Résumé
Le système endocannabinoïde (EC) est un système physiologique qui jour un rôle important dans la régulation de nombreuses fonctions biologiques tant au niveau central que périphé- rique. Dans certaines conditions, il devient hyperactif et peut induire de nombreux troubles physiologiques. Ce système est composé de deux types de récepteurs CB et CB (présents 1 2 respectivement au niveau du SNC et des organes périphériques), de molécules endogènes (AEA, 2-AG) et de système de transport, de synthèse et de dégradation de celles-ci. La découverte d’antagonistes spécifiques du récepteur CB a ouvert la possibilité de nouveaux 1 traitements dans les domaines de l’obésité, du diabète et des risques cardiométaboliques.
Summary
The endocannabinoid (EC) system is a physiological system with an important regulatory role in numerous biological functions, both centrally and peripherally. In certain conditions it can become hyperactive and induce a variety of disorders. The system has two receptor types, designated CB and CB (present respectively in the CNS and the 1 2 periphery), as well as endogenous ligands (AEA and 2-AG) and equipment for transporting, synthesizing and degrading them. The discovery of specific CB antagonists has 1 opened up interesting new possibilities for the treatment of obesity, diabetes and cardiometabolic risk factors. * Sanofi-Aventis — Paris Tirés-à-part : Docteur Gérard LE FUR, Directeur général des Laboratoires Sanofi-Aventis, 174, avenue de France — 75013 Paris Article reçu et accepté le 14 mai 2007 Le cannabis est utilisé depuis plus de 4 000 ans pour ses vertus médicales ainsi que ses propriétés psychotropes. Le ∆9-tétrahydrocannabinol ou ∆9-THC, le principal composant psychoactif extrait du cannabis, a été identifié en 1964 [1]. Ses effets biologiques sont nombreux, les plus marquants étant les propriétés antiémétiques et la stimulation de l’appétit. Des études rapportent même son efficacité pour promouvoir la prise de poids des patients atteints du SIDA [2]. Les différents effets du cannabis sont dus aux deux récepteurs cannabinoïdes, qui appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Le récepteur cannabinoïde CB qui est exprimé essentiellement dans le système 1 nerveux central mais aussi au niveau périphérique et le récepteur cannabinoïde CB2 qui est présent pratiquement exclusivement dans les tissus périphériques et les cellules immunitaires. Ces récepteurs ont été clonés respectivement en 1990 [3] et en 1993 [4]. Les endocannabinoïdes sont les ligands endogènes des deux types de récepteurs cannabinoïdes CB et CB . Les deux principaux membres sont l’anandamide 1 2 (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Ce dernier est présent en plus grandes quantités que l’anandamide. Les effets induits par les endocannabinoïdes sont observés après leur administration exogène. Cependant, l’utilisation efficace des endocannabinoïdes est très limitée par leur durée de vie relativement courte dans l’organisme. Les endocannabinoïdes sont métabolisés par une hydrolyse enzymatique très rapide. Trois enzymes sont considérées comme étant responsables de la dégradation des endocannabinoïdes, i.e. la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), la NPAA (N-palmitoylethanolamine selective acid amidase) et la MGL (Monoacylglycerol lipase). L’anandamide et le 2-AG sont uniquement produits à la demande selon un système de feed-back, c’est-à-dire en réponse à un stimulus menaçant l’homéostasie. Cette production est réalisée à partir de phospholipides membranaires dérivés de l’acide arachidonique. Ils sont ensuite rapidement métabolisés par les enzymes comme la FAAH. Il semble que ce système normalement inactif soit en permanence activé non seulement chez les animaux obèses, mais aussi chez l’homme obèse, où les concentrations d’endocannabinoïdes dans la circulation et les graisses sont plus élevées que chez le sujet de poids normal [5]. Ce rôle physiologique du système endocannabinoïde dans la régulation de l’appétit / obésité a été démontré par l’utilisation d’un modèle animal où le gène du récepteur CB a été invalidé (CB ‘‘ knock-out ’’) et l’utilisation d’antagonistes spécifiques du 1 1 récepteur CB , en particulier, le rimonabant (SR 141716) [6]. 1 Ces études montrent que les animaux CB ‘‘ knock-out ’’ ont un faible poids 1 corporel avec une masse graisseuse réduite et une réduction de l’appétit [7]. Néanmoins, la réduction de la consommation alimentaire n’est que transitoire. De plus, ces animaux CB ‘‘ knock-out ’’ sont résistants à l’obésité induite par une 1 alimentation riche en graisses, même si leur apport calorique est identique aux animaux contrôles. Il semble donc que le système endocannabinoïde joue un rôle important au niveau périphérique. Cette hypothèse a été confortée par la mise en évidence des récepteurs CB au niveau 1 périphérique (adipocytes et hépatocytes), dont la stimulation favorise la lipogenèse [8]. Le rimonabant est le premier antagoniste puissant et sélectif du récepteur CB . 1 L’inhibition du récepteur CB chez l’animal de laboratoire antagonise l’action 1 orexigène des endocannabinoïdes comme l’anandamide, le 2-AG et le ∆9-THC. De plus, l’administration de rimonabant à des rats Zucker génétiquement obèses réduit la consommation alimentaire et induit une perte de poids [9]. Dans un autre modèle (plus proche de l’obésité humaine) où l’obésité est induite chez la souris par une alimentation riche en graisses, l’administration de rimonabant induit une diminution transitoire de la consommation alimentaire, mais avec une perte de poids persistante avec réduction significative de l’adiposité [10]. Chez les souris ‘‘ knock-out ’’ pour le récepteur CB le rimonabant est sans effet, 1 suggérant que le blocage du récepteur CB est responsable de son action. 1 Dans les modèles animaux d’obésité, l’inhibition du récepteur CB par le rimona1 bant est associée à des effets métaboliques favorables, comme l’amélioration de la sensibilité à l’insuline indiquée par la réduction de l’insulinémie et de la glycémie [10]. Le rimonabant induit également une élévation de l’expression de l’adiponectine dans le tissu adipeux. L’adiponectine stimule l’oxydation des acides gras et améliore la sensibilité à l’insuline. Sa production par le tissu adipeux est réduite en cas d’obésité mais est augmentée en cas de perte de poids [11]. Toutes ces données suggèrent que les effets métaboliques favorables provoqués par le rimonabant pourraient en partie être dus à une action périphérique. Le rimonabant exerce également d’autres actions métaboliques périphériques, comme la diminution de la lipogenèse dans le tissu adipeux et le foie ainsi que l’augmentation du transport du glucose dans le muscle. En plus, le rimonabant exerce des effets favorables sur le profil lipidique des animaux obèses en diminuant les taux circulants de triglycérides, de LDL-C et d’acides gras libres [12]. Donc les cibles potentielles pour le rimonabant incluent les pathologies associées à l’obésité, telles que l’intolérance glucidique, la dyslipidémie et la stéatose. Compte tenu des effets métaboliques directs de ce produit, il a été évalué chez le sujet obèse ou en surpoids dans 4 grandes études cliniques de phase III du programme RIO (Rimonabant In Obesity and related disorders). A ce jour, 4 études (contrôlées et randomisées) ont été réalisées pour démontrer l’effet du rimonabant sur le poids corporel (RIO-North America et RIO-Europe), sur le profil lipidique (RIO-Lipids) et sur l’équilibre glycémique de patients diabétiques (RIO-Diabetes). Ces études totalisent plus de 6 600 patients ayant un excès pondéral. La durée de ces investigations a été de deux ans pour RIO-North America et RIO-Europe et d’un an pour les deux autres études. Tous les résultats de ces 4 études ont été publiés [13-16]. Les quatre essais cliniques du programme RIO donnent des résultats remarquablement concordants, avec chaque fois des effets supérieurs avec le rimonabant 20 mg/j par rapport à ceux enregistrés avec le placebo. A cette posologie, le critère d’évaluation primaire, à savoir la perte de poids, est significativement différent de ce qui est observé avec le placebo dans les quatre études, y compris dans la population diabétique connue pour être plus résistante à un traitement amaigrissant. Le pourcentage de sujets qui réussissent à perdre 5 % ou 10 % de leur poids initial dans le groupe rimonabant 20 mg est multiplié par deux à trois par rapport au groupe placebo. Parallèlement à la perte de poids, une réduction significative est observée pour ce qui concerne la circonférence de la taille, marqueur clinique de l’obésité abdominale. D’une façon générale, une différence d’un kg de poids corporel se traduit par une différence de près d’un cm du tour de taille. La dyslipidémie classiquement associée à l’obésité et au syndrome métabolique est très significativement améliorée dans les quatre études RIO : l’augmentation du taux de cholestérol HDL est de 8 à 9 % par rapport à celle observée sous placebo et la diminution de la concentration des triglycérides est de 12 à 16 %. Le taux de cholestérol non HDL est également significativement diminué dans toutes les études de même que le rapport cholestérol total/cholestérol HDL. Par contre, la cholesté- rolémie totale et la concentration de cholestérol LDL ne sont pas significativement différentes sous rimonabant 20 mg/j et sous placebo. Un point essentiel est de savoir si les modifications métaboliques favorables observées sous rimonabant 20 mg par rapport au placebo s’expliquent seulement par la perte de poids supplémentaire ou si elles sont plus importantes que celles prédites par la simple perte pondérale. L’analyse de régression linéaire démontre que l’augmentation du cholestérol HDL, la diminution de la concentration des triglycérides, la baisse de l’insulinémie à jeun, la réduction du taux de HbA (dans RIO-Diabetes) lc et l’augmentation des concentrations d’adiponectine (dans RIO-Lipids) ne peuvent s’expliquer qu’à concurrence de 50 % environ par la simple perte de poids. L’autre moitié de l’effet est observée indépendamment de la perte de poids, ce que confirment les améliorations métaboliques observées sous rimonabant lorsqu’on divise la population en sous-groupes présentant une perte de poids équivalente à celles des patients sous placebo. Des récepteurs CB ont, en effet, été décrits dans différents 1 organes jouant un rôle clé dans les régulations métaboliques, à savoir le foie, le muscle squelettique, le tube digestif et même le pancréas. Dans le cadre des résultats récents de l’étude SERENADE, des patients non traités atteints de diabète de type 2, ayant reçu 20 mg de rimonabant par jour pendant une durée de six mois, ont obtenu une diminution de leur taux d’HbA de 0,8 % par lc rapport à une valeur de départ de 7,9 %, contre une réduction de 0,3 % dans le groupe placebo (p=0,002). De plus, chez les patients dont le taux HbA de départ lc était supérieur ou égal à 8,5 %, une diminution significative de 1,9 % a été observée dans le groupe rimonabant, par rapport à 0,7 % dans le groupe placebo (p<0,0009). Plus de 50 % des patients du groupe traités par rimonabant ont atteint un taux d’ HbA inférieur à 7 %, ce qui correspond à la cible recommandée par l’American lc Diabetes Association (ADA). Mais surtout, les améliorations observées dans le contrôle de la glycémie se sont accompagnées de réductions significatives et cliniquement importantes du poids corporel ; les patients traités par rimonabant 20 mg ont en effet perdu 6,7 kg (14,8 lb), contre 2,7 kg (5,95 lb) pour les patients sous placebo (p<0,0001). La suractivité du système endocannabinoïde (système EC) dans le tissu adipeux et les muscles favorise l’accumulation de graisse et diminue la capture du glucose, ce qui peut accroître le risque de développer une résistance à l’insuline et une mauvaise tolérance au glucose. En bloquant de manière sélective les récepteurs CB du 1 système endocannabinoïde, qui d’après les études menées sur l’animal et sur l’homme sont présents dans le cerveau, le tissu adipeux, les voies digestives, le pancréas, le foie et les muscles, le rimonabant permet de réduire la prise alimentaire, de perdre du poids et d’améliorer directement la glycémie (mesurée par le taux d’HbA ) et les taux de cholestérol-HDL et de triglycérides [17, 18]. lc
BIBLIOGRAPHIE [1] MECHOULAM R., GAONI Y. — Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish. J. Am. Chem. Soc. , 1964, 86(8) , 1646-1647.
[2] BEAL J.E., OLSON R., LAUBENSTEIN L., MORALES J.O., BELLMAN P. YANGCO B., et al. —
Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS.
Journal-of-pain-and-symptom-management , 1995, 10 , 89-97.
[3] MATSUDA L.A., LOLAIT S.J., BROWNSTEIN M.J., YOUNG A.C., BONNER T.I. — Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature , 1990, 346 , 561-564.
[4] MUNRO S., THOMAS K.L., ABU SHAAR M. — Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature , 1993, 365/6441 , 61-65.
[5] DI MARZO V., MATIAS I. — Endocannabinoid control of food intake and energy balance.
Nat.
Neurosci. , 2005, 8(5) , 585-589.
[6] RINALDI-CARMONA M., BARTH F., HEAULME M., SHIRE D., CALANDRA B., CONGY C., et al . —
SR 141716, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor.
FEBS Lett. , 1994, 350(2-3) , 240-244.
[7] COTA D., GENGHINI S., PASQUALI R., PAGOTTO U. — Antagonizing the cannabinoid receptor Type 1 : A dual way to fight obesity. J. Endocrinol. Invest. , 2003, 26(10) , 1041-1044.
[8] OSEI-HYIAMAN D., DEPETRILLO M., PACHER P., LIU J., RADAEVA S., BATKAI S., et al . —
Endocannabinoid activation at hepatic CB(1) receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J. Clin. Invest. , 2005, 115/5 , 1298-1305.
[9] ARNONE M., MARUANI J., CHAPERON F., THIEBOT M.H., PONCELET M., SOUBRIE P., et al . —
Selective inhibition of sucrose and ethanol intake by SR141716, an antagonist of central cannabinoid (CB1) receptors. Psychopharmacology , 1997, 132(1) , 104-106.
[10] RAVINET TRILLOU C., ARNONE M., DELGORGE C., GONALONS N., KEANE P., MAFFRAND J.P., et al . — Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice.
Am. J. Physiol. , 2003, 284(2) , R345-R353.
[11] CHANDRAN M., PHILLIPS S.A., CIARALDI T., HENRY R.R. — Adiponectin : More than just another fat cell hormone ? Diabetes Care , 2003, 26/8 , 2442-2450.
[12] POIRIER B., BIDOUARD J.P., CADROUVELE C., MARNIQUET X., STAELS B., O CONNOR S.E., et al .
— The anti-obesity effect of rimonabant is associated with an improved serum lipid profile.
Diabetes Obes. Metab. , 2005, 7(1) , 65-72.
[13] DESPRES J.P., GOLAY A., SJOSTROM L. — Effects of rimoanbant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. New Engl. J. Med. , 2005, 353(20) , 2121-2134.
[14] VAN GAAL L.F., RISSANEN A.M., SCHEEN A.J., ZIEGLER O., ROSSNER S. — Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet , 2005, 365(9468) , 1389-1397.
[15] PI SUNYER F.X., ARONNE L.J., HESHMATI H.M., DEVIN J., ROSENSTOCK J. — Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA , 2006, 295(7) , 761-775.
[16] SCHEEN A.J., FINER N., HOLLANDER P., JENSEN M.D., VAN GAAL L.F. — Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obses patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study. Lancet , 2006, 368(9548), 1660-1672.
[17] BLÜHER M., ENGELI S., KLÖTING N., BERNDT J., FASSHAUER M., BATKAI S., et al ., — Dysregulation of peripheral and adipose tissue-Endocannabinoid system in human abdominal obesity.
Diabetes , 2006, 55 , 3053-3060.
[18] COTE M., MATIAS I., LEMIEUX I., PETROSINO S., ALMERAS N., DEPRES J.P., et al . — Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int. J. Obesity , 2007, 1-8.
DISCUSSION
M. Jacques-Louis BINET
Le rimonabant est-il maintenant commercialisé ? Pourquoi les groupes français n’ont-ils pas participé aux protocoles cliniques ?
Oui. Le rimonabant vient d’être commercialisé en France sous la marque : Acomplia®.
Bien sûr, les groupes français ont été impliqués dans son évaluation clinique.
M. Roger NORDMANN
La consommation d’alcool a-t-elle été modifiée dans le groupe de plus de six mille patients obèses traités par le rimonabant dont vous avez fait mention ? Des études spécifiques sur
l’action du rimonabant ou d’un autre inhibiteur CB1 sont-elles en cours avec, pour indication, la réduction des consommations à risque de boissons alcooliques, comme cela nous semblerait hautement souhaitable, étant donnée la carence en moyens pharmacologiques pour cette indication ?
La consommation d’alcool n’était pas prévue dans les études cliniques de Phase III du programme RIO (les plus de six mille patients obèses traités par rimonabant). Nous avons fait quelques études cliniques préliminaires avec le rimonabant sur la consommation d’alcool, et nous menons une réflexion sur le programme à entreprendre ultérieurement.
M. André VACHERON
Les cardiologues ont vu apparaître, avec le rimonabant une molécule efficace contre le syndrome métabolique et ses complications cardiovasculaires. Votre programme d’une grande étude pendant cinq ans amène à penser que le traitement devra être prolongé au-delà de deux ans pour remplir ses promesses.
Nous avons un plan de développement clinique à grande échelle pour bien évaluer le potentiel, à long terme, du rimonabant sur le syndrome métabolique et sur les facteurs de risques cardiovasculaires, et préciser au mieux ses conditions d’emploi.
M. Patrice QUENEAU
Au sens de l’ensemble des 8 à 10 % d’effets indésirables que vous avez mentionnés, quelle est la fréquence des troubles de l’humeur et surtout quelle est leur gravité potentielle ? Ces troubles-anxio-dépressifs sont-ils liés au mécanisme anti-cannabinoïde du rimonabant, avec le risque que ce médicament ne fonctionne, au moins chez les personnes prédisposées, comme une sorte de « molécule anti bien-être », voire même « anti-plaisir » ?
Sur les études cliniques avec le rimonabant sur deux ans, la fréquence concernant les troubles de l’humeur est de 3,2 % chez les patients traités avec le rimonabant 20 mg contre 1,6 % avec le groupe traité avec un placebo. Nous ne pensons pas que les troubles-anxiodépressifs soient liés au mécanisme anti-cannabinoïde.
M. Jean COSTENTIN
Pour limiter les effets du rimonabant « à la périphérie » pourrait-on quaternariser un des ses azotes pour limiter ses actions au rez-de-chaussée ? Pourrait-il y avoir une relation entre l’épidémie d’obésité des jeunes et leur consommation de cannabis ? Pour faire secréter de l’adiponectine aux adipocytes isolés en l’absence d’endocannabinoïdes, le rimonabant n’agirait-il pas comme un agoniste inverse ?
Initialement, on a pensé que l’action anti-obésité du produit été liée à son activité centrale. Mais maintenant on sait que l’activité vis-à-vis des récepteurs CB1 à la périphé- rie est plus importante. L’épidémie d’obésité des jeunes est plutôt un problème actuel de notre société et de leurs mauvaises habitudes alimentaires.
L’effet de rimonabant pour augmenter les taux d’adiponectine est dû principalement à son action périphérique et nous ne pensons pas qu’il y ait une activité agoniste inverse impliquée.
M. Claude DREUX
Quel est l’effet du rimonabant sur les HDL et les LDL ? Effet global ou spécifique à certaines catégories de cytoprotéines ? Si les malades sont déjà sous statines, comment différencier l’action spécifique du rimonabant dans la diminution du risque cardiovasculaire ?
L’effet du rimonabant porte uniquement sur l’augmentation de HDL cholestérol et contrairement aux statines il ne modifie pas les taux de LDL. Il baisse également les taux de triglycérides. Si les patients sont diabétiques et sous statines, le rimonabant doit apporter un meilleur effet sur le taux de HbA .
lc M. Patrice JAILLON
Vous nous avez décrit la pharmacologie d’un antagoniste des récepteurs CB1 mais vous nous avez montré des structures chimiques d’antagonistes des récepteurs CB1 et des récepteurs CB2. Connaît-on la pharmacologie des antagonistes des récepteurs CB2 et envisagez-vous des applications de ces produits en thérapeutique humaine ?
Nos recherches sur les récepteurs cannabinoïdes ont permis de découvrir les antagonistes spécifiques des récepteurs CB1, comme le rimonabant, et aussi sur les récepteurs CB2, comme le SR 144528 qui est en évaluation préclinique.
Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, nos 4-5, 933-940, séance du 22 mai 2007