obèses ?

Nous n’avons pas d’explication satisfaisante chez l’homme. Ce que nous constatons est le phénomène suivant : au fur et à mesure que se développe et se pérennise l’obésité majeure, les taux de leptine augmentent et cela ne se traduit pas par une diminution de la prise alimentaire ce que devrait induire cette augmentation des taux de leptine. Nous parlons donc de resistance aux effets de la leptine. Le même phénomène est observé dans les modèles animaux d’obésité induite par un régime hypergras. Il a été montré que chez ces animaux survenaient des anomalies de la signalisation de la leptine en aval de sa liaison au récepteur.


* Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMRS Inserm 755, Paris, F-75006 France, Pôle d’Endocrinologie, AP-HP, Groupe hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, F-75013 Paris. arnaud.basdevant @htd.aphp.fr Tirés-à-part : Professeur Arnaud BASDEVANT, même adresse. Article reçu et accepté le 14 mai 2007

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, nos 4-5, 887-895, séance du 22 mai 2007