Summary

The endocannabinoid (EC) system is a physiological system with an important regulatory role in numerous biological functions, both centrally and peripherally. In certain conditions it can become hyperactive and induce a variety of disorders. The system has two receptor types, designated CB and CB (present respectively in the CNS and the 1 2 periphery), as well as endogenous ligands (AEA and 2-AG) and equipment for transporting, synthesizing and degrading them. The discovery of specific CB antagonists has 1 opened up interesting new possibilities for the treatment of obesity, diabetes and cardiometabolic risk factors. * Sanofi-Aventis — Paris Tirés-à-part : Docteur Gérard LE FUR, Directeur général des Laboratoires Sanofi-Aventis, 174, avenue de France — 75013 Paris Article reçu et accepté le 14 mai 2007 Le cannabis est utilisé depuis plus de 4 000 ans pour ses vertus médicales ainsi que ses propriétés psychotropes. Le ∆9-tétrahydrocannabinol ou ∆9-THC, le principal composant psychoactif extrait du cannabis, a été identifié en 1964 [1]. Ses effets biologiques sont nombreux, les plus marquants étant les propriétés antiémétiques et la stimulation de l’appétit. Des études rapportent même son efficacité pour promouvoir la prise de poids des patients atteints du SIDA [2]. Les différents effets du cannabis sont dus aux deux récepteurs cannabinoïdes, qui appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Le récepteur cannabinoïde CB qui est exprimé essentiellement dans le système 1 nerveux central mais aussi au niveau périphérique et le récepteur cannabinoïde CB2 qui est présent pratiquement exclusivement dans les tissus périphériques et les cellules immunitaires. Ces récepteurs ont été clonés respectivement en 1990 [3] et en 1993 [4]. Les endocannabinoïdes sont les ligands endogènes des deux types de récepteurs cannabinoïdes CB et CB . Les deux principaux membres sont l’anandamide 1 2 (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Ce dernier est présent en plus grandes quantités que l’anandamide. Les effets induits par les endocannabinoïdes sont observés après leur administration exogène. Cependant, l’utilisation efficace des endocannabinoïdes est très limitée par leur durée de vie relativement courte dans l’organisme. Les endocannabinoïdes sont métabolisés par une hydrolyse enzymatique très rapide. Trois enzymes sont considérées comme étant responsables de la dégradation des endocannabinoïdes, i.e. la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), la NPAA (N-palmitoylethanolamine selective acid amidase) et la MGL (Monoacylglycerol lipase). L’anandamide et le 2-AG sont uniquement produits à la demande selon un système de feed-back, c’est-à-dire en réponse à un stimulus menaçant l’homéostasie. Cette production est réalisée à partir de phospholipides membranaires dérivés de l’acide arachidonique. Ils sont ensuite rapidement métabolisés par les enzymes comme la FAAH. Il semble que ce système normalement inactif soit en permanence activé non seulement chez les animaux obèses, mais aussi chez l’homme obèse, où les concentrations d’endocannabinoïdes dans la circulation et les graisses sont plus élevées que chez le sujet de poids normal [5]. Ce rôle physiologique du système endocannabinoïde dans la régulation de l’appétit / obésité a été démontré par l’utilisation d’un modèle animal où le gène du récepteur CB a été invalidé (CB ‘‘ knock-out ’’) et l’utilisation d’antagonistes spécifiques du 1 1 récepteur CB , en particulier, le rimonabant (SR 141716) [6]. 1 Ces études montrent que les animaux CB ‘‘ knock-out ’’ ont un faible poids 1 corporel avec une masse graisseuse réduite et une réduction de l’appétit [7]. Néanmoins, la réduction de la consommation alimentaire n’est que transitoire. De plus, ces animaux CB ‘‘ knock-out ’’ sont résistants à l’obésité induite par une 1 alimentation riche en graisses, même si leur apport calorique est identique aux animaux contrôles. Il semble donc que le système endocannabinoïde joue un rôle important au niveau périphérique. Cette hypothèse a été confortée par la mise en évidence des récepteurs CB au niveau 1 périphérique (adipocytes et hépatocytes), dont la stimulation favorise la lipogenèse [8]. Le rimonabant est le premier antagoniste puissant et sélectif du récepteur CB . 1 L’inhibition du récepteur CB chez l’animal de laboratoire antagonise l’action 1 orexigène des endocannabinoïdes comme l’anandamide, le 2-AG et le ∆9-THC. De plus, l’administration de rimonabant à des rats Zucker génétiquement obèses réduit la consommation alimentaire et induit une perte de poids [9]. Dans un autre modèle (plus proche de l’obésité humaine) où l’obésité est induite chez la souris par une alimentation riche en graisses, l’administration de rimonabant induit une diminution transitoire de la consommation alimentaire, mais avec une perte de poids persistante avec réduction significative de l’adiposité [10]. Chez les souris ‘‘ knock-out ’’ pour le récepteur CB le rimonabant est sans effet, 1 suggérant que le blocage du récepteur CB est responsable de son action. 1 Dans les modèles animaux d’obésité, l’inhibition du récepteur CB par le rimona1 bant est associée à des effets métaboliques favorables, comme l’amélioration de la sensibilité à l’insuline indiquée par la réduction de l’insulinémie et de la glycémie [10]. Le rimonabant induit également une élévation de l’expression de l’adiponectine dans le tissu adipeux. L’adiponectine stimule l’oxydation des acides gras et améliore la sensibilité à l’insuline. Sa production par le tissu adipeux est réduite en cas d’obésité mais est augmentée en cas de perte de poids [11]. Toutes ces données suggèrent que les effets métaboliques favorables provoqués par le rimonabant pourraient en partie être dus à une action périphérique. Le rimonabant exerce également d’autres actions métaboliques périphériques, comme la diminution de la lipogenèse dans le tissu adipeux et le foie ainsi que l’augmentation du transport du glucose dans le muscle. En plus, le rimonabant exerce des effets favorables sur le profil lipidique des animaux obèses en diminuant les taux circulants de triglycérides, de LDL-C et d’acides gras libres [12]. Donc les cibles potentielles pour le rimonabant incluent les pathologies associées à l’obésité, telles que l’intolérance glucidique, la dyslipidémie et la stéatose. Compte tenu des effets métaboliques directs de ce produit, il a été évalué chez le sujet obèse ou en surpoids dans 4 grandes études cliniques de phase III du programme RIO (Rimonabant In Obesity and related disorders). A ce jour, 4 études (contrôlées et randomisées) ont été réalisées pour démontrer l’effet du rimonabant sur le poids corporel (RIO-North America et RIO-Europe), sur le profil lipidique (RIO-Lipids) et sur l’équilibre glycémique de patients diabétiques (RIO-Diabetes). Ces études totalisent plus de 6 600 patients ayant un excès pondéral. La durée de ces investigations a été de deux ans pour RIO-North America et RIO-Europe et d’un an pour les deux autres études. Tous les résultats de ces 4 études ont été publiés [13-16]. Les quatre essais cliniques du programme RIO donnent des résultats remarquablement concordants, avec chaque fois des effets supérieurs avec le rimonabant 20 mg/j par rapport à ceux enregistrés avec le placebo. A cette posologie, le critère d’évaluation primaire, à savoir la perte de poids, est significativement différent de ce qui est observé avec le placebo dans les quatre études, y compris dans la population diabétique connue pour être plus résistante à un traitement amaigrissant. Le pourcentage de sujets qui réussissent à perdre 5 % ou 10 % de leur poids initial dans le groupe rimonabant 20 mg est multiplié par deux à trois par rapport au groupe placebo. Parallèlement à la perte de poids, une réduction significative est observée pour ce qui concerne la circonférence de la taille, marqueur clinique de l’obésité abdominale. D’une façon générale, une différence d’un kg de poids corporel se traduit par une différence de près d’un cm du tour de taille. La dyslipidémie classiquement associée à l’obésité et au syndrome métabolique est très significativement améliorée dans les quatre études RIO : l’augmentation du taux de cholestérol HDL est de 8 à 9 % par rapport à celle observée sous placebo et la diminution de la concentration des triglycérides est de 12 à 16 %. Le taux de cholestérol non HDL est également significativement diminué dans toutes les études de même que le rapport cholestérol total/cholestérol HDL. Par contre, la cholesté- rolémie totale et la concentration de cholestérol LDL ne sont pas significativement différentes sous rimonabant 20 mg/j et sous placebo. Un point essentiel est de savoir si les modifications métaboliques favorables observées sous rimonabant 20 mg par rapport au placebo s’expliquent seulement par la perte de poids supplémentaire ou si elles sont plus importantes que celles prédites par la simple perte pondérale. L’analyse de régression linéaire démontre que l’augmentation du cholestérol HDL, la diminution de la concentration des triglycérides, la baisse de l’insulinémie à jeun, la réduction du taux de HbA (dans RIO-Diabetes) lc et l’augmentation des concentrations d’adiponectine (dans RIO-Lipids) ne peuvent s’expliquer qu’à concurrence de 50 % environ par la simple perte de poids. L’autre moitié de l’effet est observée indépendamment de la perte de poids, ce que confirment les améliorations métaboliques observées sous rimonabant lorsqu’on divise la population en sous-groupes présentant une perte de poids équivalente à celles des patients sous placebo. Des récepteurs CB ont, en effet, été décrits dans différents 1 organes jouant un rôle clé dans les régulations métaboliques, à savoir le foie, le muscle squelettique, le tube digestif et même le pancréas. Dans le cadre des résultats récents de l’étude SERENADE, des patients non traités atteints de diabète de type 2, ayant reçu 20 mg de rimonabant par jour pendant une durée de six mois, ont obtenu une diminution de leur taux d’HbA de 0,8 % par lc rapport à une valeur de départ de 7,9 %, contre une réduction de 0,3 % dans le groupe placebo (p=0,002). De plus, chez les patients dont le taux HbA de départ lc était supérieur ou égal à 8,5 %, une diminution significative de 1,9 % a été observée dans le groupe rimonabant, par rapport à 0,7 % dans le groupe placebo (p<0,0009). Plus de 50 % des patients du groupe traités par rimonabant ont atteint un taux d’ HbA inférieur à 7 %, ce qui correspond à la cible recommandée par l’American lc Diabetes Association (ADA). Mais surtout, les améliorations observées dans le contrôle de la glycémie se sont accompagnées de réductions significatives et cliniquement importantes du poids corporel ; les patients traités par rimonabant 20 mg ont en effet perdu 6,7 kg (14,8 lb), contre 2,7 kg (5,95 lb) pour les patients sous placebo (p<0,0001). La suractivité du système endocannabinoïde (système EC) dans le tissu adipeux et les muscles favorise l’accumulation de graisse et diminue la capture du glucose, ce qui peut accroître le risque de développer une résistance à l’insuline et une mauvaise tolérance au glucose. En bloquant de manière sélective les récepteurs CB du 1 système endocannabinoïde, qui d’après les études menées sur l’animal et sur l’homme sont présents dans le cerveau, le tissu adipeux, les voies digestives, le pancréas, le foie et les muscles, le rimonabant permet de réduire la prise alimentaire, de perdre du poids et d’améliorer directement la glycémie (mesurée par le taux d’HbA ) et les taux de cholestérol-HDL et de triglycérides [17, 18]. lc