INTRODUCTION

La relation étroite entre le poids corporel et la fonction de reproduction a été bien démontrée tant au moment de la puberté qu’au cours de la vie de reproduction.

L’excès pondéral (IMC > 25 kg/m2) sinon l’obésité (IMC J 30 kg/m2) deviennent progressivement, mais inéluctablement, un véritable problème de santé publique dans les sociétés dites développées [1]. Dans le domaine de la fertilité, il est établi que l’excès pondéral, en particulier associé au tabagisme [2], est responsable d’une augmentation du délai à concevoir en Europe, y compris chez les femmes qui ont des cycles ovulatoires [3]. En effet, les conséquences de l’obésité ou du simple excès pondéral sur la fonction de reproduction sont multiples : modifications du cycle menstruel, anovulation mais aussi augmentation du risque de fausses couches et complications tardives durant la grossesse [4]. Ainsi, la perte de poids est devenue une priorité avant toute prise en charge de l’infertilité. De fait, des modifications relativement simples du style de vie (exercice régulier, modifications de l’équilibre alimentaire) permettant une réduction pondérale même modeste (5 %) améliorent significativement les chances de conception spontanée, en particulier grâce à une réduction de l’insulino-résistance [5]. De plus, l’efficacité des traitements inducteurs de l’ovulation est réduite avec des conséquences socio-économiques de plus en plus évidentes depuis le développement des techniques d’assistance médicale à la procréation. L’objectif de cette revue est d’analyser l’impact de l’excès pondéral et de son environnement hormonal et métabolique sur les approches d’induction de l’ovulation.

La stimulation ovarienne par le Citrate de Clomiphène et / ou la Metformine chez les patientes anovulatoires.

Le Citrate de Clomiphène (CC) est le traitement de première intention des anovulations du groupe II de l’OMS. Son effet anti-oestrogénique induit, en présence d’une sécrétion oestrogénique minimale, une libération de GnRH et des hormones gonadotropes avec recrutement folliculaire (Figure 1). Même si la posologie initiale recommandée est de 50 mg/ jour pendant cinq jours, celle-ci doit être ajustée à l’IMC et augmentée progressivement [6]. En effet, une méta-analyse a montré que 46 % des patientes répondent à la dose quotidienne de 50 mg, 21 % à celle de 100mg et 8 % à la dose de 150 mg. Ces données indiquent ainsi qu’environ 27 % des patientes n’ovulent pas après administration de CC.

Quels sont les facteurs prédictifs de réponse ovarienne au CC ? L’excès pondéral est certainement un des facteurs essentiels de résistance au CC associé, dans une analyse multivariée, à l’aménorrhée et l’augmentation des androgènes libres [9]. De la même manière, la leptine, index hormonal bien corrélé au degré d’excès pondéral, est un facteur prédictif, les taux sériques plus élevés étant observés chez les non répondeuses au CC [10]. Pourtant, en cas d’ovulation, l’excès pondéral ne préjuge
pas des chances de conception [11]. Ces données attestent donc du rôle essentiel de l’excès pondéral dans l’efficacité du CC comme agent inducteur de l’ovulation.

Du fait de l’insulino-résistance et de l’hyperinsulinémie réactionnelle habituellement associée à l’excès pondéral, l’utilisation seule ou combinée d’agents insulinosensibilisateurs a été proposée. En effet, l’analyse univariée des facteurs prédictifs de réponse au CC a aussi mis en évidence la contribution de l’insuline et de l’IgF BP1 [10].

La Metformine a été l’agent thérapeutique le plus utilisé pour réduire l’insulinorésistance. En effet, à la dose habituelle de 1 500 à 1 700 mg par jour, la Metformine améliore l’insulino-sensibilité et/ou l’hyperandrogénie chez les patientes présentant un SOPK, sans pourtant induire une modification significative de l’IMC ou du rapport taille/hanche [12]. Une seule étude évaluant l’effet dose-réponse a montré une réduction modeste du poids corporel (3,8 kg soit environ 4 %) chez les patientes présentant une obésité morbide après huit mois de traitement à la dose de 2 550 mg/J. De fait, d’autres auteurs ont montré que cet agent thérapeutique est tout aussi efficace sur les paramètres hormonaux et métaboliques chez les patientes à IMC normal [14].

Si l’on considère les chances de restauration d’une ovulation spontanée ou d’une régularité menstruelle par la Metformine chez les patientes en excès pondéral, les conclusions sont encore incertaines. En effet, son efficacité comparée à celle d’un placebo a été récemment contestée chez les patientes obèses (IMC > 35) présentant un SOPK [15]. De plus, la seule réduction pondérale , même limitée à 5 %, pourrait suffire à améliorer la régularité menstruelle [16,17]. Néanmoins, en pratique clinique, les difficultés habituellement rencontrées pour obtenir une perte pondérale conduit à une prescription assez large de Metformine.

Le débat sur l’intérêt de la prescription de Metformine en première intention chez les patientes en excès pondéral est-il clos ? Cette médication est-elle plus efficace pour restaurer une ovulation que le CC ? Deux méta-analyses comparant, chez des patientes SOPK, les effets de Metformine seule ou combinée au CC [12,18] ont conclu à une probable plus grande efficacité de cette médication ou de l’association mais les auteurs ont prudemment souligné l’extrême hétérogénéité des études publiées. De fait, deux études récentes multicentriques, randomisées et contrôlées ont remis en question l’éventuelle supériorité de la Metformine [19, 20]. La première, réalisée aux Pays-Bas, indique, en effet, qu’un pré-traitement court (un mois) par la Metformine avant l’administration de CC n’améliore pas les taux d’ovulation ou de naissance chez des femmes dont seulement 55 % avaient un IMC > 25. L’étude la plus large, réalisée aux USA chez des patientes dont l’IMC moyen était de l’ordre de 35, confirme la moindre efficacité de la Metformine par rapport au CC mais montre également que l’association CC-Metformine à doses progressives pendant six cycles permet, outre une réduction pondérale et une amélioration des paramètres métaboliques et hormonaux, une augmentation des taux d’ovulation mais sans amélioration des taux de naissance. En conséquence, ces deux dernières études
plaident en faveur d’un traitement de première intention par le CC et non pas par la Metformine dans la population générale des SOPK. Cependant, l’association CC-Metformine semble pouvoir être recommandée chez les femmes avec une obé- sité morbide (IMC > 35 kg/m2) ou chez celles qui ont présenté une résistance au CC seul [21].

La stimulation ovarienne par les gonadotrophines chez les patientes anovulatoires

L’influence de l’excès pondéral sur l’efficacité des traitements inducteurs de l’ovulation par les gonadotrophines a été rapportée depuis de nombreuses années [22, 23], en particulier avec l’utilisation des protocoles dits « step-up chronic low dose » qui visent à utiliser la dose minimale de FSH permettant un développement folliculaire (Figure 2). Il est, ainsi, clairement établi que la dose totale de gonadotrophines nécessaire pour obtenir un développement folliculaire est étroitement dépendante de l’IMC, y compris chez des patientes en surpoids modéré (IMC entre 25 et 27) [23]. En effet, le seuil de FSH qui doit être dépassé pour obtenir le recrutement folliculaire est corrélé à l’IMC [24]. Des différences d’absorption et de distribution de la FSH exogène peuvent expliquer la nécessité de doses supérieures en cas d’excès pondéral [25]. Cette relation entre la dose de FSH exogène et l’IMC est observée quelque soit l’origine urinaire ou recombinante des préparations [26], en association ou non à de LH exogène [23]. Bien que les études aient principalement concerné des patientes présentant un SOPK, les mêmes conclusions semblent valables chez les patientes en excès pondéral mais sans SOPK [27].

L’excès pondéral est également le plus souvent associé à un allongement de la durée de stimulation, probablement du fait d’une dose de FSH initiale inadaptée au poids.

De même, le taux d’annulation pour réponse ovarienne insuffisante est significativement augmenté chez les patientes obèses. Par contre, une fois l’ovulation déclenchée, les chances de conception ne sont pas affectées par l’excès pondéral. Néanmoins, le risque de fausses couches précoces parait significativement corrélé au degré d’excès pondéral [23].

L’effet délétère de l’excès pondéral sur l’efficacité de la FSH exogène a été récemment analysé dans une revue de treize études publiées concernant des patientes anovulatoires (Groupe II de l’OMS) [28]. Cette méta-analyse (Tableau I) montre que la dose supplémentaire de FSH requise pour obtenir une ovulation est, en moyenne, de 771 UI par rapport à une dose moyenne de 1000 UI pour les cycles hors FIV chez les femmes non obèses. La même étude confirme que l’excès pondéral est associé à un taux d’annulation de cycle significativement plus élevé et à un risque plus important de fausses couches précoces. Cette augmentation des fausses couches paraît corrélée à la diminution de la sensibilité à l’insuline ce qui expliquerait que le risque soit accru principalement chez les patientes dont l’excès pondéral est sévère.

En effet, l’analyse des facteurs prédictifs du devenir de la grossesse après traitement par la FSH dans une population hollandaise dont l’IMC moyen se situait autour de 26, ne fait pas apparaître l’excès pondéral comme un facteur péjoratif [30, 31].

Pourtant, l’insulino-résistance associée à l’excès pondéral est probablement un facteur prédictif de réponse ovarienne à la FSH exogène important comme en atteste la corrélation positive significative entre les taux sériques d’insuline, d’IgF1 et la dose de FSH [24]. Dans ce contexte d’excès pondéral et d’hyperinsulinémie secondaire à une insulino-résistance, il est apparu logique d’évaluer le bénéfice de l’adjonction de Metformine. Deux études prospectives réalisées à partir d’un effectif certes faible de patientes concluent dans le même sens [32, 33]. L’administration même brève (trente à trente-cinq jours) de Metformine (1 500 — 1 700 mg/j) est bénéfique que l’IMC soit modérément augmenté (27 chez des SPOK résistant au CC) ou franchement élevé (35-38 chez des femmes présentant une anovulation chronique du Groupe II de l’OMS) [33]. L’effet observé est une réduction du taux d’oestradiol plasmatique et du nombre de follicules en croissance, permettant ainsi un pourcentage supérieur de cycles à développement mono-folliculaire et une réduction des annulations pour hyper-réponse ovarienne [32, 33]. Ces données signifient probablement qu’en réduisant l’insulinémie périphérique, la Metformine s’oppose au moins partiellement aux effets ovariens de l’insuline qui agit véritablement comme une co-gonadotrophine par un effet synergique avec la LH sur la thèque interne et avec la FSH sur les cellules de la granulosa.

Elles tendent aussi à indiquer qu’un bénéfice de l’adjonction de Metformine ne peut être escompté que lorsque l’insulinémie périphérique est augmenté, comme en atteste l’absence d’effet rapporté chez les femmes SOPK mais non insulino-résistantes [34]. Il est néanmoins clair que d’autres études sont nécessaires pour conclure et évaluer, en particulier, le rôle de l’hyperandrogénie dans ce modèle.

La stimulation ovarienne pour Fécondion in vitro (FIV) ou micro-injection (ICSI)

La Fécondation in Vitro (FIV) en cas de pathologie tubaire avérée ou dans l’optique de vérifier la capacité fécondante du sperme devant une infertilité inexpliquée, de même que la micro-injection de spermatozoïdes dans le cytoplasme des ovocytes (ICSI) en cas d’infertilité masculine sont des techniques très largement utilisées chez les couples infertiles. La stimulation ovarienne, dans cette situation, vise à recruter un nombre important de follicules afin de disposer d’un nombre satisfaisant d’ovocytes et d’embryons à l’issue de la ponction ovarienne qui demeure un acte délicat techniquement et assez désagréable pour la patiente.

L’influence de l’excès pondéral à la fois sur les paramètres de la réponse ovarienne à une stimulation par FSH en vue de FIV-ICSI et sur le devenir du cycle demeure controversée [35]. Les raisons invoquées sont habituellement méthodologiques :

nombre insuffisant de sujets, protocoles différents, hétérogénéité dans les critères d’inclusion des patients. En particulier, le degré d’excès pondéral ainsi que le profil hormonal (SOPK ou normal) des patientes ajoutent à la confusion. Ainsi, l’analyse des facteurs prédictifs de réponse à la stimulation ne fait pas apparaître l’IMC comme un facteur déterminant chez un nombre limité de patientes dites « standard »
alors qu’il le devient lorsque la population étudiée est beaucoup plus large [37]. De même, l’inclusion de patientes en excès pondéral en association avec un SOPK, responsable par lui-même d’insulino-résistance, rend l’analyse plus délicate du fait de ces facteurs confondants. Néanmoins, une analyse de l’insulino-résistance, réalisée chez des patientes SOPK selon une méthodologie extrêmement rigoureuse (CIGMA test), a permis de montrer que l’excès pondéral est, par lui même, responsable des écueils habituellement observés : nécessité de doses plus fortes de FSH, taux plasmatique plus faible d’oestradiol plasmatique au moment du déclenchement de l’ovulation et réduction du nombre d’ovocytes [38]. L’insulinorésistance, observée certes plus fréquemment chez les obèses (IMC 28,9), ne peut expliquer, après ajustement au poids, les effets observés sur les paramètres de la stimulation [38]. Ainsi, l’excès pondéral per se paraît expliquer les résultats moins performants de la stimulation.

Néanmoins, les conséquences de l’excès pondéral sont sans doute plus larges. En effet, l’analyse rétrospective de 5 019 cycles de FIV-ICSI conduits chez 2 660 patientes avec une gamme de poids extrêmement large, a confirmé l’association linéaire entre un IMC élevé et une durée de stimulation prolongée, une dose totale supérieure de FSH, une fréquence plus élevée d’annulation de cycle et un moindre nombre d’oocytes [35]. De plus, selon cette analyse, si le taux d’implantation embryonnaire était similaire, le taux de fausses couches précoces était positivement corrélé à l’IMC. Les auteurs de cette analyse, certes rétrospective mais concernant un nombre impressionnant de cycles, concluent que, dans le groupe des femmes en excès pondéral, le taux de naissance par cycle débuté est réduit de 3.9 % dont 3,2 % en relation avec des fausses couches précoces. En terme de taux cumulé de grossesse sur trois cycles, 41 % des femmes en excès pondéral et 50 % des femmes de poids normal auront accouché d’un enfant vivant.

Le nombre encore insuffisant d’essais cliniques randomisés concernant l’intérêt de l’adjonction de Metformine chez des patientes présentant un SOPK et inclues dans un programme de FIV ne permet pas de proposer des recommandations en pratique clinique. Pourtant, une méta-analyse récente (Tableau II) de cinq études regroupant environ quatre-cents cycles pour lesquels l’effet de la Metformine a été comparé à un placebo a mis en évidence une réduction de la dose totale de FSH et une moindre fréquence des syndromes d’hyperstimulation ovarienne. Cependant, il est encore impossible de dire si un profil hormonal ou métabolique particulier est associé à ces éventuels effets bénéfiques.

CONCLUSION

Il est assez bien établi que l’excès pondéral réduit l’efficacité des inducteurs de l’ovulation que ce soit le Citrate de Clomiphène ou les gonadotrophines. Ainsi, une réduction pondérale semble un préalable indispensable avant d’engager un tel traitement. Elle permet de restaurer des cycles spontanés, de réduire les doses de
gonadotrophines utilisées et, globalement, d’améliorer les paramètres de la stimulation ainsi que probablement de réduire les risques de fausses couches précoces Néanmoins, de nombreuses questions demeurent encore sans réponse du fait, en particulier, de l’hétérogénéité des patientes généralement inclues dans les études. Les nombreux facteurs confondants observés chez les patientes présentant un SOPK (insulino-résistance, hyperandrogénie) altèrent les conclusions de nombreuses études. Il est assez évident que de nombreuses améliorations technologiques telles qu’une évaluation de l’insulino-résistance simplifiée et accessible au clinicien ainsi qu’une mesure plus exacte des androgènes plasmatiques permettraient de mieux appréhender l’effet spécifique de l’excès pondéral. De plus, il est souvent souligné que l’IMC qui est une variable continue influencée par de nombreux facteurs, ne constitue certainement pas le paramètre optimal pour différencier les obésités dites « androïdes » dont les conséquences hormonales et métaboliques sont à l’évidence différentes des obésité dites « gynoïdes » Une meilleure évaluation de la répartition de la masse grasse et des outils plus sophistiqués de mesure sont absolument indispensables. A titre d’exemple, il a été rapporté que l’augmentation de 0,1U de rapport taille/hanche réduirait le taux de conception de 30 % [40]. De même, la détermination de la leptine plasmatique, reflet de la masse adipocytaire, pourrait être un paramètre intéressant comme le suggèrent certaines publications qui attestent de son rôle prédictif sur la réponse ovarienne [41, 42]. Le débat reste donc ouvert !

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DISCUSSION

M. Jacques MILLIEZ

Y a-t-il plus de syndromes d’hyperstimulation ovarienne chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques ?

Incontestablement, du fait de l’hypersensibilité ovarienne à la FSH. De ce fait, les protocoles utilisant les antagonistes du GnRH pour bloquer le pic ovulatoire de LH et des doses faibles de FSH paraissent bien adaptés à cette situation.

M. Pierre GODEAU

Quelle est l’évolution à long terme de ces obésités et le devenir du poids dans le post partum ?

La metformine a-t-elle une efficacité sur le maintien à long terme d’un équilibre pondéral satisfaisant ?

La grossesse peut favoriser la prise de poids d’autant qu’un régime restrictif en calories n’est pas recommandé durant cette période. La période du post-partum doit être privilégiée pour reprendre un régime et appliquer des mesures hygiéno-diététiques strictes. Le rôle de la metformine elle-même dans la réduction pondérale même à long terme est minime (perte moyenne de l’ordre de quatre kilos). Néanmoins, par son action propre pour améliorer la sensibilité à l’insuline et réduire la sécrétion ovarienne d’androgènes, la prescription de metformine au long cours est recommandée.

M. Alain-Abbas SAFAVIAN

Quel est le rôle de la consommation d’alcool dans l’induction de l’ovulation ? Son rôle dans le syndrome métabolique est bien connu. Qu’en est-il dans l’induction de l’ovulation ?

Nous ne disposons à ce jour d’aucune donnée claire sur le rôle de l’alcoolisme aigu sur l’induction proprement dite, en dehors des dégâts collatéraux liés à l’ébriété ! Inverse-
ment, l’alcoolisme chronique est responsable d’un état de mise au repos fonctionnel de l’hypothalamus (GnRH) qui pourrait justifier l’addition de LH à la FSH pour conduire la stimulation ovarienne.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 4, 661-671, séance du 1er avril 2008