INTRODUCTION

La rétinopathie pigmentaire (RP) est le chef de file d’un ensemble de maladies héréditaires incurables, cliniquement et génétiquement hétérogènes, responsables d’une perte progressive de la vision pouvant conduire à la cécité.

C’est la plus fréquente des maladies oculaires d’origine génétique. Elle affecte environ 30.000 personnes en France et 400.000 en Europe. Sa prévalence est estimée entre 1/3000 et 1/5000.

Elle est liée à des mutations génétiques exprimées dans les cellules de la rétine et au premier chef au niveau du couple épithélium pigmentaire — photorécepteurs.

Parmi ceux-ci, les cônes sont dévolus à la vision diurne, la vision colorée et l’acuité visuelle, les bâtonnets à la vision nocturne. Le plus souvent, la dégénérescence touche d’abord les bâtonnets induisant une cécité nocturne ou hespéranopie.

Dans l’état actuel des connaissances, les gènes en cause codent en majorité pour des protéines impliquées dans la cascade de la photo-transduction, d’autres pour des protéines de structure, un petit nombre sont exprimées au niveau de l’épithélium pigmentaire de la rétine. Isolée dans 60 % des cas, la maladie peut néanmoins
s’associer à de nombreuses manifestations extra-oculaires, qui la placent au carrefour de beaucoup de disciplines médicales.

Nous avons mené depuis vingt-trois ans, à l’Hôpital Necker Enfants-Malades, une étude multidisciplinaire qui a comporté trois étapes : clinique, génétique et moléculaire dans le but de trouver une solution thérapeutique.

La première étape d’exploration clinique, psycho-physique et électrophysiologique des patients atteints a conduit à porter un diagnostic précis de la forme en cause :

Rod-cone, Cone-rod, amaurose congénitale de Leber, choroïdérémie, atrophie gyrée de Fuchs…

L’établissement systématique d’un arbre généalogique a permis un regroupement des familles selon le mode de transmission autosomique dominant, récessif ou lié au chromosome X. Dès lors, un conseil génétique pouvait être proposé. Les familles dites informatives ont fait l’objet d’une étude de liaison génétique à la recherche d’une localisation et d’une élucidation des gènes selon des stratégies de clonage positionnel ou de gènes candidats.

POLYMORPHISME CLINIQUE

L’extrême polymorphisme clinique se manifeste dans l’expression phénotypique, le mode de début et les associations éventuelles [1].

La maladie est bilatérale dans l’immense majorité des cas. Elle débute le plus souvent dans l’enfance et l’adolescence, parfois innée comme l’amaurose congénitale de Leber, rarement tardive au-delà de la cinquième décennie.

La forme habituelle périphérique « Rod-cone » débute par une cécité nocturne qui s’accompagne d’une constriction progressive du champ visuel dans les décennies suivantes.

L’étude de la vision des couleurs montre de nombreuses erreurs d’axe bleu jaune.

Au stade ultime, le champ visuel tubulaire restant peut, à son tour, disparaître aboutissant à la cécité.

L’examen du fond d’œil met en évidence une gracilité artérielle qui constitue le signe clinique le plus précoce de la maladie. Les champs rétiniens sont constellés de mottes pigmentées « en ostéoblastes » qui justifient la dénomination de rétinopathie pigmentaire. Cette pigmentation témoigne de la destruction de l’épithélium pigmentaire de la rétine avec libération du pigment qui migre vers les couches les plus internes de la rétine. L’électrorétinogramme est éteint en ambiance scotopique.

À l’inverse, les formes centrales « Cone-rod » se manifestent par une photophobie et une altération de l’acuité visuelle alors que le champ visuel périphérique est respecté.

L’électrorétinogramme photopique est précocement altéré puis secondairement en ambiance scotopique. Le pronostic est sévère car la perte du champ visuel périphé- rique restant aboutit à la cécité.

Il existe d’exceptionnelles formes unilatérales, d’autres avec une dépigmentation rétinienne ponctuée voire sans pigmentation rétinienne.

La cécité nocturne congénitale stationnaire, dite Nougarienne, puisque transmise en dominance depuis le 18e siècle dans la famille Nougaret, du village de Vendémian près de Montpellier, constitue une entité à part qui diffère des rétinopathies pigmentaires par son absence d’évolutivité et de pigmentation anormale à l’examen du fond d’œil.

La maladie peut enfin s’associer à d’autres déficits. L’association à une surdité est retrouvée dans 30 % des cas. Le syndrome de Usher de type I en est la forme la plus grave puisqu’il associe une surdité congénitale avec mutité, suivie assez rapidement de cécité. Le type II, moins sévère et plus tardif, échappe à la mutité mais s’accompagne d’une certaine difficulté d’élocution. Tous deux sont de transmission autosomique récessive.

D’autres associations syndromiques sont possibles : retard mental, déficit immunitaire (granulomatose septique), insuffisance rénale par néphronophtise (syndrome de Senior-Löken), encéphalopathie (syndrome de Joubert), ichtyose (syndrome de Sjögren-Larsson), hexadactylie (syndrome de Bardet Biedl).

Enfin la rétinopathie pigmentaire et ses formes cliniques apparentées entrent dans le cadre de plusieurs maladies métaboliques : maladie de Refsum, atrophie gyrée de Fuchs, céroïde-lipofuchsinose, syndrome de Zellweger.

POLYMORPHISME GÉNÉTIQUE

Tous les modes de transmission génétique sont possibles, quoique de fréquence inégale, autosomique dominant 20 %, autosomique récessif 20 %, lié au chromosome X 15 %, mitochondrial et digénisme 3 %, cas sporadiques 42 %.

Beaucoup de ces cas sporadiques en apparence sont très probablement des formes dominantes à pénétrance variable, ou récessives méconnues du fait de l’exiguïté de la fratrie.

Grâce à une longue collaboration avec l’équipe de généticiens de l’Hôpital Necker Enfants-Malades et avec le soutien de l’Association Rétina-France qui a permis de regrouper les familles, de nombreuses corrélations génotype — phénotype ont pu être établies en particulier en ce qui concerne l’amaurose congénitale de Leber [2] et la maladie de Stargardt [3].

POLYMORPHISME MOLÉCULAIRE

Les progrès de la biologie moléculaire ont permis l’étude des gènes dont l’altération entraîne l’apparition de la maladie.

Plusieurs gènes responsables de rétinopathie pigmentaire ont été localisés dans des régions chromosomiques précises. Certains d’entre eux sont identifiés et leurs mutations élucidées chez les patients atteints. Ces gènes identifiés comme responsables de rétinopathie pigmentaire codent pour des protéines spécifiques du photoré- cepteur. Il s’agit soit de protéines de fonction impliquées dans la cascade de la transduction visuelle (Rhodopsine), ou de protéines de structure responsables de l’agencement des disques des segments externes (périphérine) ou présentes dans le cil connecteur (myosine VII A).

Le gène codant pour le pigment visuel, la rhodopsine a été le premier à être identifié comme responsable de rétinopathie pigmentaire [4]. A ce jour plus d’une centaine de mutations du gène de la rhodopsine ont été décrites chez des patients atteints de RP autosomique dominante.

Le second gène identifié est celui de la périphérine. Des mutations ont été retrouvées dans des RP autosomiques dominantes mais également dans d’autres phénotypes :

rétinopathie ponctuée albescente, dystrophie maculaire en aile de papillon, atrophie aréolaire centrale. Des mutations dans un même gène peuvent donc conduire à des phénotypes cliniquement très différents et inversement un même aspect clinique peut dépendre de mutations de gènes différents.

D’autres gènes sont tenus pour responsables de rétinopathies pigmentaires : gène des sous— unités alpha et Béta de la phospho-diestérase située à la surface des disques du bâtonnet, gène des sous— unités constitutives des canaux calciques dans la membrane des articles externes du batonnet, gène de la protéine ROM1 à l’extrême périphérie du disque.

Enfin, un mode de transmission digénique a été décrit pour la première fois au niveau de la rétine impliquant, à la fois, le gène de la périphérine et le gène ROM1 APPROCHE THÉRAPEUTIQUE

Le mécanisme physio-pathogénique n’est pas totalement élucidé mais certaines étapes sont maintenant bien établies et impliquent la toxicité de la lumière [5], la libération de radicaux libres, et des phénomènes apoptotiques [6] conduisant à la mort cellulaire.

Il n’existe, à l’heure actuelle, aucune thérapeutique qui ait fait, chez l’homme, la preuve de son efficacité dans le traitement des formes non syndromiques de rétinopathie pigmentaire.

Les très rares formes liées à une anomalie métabolique sont retardées dans leur évolution par un régime alimentaire spécifique pauvre en phytates dans la maladie de Refsum, et enrichi en vitamine B6 pour l’atrophie gyrée de Fuchs. D’importants travaux sur les effets des vitamines A et E ont été menés par l’équipe d’Eliot BERSON [7]. Ils ont fait l’objet de nombreuses controverses dans la littérature et n’ont pas démontré d’effet clinique significatif chez les patients, mais seulement une
certaine efficacité dans certains sous-types de la maladie, au niveau de l’électrorétinogramme.

Chez l’animal, des essais de thérapie génique, de thérapie cellulaire, de thérapie par des facteurs de croissance et de thérapie pharmacologique ont été tentés avec des résultats variables.

La thérapie génique offre à moyen terme des perspectives séduisantes. Des résultats très encourageants ont pu être obtenus chez le chien berger Briard qui présente une rétinopathie liée à l’altération d’un gène homologue de celui de l’amaurose congé- nitale de Leber du nouveau né [8]. Grâce à une construction faisant appel à un adéno-virus AAV2/CBA/dog RPE 65 cDNA, des chiens bergers Briards ont recouvré une fonction visuelle stable avec un recul de deux ans pour certains animaux.

Mais l’incertitude qui plane sur le devenir des effets à long terme des vecteurs viraux montre à l’évidence que bien des étapes restent à franchir avant d’envisager un essai thérapeutique chez l’homme.

Des tentatives de greffe de cellules rétiniennes adultes ou embryonnaires, soit isolées, soit en couche mince, ont été réalisées dans le but de restaurer la structure et la fonction de la rétine chez l’animal [9, 10] et même chez l’homme [11]. Si la survie des greffons a pu être obtenue pendant plusieurs mois, leur efficacité sur le plan fonctionnel n’a pu être formellement démontrée. D’autres équipes [12], dans un but de neuro-protection, ont effectué des greffes de photorécepteurs et montré que la rétine de la souris Rd, enrichie en bâtonnets, avait une survie accrue de ses cônes.

Le rôle bénéfique de certains facteurs de croissance a pu être démontré. Dès 1989, le rôle du FGF sur la survie des photorécepteurs chez le rat RCS a été mis en évidence [13]. L’équipe du Centre de Recherches Thérapeutiques en Ophtalmologie (CERTO) à l’Hôpital Necker — Enfants malades a réussi la prévention de la dégénérescence des photorécepteurs du rat RCS par l’implantation intra-vitréenne de capsules contenant des fibroblastes génétiquement modifiés pour sécréter le FGF 2 humain[14].

À court terme, l’utilisation de substances pharmacologiques ayant un effet antiapoptotique sur les photorécepteurs paraît prometteuse. Une publication récente a rapporté l’intérêt et l’efficacité d’un traitement par l’érytropoïétine sur les phénomènes d’apoptose cellulaire rétinienne déclenchée par la lumière chez le rat [15]. En outre, il a été démontré la présence de récepteurs à l’érythropoïétine au niveau des cellules de la neurorétine de fœtus humains [16].

L’hypothèse que cette molécule puisse se comporter comme un facteur de croissance pour la neuro-rétine de fœtus et avoir un effet protecteur anti-apoptotique au niveau des récepteurs adultes mérite d’être explorée.Une étude conjointe au CERTO sur l’animal de laboratoire puis une recherche clinique sont en cours .

Dans l’immédiat, l’utilisation d’aides visuelles optiques ou électronique, de lunettes de vision nocturne [17] par amplification de photons ou par lumière infrarouge, et la rééducation dans des centres de basse vision, permettent de soulager le quotidien
des patients en attendant qu’une solution médicale ou technologique (vision artificielle ?) puisse leur être proposée.

CONCLUSION

La rétinopathie pigmentaire est une maladie incurable dont les solutions thérapeutiques sont actuellement du domaine de la recherche clinique et fondamentale REMERCIEMENTS

Nous tenons à remercier tout particulièrement l’Association Retina-France de son soutien indéfectible pour la recherche sur la rétinopathie pigmentaire et les maladies oculaires cécitantes BIBLIOGRAPHIE [1] DOLLFUS H., GHAZI I., DUFIER J.L. — Retinopathie pigmentaire Encycl Med Chir (Elsevier Paris) Ophtalmologie 21-243 D-10 1997. 12p.

[2] PERRAULT I., ROZET J.M., GHAZI I.D., DUFIER J.L., MUNNICH A., KAPLAN J. — Different Functional Outcome of RetGC1 and RPE65 Gene Mutations in Leber Congenital Amaurosis.

Am. J. Hum. Genet. Apr, 64 (4) , 1225-1228, 1999.

[3] ROZET J.M., GERBER S., PERRAULT I., DUFIER J.L., MUNNICH A., KAPLAN J. — Mutations of the retinal specific ATP binding transporter gene (ABCR) in a single family segregating both autosomal recessive retinitis pigmentosa RP 19 and Stargardt disease : evidence of clinical heterogeneity at this locus. J Med Genet. 1999 Jun , 36 (6), 447-51.

[4] DRYJA T.P., MCGEE T.L., REICHEL E., HAHN L.B., COWLEY G.S., YANDELL D.W. et al. — A point mutation of the rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa.

Nature 1990 , 343, 364-366.

[5] ORGANISCIAK D.T., WINKLER B.S. — Retinal light damage : pratical and theoretical considerations. Prog Ret Eye Res 1994 , 13, 1-29 .

[6] REMEE C.E., GRIMM C., HAZEFI F., MARTI A., WENZEL A. — Apoptotic cell death in retinal degenerations. Prog. Ret. Eye Res. 1998 , 17, 443-64 .

[7] BERSON E.L., ROSNER B., SANDBERG M.A., HAYES K.C., NICHOLSON B.W., WEIGEL-DIFRANCO C., WILLETT W. — A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa .Arch. Ophthalmol. 1993, Jun , 111 (6), 761-72.

[8] ACLAND G.M., AGUIRRE G.D., RAY J., ZHANG Q., ALEMAN T.S., CIDECIYAN A.V., PEARCEKELLING S.E., ANAND V., ZENG Y., MAGUIRE A.M., JACOBSON S.G., HAUSWIRTH W.W., BENNETT J. — Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nature Genetics, 2001 . 28, 92-95.

[9] ARAMANT R.B., SEILER M.J. — Transplanted sheets of human retina and retinal pigment epithelium develop normally in nude rats. Exp. Eye Res. , 2002, Aug , 75 (2), 115-25.

[10] BERGLIN L., GOURAS P., SHENG Y., LAVID J., LIN P.K., KIELBYE H. — Tolerance of human fetal retinal pigment epithelium xenografts in monkey retina . Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1997, Feb , 235 (2), 103-10.

[11] RADTKE N., SEILER M.J., ARAMANT R.B., PETRY H.M., PIDWELL D.J. — Transplantation of intact sheets of fetal neural retina with its retinal pigment epithelium in retinitis pigmentosa patients . Am J Ophthalmol 2002 Apr , 133 (4) : 544-50.

[12] MOHAND-SAID S., HICKS D., DREYFUS H., SAHEL J.A. — Selective transplantation of rods delays cone loss in a retinitis pigmentosa model. Arch Ophthalmol 2000 Jun , 118 (6), 807-11.

[13] FAKTOROVICH E.G., STEINBERG R.H., YASUMURA D., MATTHES M.T., LAVAIL M.M. — Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor.

Nature 1990 Sep 6 , 347 (6288) : 83-6.

[14] UTEZA Y., ROUILLOT J.S., HONIGER J., DUFIER J.L., ABITBOL M., NEUNER-JEHLE M. — Intravitreous transplantation of encapsulated fibroblasts secreting the human fibroblast growth factor 2 delays photoreceptor celle degeneration in Royal College of Surgeons rats. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Mar 16, 96 (6), 3126-31.

[15] GRIMM C., WENZEL A., GROSZER M., MAYSER M., SEALIGER M., GASSMANN M., REME. — EPO in the Retina : Protection again light-induced retinal Apoptosis. HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal . degeneration Nat Med. 2002, Jul, 8 (7), 718-24.

[16] JUUL S.E., YACHNIS A.-T., CHRISTENSEN R.D. — Tissue distinction of erythropoietine and erytropoietine reception in the developing human fetus . Early Hum Dev 1998 Oct , 52 (3), 235-49.

[17] ORSSAUD C., ROCHE O., DUREAU P., HAKIKI S., DUFIER J.L. — Un système d’aide à la vision nocturne pour les patients atteints de rétinopathie pigmentaire.109e Congrès de Société Française d’Ophtalmologie, Journée de la Recherche 10 mai 2003 — Paris.

DISCUSSION

M. Henry HAMARD

Le CERTO dirige-t-il ses recherches uniquement sur les maladies génétiques oculaires ?

Qu’en est-il actuellement de la greffe chirurgicale d’épithélium pigmentaire ? S’agit-il dans la famille NOUGARET de descendants de Guillaume de NOGARET ?

Issu de la Formation Associée de Recherche en Ophtalmologie de l’Association Claude Bernard (Gabriel RICHET), le Centre de Recherche Thérapeutique en Ophtalmologie (CERTO) a été créé en 1995 à l’initiative des malades porteurs d’affections oculaires cécitantes et grâce au généreux soutien de l’Association Rétina France et de l’Association Valentin Haüy dans le but de mener une recherche spécifique sur les maladies oculaires génétiquement déterminées. Ce laboratoire de 400 m2 situé au 5ème étage de la Faculté Necker — Enfants Malades est parfaitement équipé et dispose d’une pièce P destinée au 2 maniement de virus modifiés pour des essais de thérapie génique. Son effectif comprend 4 chercheurs statutaires (Universitaires et INSERM), 1 stagiaire post doctoral, 3 ingé- nieurs, 5 doctorants, 2 DESS et 7 techniciens. Ce laboratoire est, bien entendu, en relation étroite avec le service clinique dont il partage les thématiques de recherche sur les maladies hérédo-dégénératives de la rétine et singulièrement la rétinopathie pigmentaire.

Il a accès à l’animalerie de la Faculté et à son bloc opératoire. Des essais de greffe d’épithélium pigmentaire de la rétine ont été tentés chez l’animal avec succès sur le plan de la survie des greffons, mais sans bénéfice sensoriel. Il n’y a donc pas dans l’état actuel
des connaissances d’indication à une application chez l’homme. Compte tenu de la grande variabilité de l’orthographe des noms propres dans l’ancienne France, on aurait pu effectivement rapporter cette cécité nocturne congénitale stationnaire à la malédiction proférée par le grand Maître des Templiers Jacques de MOLAY à l’encontre de Guillaume de NOGARET et du Roi de France Philippe le BEL. La réalité est plus prosaïque : l’ancêtre de la famille NOUGARET était un boucher de la région de Marseille qui est venu s’installer dans le village de Vendémian proche de Montpellier. La petite histoire raconte que les membres de la famille NOUGARET se sont singularisés de génération en génération en ne se rendant jamais aux vêpres du fait de leur cécité vespérale qui leur interdisait de se déplacer la nuit…

M. Gérard MILHAUD

Observe-t-on une atteinte mitochondriale dans certaines formes de rétinopathie pigmentaire ? Avez-vous utilisé pour traiter ou retarder l’évolution de ces affections des antioxydants tel que l’idébénone ?

Il existe effectivement des formes de rétinopathie pigmentaire dues à des mutations dans le génome mitochondrial. Des anti-oxydants tels que l’idébénone n’ont pas été utilisés pour traiter ou retarder l’évolution car les résultats semblent décevants dans les myocardiopathies et d’autre part, l’expérience personnelle que nous avons pu avoir d’un essai thérapeutique de l’atrophie optique de Leber — qui est aussi une maladie mitochondriale — n’a pas, malheureusement, montré d’effets bénéfiques de l’idébénone.

M. Pierre GODEAU

Le chien mastiff n’est-il pas un modèle de rétinite pigmentaire ?

Effectivement on connaît un certain nombre de modèles canins de rétinopathie pigmentaire et en particulier le berger Briard qui reproduit une maladie très proche de l’amaurose congénitale de Leber. Le rat RCS et la souris rd sont également des modèles animaux de rétinopathie pigmentaire humaine.

M. Jacques CAEN

Avez-vous utilisé des fibroblastes de l’œil et si la réponse est positive : avez-vous pu utiliser de tels fibroblastes avec des inhibiteurs d’angiogénèse ?

L’équipe du CERTO a réussi la prévention de la dégénérescence des photo-récepteurs du rat RCS par l’implantation intra-vitréenne de capsules contenant des fibroblastes géné- tiquement modifiés pour sécréter le FGF d’humain. Ils n’ont pas été utilisés avec des inhibiteurs d’angiogénèse car, au contraire de la dégénérescence maculaire liée à l’âge, il n’y a pas de phénomène de néovascularisation rétinienne dans les rétinopathies pigmentaires.

M. André VACHERON

Vous nous avez indiqué que la rétinopathie pigmentaire revêtait une allure syndromique dans 40 % des cas, avec parfois des atteintes cardiaques. Quelles sont ces atteintes cardiaques ?

Le syndrome de KEARNS-SAYRE, d’origine mitochondriale, associe une hérédodégénérescence choriorétinienne de type rétinopathie pigmentaire à une myocardiopathie. L’atteinte d’autres muscles striés est fréquente au niveau des muscles oculomoteurs et s’avère responsable de paralysies oculomotrices et de ptôsis.

M. Claude DREUX

La Vertéporfine utilisée dans la DMLA, a-t-elle été essayée dans la rétinopathie pigmentaire ?

La Vertéporfine est maintenant couramment utilisée dans le traitement des formes œdémateuses de la dégénérescence maculaire liée à l’âge pour son action anti angiogénique sur les néo-vaisseaux rétrofovéolaires. Elle n’a malheureusement pas d’indication dans les rétinopathies pigmentaires qui ne comportent pas de vasoprolifération.

M. Claude Henri CHOUARD

Où en sont les recherches concernant un implant électronique rétinien stimulant directement les fibres du nerf optique ?

Contrairement aux implants cochléaires, les implants électroniques rétiniens stimulant directement les fibres du nerf optique restent encore totalement du domaine de la recherche. Après des essais chez le lapin puis chez les primates, des implantations chez l’homme ont été effectuées aux Etat-Unis et en Allemagne. Il s’agit d’une photo électrostimulation par un implant muni de photodiodes stimulant les cellules ganglionnaires de la rétine. Actuellement, ces systèmes ne procurent que des impressions visuelles très élémentaires (flashs lumineux). Qui plus est, se pose le problème de la tolérance à long terme d’un biomatériau vis-à-vis d’un tissu aussi fragile que la rétine.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, no 9, 1685-1694, séance du 9 décembre 2003