Communication scientifique
Séance du 20 mai 2008

Facteurs acquis et génétiques de modulation de la pénétrance de l’hémochromatose HFE

MOTS-CLÉS : hémochromatose. hepcidine. homozygote. récepteurs de la proteine morphogénique osseuse
Acquired and genetic factors influencing the penetrance of HFE haemochromatosis
KEY-WORDS : bone morphogenetic protein receptors. hemochromatosis. hepcidin. homozygote

Yves Deugnier, Catherine Bourgain et Jean Mosser

Résumé

L’homozygotie C282Y est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement d’une hémochromatose — maladie ainsi qu’en témoigne sa faible pénétrance biochimique (75 % chez l’homme et 50 % chez la femme) et clinique (25 % chez l’homme et 1 % chez la femme). Les facteurs modulant le niveau de la surcharge sont d’ordre acquis (régime alimentaire, consommation d’alcool, syndrome métabolique, médicaments…) et, surtout, génétiques (digénisme, polymorphismes sur les gènes impliqués dans les voies de régulation de la synthèse d’hepcidine). Les facteurs modulant l’expression viscérale de la surcharge sont l’alcool et le syndrome métabolique ainsi que certains polymorphismes sur des gènes tels que ceux du TGF-b1 (fibrose hépatique) et de la superoxide dismutase (cardiomyopathie). Une meilleure identification de ces facteurs modificateurs de la pénétrance de l’homozygotie C282Y devrait permettre d’améliorer la prise en charge des homozygotes C282Y tant au niveau individuel que collectif. * Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine Maladie du foie. CIC Inserm 0203, IFR 140, CHU Pontchaillou — 35033 Rennes ** Unité Inserm U535. Université Paris-Sud, IFR 69 — Villejuif. *** Unité de génomique médicale, CNRS UMR 6061 et IFR 140, Faculté de médecine — Rennes. Tirés à part : Professeur Yves Deugnier, même adresse, e-mail : yves.deugnier@univ-rennes1.fr Article reçu et accepté le 19 mai 2008

Summary

C282Y homozygosity is necessary (but insufficient in isolation) for the onset of hemochromatosis, as indicated by its low biochemical penetrance (75 % in men and 50 % in women) and clinical penetrance (25 % in men and 1 % in women). Factors modulating iron load may be acquired (diet, alcohol, metabolic syndrome, drugs, etc.) or, more importantly, genetic (digenism, polymorphism of genes involved in the regulation of hepcidin synthesis). Factors modulating iron-related organ damage include alcohol consumption, the metabolic syndrome, and the TGFβ 1 (hepatic fibrosis) and superoxide dismutase genes (cardiomyopathy). Further studies of these modifiers are needed to improve the management of C282Y homozygotes, at both the individual and the population levels.

L’hémochromatose génétique est caractérisée par une entrée excessive de fer dans le plasma, laquelle est à l’origine d’une accumulation parenchymateuse de fer potentiellement dommageable pour le foie (cirrhose et cancer), le cœur (troubles du rythme et insuffisance cardiaque), les glandes endocrines (diabète et hypogonadisme) ainsi que les os et les articulations (ostéopénie et arthropathie) [1]. Dès 1949, les saignées en ont été reconnues comme le traitement de référence [2]. Dans les années 1970, Simon et coll. [3, 4] ont démontré le caractère HLA lié de la transmission de la maladie ainsi que sa nature autosomique récessive. Vingt ans plus tard, Feder et coll. [5] ont identifié le gène HFE comme le gène muté dans l’hémochromatose HLA liée. Durant la dernière décennie, de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme du fer ont été découverts dont celui de l’hepcidine qui régule le taux de fer systémique [6] et ceux de la ferroportine, de l’hémojuvéline (HJV) et du récepteur de la transferrine 2 (TfR2) impliqués dans les formes dites non HFE de surcharge génétique en fer [7]. L’hémochromatose HFE rend compte de plus de 95 % des phénotypes hémochromatosiques dans les populations d’origine européenne [8].

Elle est associée, dans plus de 90 % des cas, à une homozygotie pour la mutation C282Y (c.845G>A) [9].

RÉGULATION SYSTÉMIQUE DU FER [6, 10, 11]

L’hepcidine, petit polypeptide antimicrobien de vingt-cinq acides aminés, régule l’entrée de fer dans le plasma par interaction avec la ferroportine, transporteur transmembranaire du fer, principalement au niveau des entérocytes, des macrophages et des cellules placentaires. En favorisant l’internalisation et la dégradation de la ferroportine, elle bloque la sortie cellulaire du fer ce qui aboutit à diminuer l’entrée de fer dans le plasma. Sa production est principalement le fait des hépatocytes et, à un moindre degré, des macrophages et du tissu adipeux. Elle est stimulée par le stock en fer et l’inflammation et inhibée par l’hypoxie et l’anémie. Sa régulation par le stock en fer fait intervenir les facteurs de transcription SMAD dans le cadre de la voie BMP (bone morphogenic protein) qui implique également l’hémojuvéline. Le facteur indicateur du niveau du stock en fer n’est pas à ce jour identifié. Il pourrait s’agir de la transferrine différique, du récepteur de la transferrine 2 ou du complexe HFE — récepteur de la transferrine 1. La régulation de la production d’hepcidine par l’inflammation fait intervenir une voie différente, celle de l’interleukine 6, de son récepteur et du signal de transduction STAT3. La régulation moléculaire de la production d’hepcidine par l’hypoxie et l’anémie demeure encore mal connue. Le growth differentiation factor 15 et l’hypoxia inducible factor y sont impliqués.

LE PHÉNOTYPE ‘‘ HÉMOCHROMATOSE ’’

Le terme d’hémochromatose réfère à des affections sous tendues par une altération de la synthèse, de l’activité ou de la régulation de l’hepcidine. Ces affections sont au nombre de quatre classées en hémochromatoses de l’adulte, liées à une atteinte du gène HFE ou du gène TfR2, et en hémochromatoses juvéniles, liées à une atteinte du gène HJV ou du gène de l’hepcidine. Le phénotype correspondant peut être décrit en cinq stades [12]. Le stade 0 correspond à un phénotype nul (absence de toute expression biologique ou clinique), le stade 1 à une augmentation isolée de la saturation de la transferrine (> 45 %), le stade 2 au stade 1 avec hyperferritinémie (> 200 μg/l chez la femme et > 300 μg/l chez l’homme), le stade 3 au stade 2 avec une expression clinique uniquement fonctionnelle (asthénie, arthropathie…) et le stade 4 au stade 2 ou 3 avec présence de complications engageant le pronostic vital (cirrhose, diabète…).

PÉNÉTRANCE DE L’HOMOZYGOTIE C282Y

Les études antérieures à la découverte du gène HFE avaient conclu que l’hémochromatose était une affection fréquente dont la pénétrance était quasi complète. En fait, le diagnostic d’hémochromatose était alors souvent porté par excès en raison, d’une part, de la fréquence des anomalies du bilan martial en dehors de l’hémochromatose et, d’autre part, du caractère peu spécifique des manifestations cliniques de la maladie. Il s’est par la suite avéré que la prévalence de l’homozygotie C282Y était en effet importante (0,1 à 1 % dans les populations européennes selon un gradient décroissant nord/sud et ouest/est) mais que sa pénétrance était nettement plus faible qu’attendu. Les études de génotypage systématique menées au sein de populations générales [13-17] indiquent que la pénétrance biochimique de l’homozygotie C282Y (= stade 1 ou 2) est de l’ordre de 75 % chez les hommes et de 50 % chez les femmes et que sa pénétrance clinique (= stade 3 ou 4) est nettement en retrait et peut être évaluée à 25 % chez l’homme et 1 % chez la femme. En outre, le passage d’un stade au suivant n’est nullement obligatoire, la maladie pouvant ‘‘ stagner ’’ la vie durant.

Dès lors, il apparaît clairement que l’homozygotie C282Y est un facteur nécessaire mais non suffisant pour développer une hémochromatose — maladie et la question est posée des facteurs acquis et génétiques susceptibles d’en moduler la pénétrance.

FACTEURS MODIFICATEURS DE LA PÉNÉTRANCE DE L’HOMOZYGOTIE C282Y

La dissociation est fréquente entre, d’une part, l’importance de la surcharge estimée par la ferritinémie, la concentration hépatique en fer ou le nombre de grammes de fer soustrait par les phlébotomies et, d’autre part, la gravité et la nature des manifestations cliniques. Il est donc vraisemblable que les facteurs, acquis et géné- tiques, qui modulent le degré de surcharge diffèrent de ceux qui interviennent dans la réponse des organes à cette surcharge.

Facteurs modificateurs de la surcharge en fer

Facteurs acquis

L’accumulation de fer dans l’hémochromatose est un processus lent et long, ce qui rend difficile l’étude des facteurs d’environnement susceptibles de l’influencer. Cette étude est d’autant plus délicate qu’au fil du temps, ces facteurs varient, coexistent ou se succèdent pour exercer des effets souvent contraires qui, au bout du compte, peuvent s’annuler ou se renforcer.

Le régime alimentaire semble avoir une influence limitée sur le stock en fer de l’homozygote C282Y dans la mesure où la corrélation entre le taux de ferritinémie et la consommation de fer héminique est faible [18, 19].

Le thé est connu pour diminuer l’absorption digestive du fer mais sa consommation régulière et prolongée a peu d’effets sur le stock en fer de l’hémochromatosique [20].

La consommation chronique d’ alcool est associée à une diminution de la production d’hepcidine, directement, par son effet sur la production des espèces réactives de l’oxygène et la diminution de l’expression ou l’activité du facteur C/EBP de transcription qui en découle [21] et, indirectement, par le biais de la maladie chronique du foie qu’elle est susceptible d’induire [22]. Il n’existe toutefois aucune preuve patente de l’effet aggravant de la consommation d’alcool vis à vis du stock en fer de l’homozygote C282Y.

Les dons de sang , tels qu’ils sont pratiqués au rythme maximun d’un tous les trimestres, ne modifient pas de façon significative le degré d’excès de fer chez les sujets hémochromatosiques [23], vraisemblablement parce que l’organisme compense par une hyperabsorption réactionnelle de fer.

Le syndrome métabolique pourrait avoir un effet protecteur comme le suggère la mise en évidence d’un niveau plus bas de saturation de la transferrine chez des femmes homozygotes C282Y en surpoids comparativement à leurs homologues de poids normal [24]. Ce fait biologique est à rapprocher de la démonstration d’une secrétion d’hepcidine par le tissu adipeux viscéral [25]. On pourrait donc concevoir que l’homozygote C282Y qui prend du poids recrute de l’hepcidine, via une voie différente de la voie BMP, à partir de son tissu adipeux avec, pour conséquence, une moindre hyperabsorption digestive de fer [26]. Un tel mécanisme pourrait également expliquer pourquoi certains homozygotes C282Y non traités voient leur taux de ferritine sérique diminuer avec l’âge.

Certains médicaments pourraient également modifier le stock en fer. Ainsi l’administration d’un inhibiteur de la pompe à protons à des sujets homozygotes C282Y induit un moindre besoin en phlébotomies chez ces patients, possiblement par le biais de la suppression de l’acidité gastrique dont on sait qu’elle est nécessaire pour une absorption maximale du fer [27].

Facteurs génétiques

Facteurs associés au sexe. Au cours de l’hémochromatose, l’excès de fer est généralement moindre chez la femme que chez l’homme. Toutefois, la femme n’est pas à l’abri de formes sévères de la maladie hémochromatosique [28].

Gènes impliqués dans le métabolisme du fer . Plusieurs éléments suggèrent l’implication de tels facteurs : — la prévalence des manifestations cliniques de l’hémochromatose est plus élévée chez les apparentés ayant un probant symptomatique que chez ceux dont le probant est à un stade 1 de la maladie [29], — la concordance des marqueurs de charge en fer est forte entre frères et sœurs au sein d’une même famille [30], — l’étude de jumeaux homozygotes C282Y suggère que le gène HFE n’intervient que pour partie dans la variabilité du stock en fer de l’hémochromatosique [31], et — la charge en fer des souris invalidées pour HFE diffère selon le fond génétique des animaux [32]. A ce jour, peu de facteurs génétiques modificateurs ont été repérés dans l’hémochromatose humaine. Le polymorphisme mitochondrial nt 16189 a été rapporté comme associé à une plus forte expression de l’homozygotie C282Y [33] mais cela n’a pas été confirmé par une étude ultérieure [34]. Plusieurs cas de digénisme associant homozygotie C282Y et hétérozygotie pour une mutation sur le gène de l’hémojuvéline [35] ou de l’hepcidine [36, 37] ont été décrits avec démonstration d’une plus forte surcharge chez les sujets atteints comparativement à des homozygotes C282Y contrôles. Cependant, ces mutations ont une prévalence faible — de l’ordre de 2 % — chez les homozygotes C282Y et ne sauraient donc rendre compte que d’une part infime de la variabilité de l’excès de fer chez ces sujets. Dans la mesure où l’hepcidine est au cœur de la physiopathologie de l’hémochromatose, une étude systématique des gènes impliqués dans sa voie BMP de régulation s’imposait. Cette étude a été débutée pour six de ces gènes (BMP2, BMP4, HJV, SMAD1, SMAD4 et SMAD5) sur une cohorte de cinq cent quatre-vingt douze homozygotes C282Y en recourant à un génotypage par 75 SNPs (single nucleotide polymorphism) [38]. Elle a permis d’identifier une association significative (p = 4,42 × 10-5) entre le taux de ferritinémie et rs235756, un SNP commun de la région de BMP2, avec un effet interactif d’un SNP de la région de HJV et un discret effet additionel d’un SNP de la région de BMP4. Ce travail a été le premier à décrire une association entre des variants communs de la voie BMP de régulation de la produc- tion d’hepcidine et le degré de l’excès de fer évalué par le taux de ferritinémie. Il démontre que la pleine expression de l’hémochromatose HFE dépend non seulement de l’atteinte de la fonction HFE mais aussi d’une modulation fonctionnelle par la voie BMP. L’étude se poursuit en intégrant les nouveaux gènes récemment décrits dans cette voie de régulation et en prenant en compte un marqueur plus fiable de la pénétrance.

Facteurs modificateurs de la réponse viscérale à la surcharge en fer

Facteurs d’environnement . Chez l’homozygote C282Y, une consommation excessive d’ alcool est associée à un risque accru de fibrose hépatique [39, 40]. Il en va de même pour l’ obésité et la stéatose [41].

Facteurs génétiques . Il a été démontré que les homozygotes C282Y porteurs des génotypes Arg/pro ou Pro/Pro sur leur gène TGF-b1 étaient plus à risque de développer une cirrhose que ceux porteurs du génotype Arg/Arg [42]. De même, le génotype du gène codant la superoxide dismutase influence le risque de cardiomyopathie chez l’hémochromatosique [43].

Il est clair que l’homozygotie C282Y est une condition nécessaire mais non suffisante pour le développement d’une hémochromatose-maladie. A côté de facteurs acquis — dont l’impact est vraisemblable mais difficile à analyser et à quantifier — interviennent des facteurs génétiques, au premier rang desquels les polymorphismes des gènes impliqués dans la régulation de la production d’hepcidine. Les études en cours doivent permettre d’identifier ces facteurs modulateurs en vue d’une meilleure compréhension de la physiopathologie de la maladie et de l’amélioration de sa prise en charge diagnostique à l’échelon de l’individu comme de la population.

BIBLIOGRAPHIE [1] Deugnier Y., Brissot P., Loréal O. — Iron and the liver : update 2008.

J. Hepatol ., 2008, 48 , 5113-5123.

[2] Finch C. — Iron metabolism in hemochromatosis. J. Clin. Invest., 1949, 28 , 780.

[3] Simon M., Bourel M., Fauchet R., Genetet B. — Association of HLA-A3 and HLA-B14 antigens with idiopathic haemochromatosis. Gut, 1976, 17 , 332-4.

[4] Simon M., Bourel M., Genetet B., Fauchet R. — Idiopathic hemochromatosis. Demonstration of recessive transmission and early detection by family HLA typing. N. Engl. J. Med., 1977, 297 , 1017-21.

[5] Feder J.N., Gnirke A., Thomas W., Tsuchinashi Z., Ruddy D.A., Basava A. et al . — A novel

MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis [see comments].

Nat. Genet., 1996, 13 , 399-408.

[6] Loréal O., Haziza-Pigeon C., Troadec M.B., Detivaud L., Turlin B., Courselaud B. et al .

— Hepcidin in iron metabolism.

Curr. Protein. Pept. Sci., 2005, 6 , 279-91.

[7] Pietrangelo A. — Non-HFE hemochromatosis.

Hepatology, 2004, 39 , 21-9.

[8] Merryweather-Clarke A.T., Pointon J.J., Jouanolle A.M., Rochette J., Robson K.J. — Geography of HFE C282Y and H63D mutations. Genet. Test, 2000, 4 , 183-98.

[9] Brissot P., Moirand R., Jouanolle A.M., Guyader D., Le Gall J.Y., Deugnier Y. et al . —

A genotypic study of 217 unrelated probands diagnosed as ‘‘ genetic hemochromatosis ’’ on ‘‘ classical ’’ phenotypic criteria. J. Hepatol., 1999, 30 , 588-93.

[10] Anderson G.J., Darshan D., Wilkins S.J., Frazer D.M. — Regulation of systemic iron homeostasis : how the body responds to changes in iron demand. Biometals. 2007, 20 , 665-74.

[11] Ganz T. — Molecular control of iron transport.

J. Am. Soc. Nephrol., 2007, 18 , 394-400.

[12] Brissot P., De Bels F. — Current approaches to the management of hemochromatosis.

Hematology, 2006, 36-41.

[13] Adams P.C., Reboussin D.M., Barton J.C., McLaren C.E., Eckfeldt J.H., McLaren G.D.

et al . — Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N. Engl.

J. Med., 2005, 352 , 1769-78.

[14] Allen K.J., Gurrin L.C., Constantine C.C., Osborne N.J., Delatycki M.B., Nicoll A.J. et al . — Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N. Engl. J. Med., 2008, 358 , 221-30.

[15] Beutler E., Felitti V.J., Koziol J.A., Ho N.J., Gelbart T. — Penetrance of 845G-> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet, 2002, 359 , 211-8.

[16] Deugnier Y., Jouanolle A.M., Chaperon J., Moirand R., Pithois C., Meyer J.F. et al . —

Gender-specific phenotypic expression and screening strategies in C282Y-linked haemochromatosis : a study of 9396 French people. Br. J. Haematol., 2002, 118 , 1170-8.

[17] Olynyk J.K., Cullen D.J., Aquilia S., Rossi E., Summerville L., Powell L.W. — A population-based study of the clinical expression of the hemochromatosis gene . N. Engl. J.

Med., 1999, 341 , 718-24.

[18] Cade J.E., Moreton J.A., O’Hara B., Greenwood D.C., Moor J., Burley V.J. et al . — Diet and genetic factors associated with iron status in middle-aged women.

Am. J. Clin. Nutr., 2005, 82 , 813-20.

[19] Van der A.D., Peeters P.H., Grobbee D.E., Roest M., Voorboj H.A., Van der Schouw Y.T.

— HFE genotypes and dietary heme iron : no evidence of strong gene-nutrient interaction on serum ferritin concentrations in middle-aged women. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2006, 16 , 60-8.

[20] Kaltwasser J.P., Werner E., Schalk K., Hansen C., Gottschalk R., Seidl C. — Clinical trial on the effect of regular tea drinking on iron accumulation in genetic haemochromatosis.

Gut, 1998, 43 , 699-704.

[21] Harrison-Findik D.D. — Role of alcohol in the regulation of iron metabolism.

World J.

Gastroenterol., 2007, 13 , 4925-30.

[22] Derivaud L., Nemeth E., Boudjema K., Turlin B., Troadec M.B., Leroyer P. et al . —

Hepcidin levels in humans are correlated with hepatic iron stores, hemoglobin levels, and hepatic function. Blood, 2005, 106 , 746-8.

[23] Barton J.C., Preston B.L., McDonnell S.M., Rothenberg B.E. — Severity of iron overload in hemochromatosis : effect of volunteer blood donation before diagnosis. Transfusion, 2001, 41 , 123-9.

[24] Lainé F., Jouannolle A.M., Morcet J., Brigand A., Pouchard M., Lafraise B. et al . —

Phenotypic expression in detected C282Y homozygous women depends on body mass index.

J.

Hepatol., 2005, 43 , 1055-9.

[25] Bekri S., Gual P., Anty R., Luciani N., Dahman M., Ramesh B. et al . — Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH.

Gastroenterology, 2006, 131 , 788-96.

[26] Laine F., Deugnier Y. — Increased Expression of Hepcidin in Obese Patients : Impact on Phenotypic Expression of Hemochromatosis and Pathophysiology of Dysmetabolic Iron Overload Syndrome. Gastroenterology, 2006, 131 , 2028.

[27] Hutchinson C., Geissler C.A., Powell J.J., Bomford A. — Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut, 2007, 56 , 1291-5.

[28] Moirand R., Adams P.C., Bicheler V., Brissot P., Deugnier Y. — Clinical features of genetic hemochromatosis in women compared with men. Ann. Intern. Med., 1997, 127 , 105-10.

[29] Bulaj Z.J., Ajioka R.S., Phillips J.D., Lasalle B.A., Jorde L.B., Griffen L.M. et al . —

Disease-Related Conditions in Relatives of Patients with Hemochromatosis.

N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1529-1535.

[30] Whiting P.W., Fletcher L.M., Dixon J.K., Gochee P., Powell L.W., Crawford D.H. — Concordance of iron indices in homozygote and heterozygote sibling pairs in hemochromatosis families : implications for family screening. J. Hepatol., 2002, 37 , 309-14.

[31] Whitfield J.B., Cullen L.M., Jazwinska E.C., Powell L.W., Heath A.C., Zhu G. et al . —

Effects of HFE C282Y and H63D polymorphisms and polygenic background on iron stores in a large community sample of twins. Am. J. Hum. Genet., 2000, 66 , 1246-58.

[32] Bensaid M., Fruchon S., Mazeres C., Bahram S., Roth M.P., Coppin H. — Multigenic control of hepatic iron loading in a murine model of hemochromatosis. Gastroenterology, 2004, 126 , 1400-8.

[33] Livesey K.J., Wimhurst V.L., Carter K., Worwood M., Cadet E., Rochette J. et al . — The 16189 variant of mitochondrial DNA occurs more frequently in C282Y homozygotes with haemochromatosis than those without iron loading. J. Med. Genet., 2004, 41 , 6-10.

[34] Beutler E., Beutler L., Lee P.L., Barton J.C. — The mitochondrial nt 16189 polymorphism and hereditary hemochromatosis . Blood Cells Mol. Dis., 2004, 33 , 344-5.

[35] Le Gac G., Scotet V., Ka C., Gourlaouen I., Bryckaert L., Jacolot S. et al . — The recently identified type 2A juvenile haemochromatosis gene (HJV), a second candidate modifier of the C282Y homozygous phenotype. Hum. Mol. Genet., 2004, 13 , 1913-8.

[36] Jacolot S., Le Gac G., Scotet V., Quere I., Mura C., Ferec C. — HAMP as a modifier gene that increases the phenotypic expression of the HFE pC282Y homozygous genotype. Blood, 2004, 103 , 2835-40.

[37] Merryweather-Clarke A.T., Cadet E., Bomford A., Capron D., Viprakasit V., Miller A.

et al . — Digenic inheritance of mutations in HAMP and HFE results in different types of haemochromatosis.

Hum. Mol. Genet., 2003, 12, 2241-7.

[38] Milet J., Dehais V., Bourgain C., Jouanolle A.M., Mosser A., Perrin M. et al . — Common

Variants in the BMP2, BMP4, and HJV Genes of the Hepcidin Regulation Pathway Modulate HFE Hemochromatosis Penetrance. Am. J. Hum. Genet., 2007, 81 , 799-807.

[39] Fletcher L.M., Dixon J.L., Purdie D.M., Powell L.W., Crawford D.H. — Excess alcohol greatly increases the prevalence of cirrhosis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology, 2002, 122 , 281-9.

[40] Loréal O., Deugnier Y., Moirand R., Lauvin L., Guyader D., Jouanolle H. et al . — Liver fibrosis in genetic hemochromatosis. Respective roles of iron and non-iron-related factors in 127 homozygous patients. J. Hepatol., 1992, 16 , 122-7.

[41] Powell E.E., Ali A., Clouston A.D., Dixon J.L., Lincoln D.J., Purdie D.M. et al . —

Steatosis is a cofactor in liver injury in hemochromatosis.

Gastroenterology, 2005, 129 , 1937-43.

[42] Osterreicher C.H., Datz C., Stickel F., Hellerbrand C., Penz M., Hofer H. et al . —

TGF-beta1 codon 25 gene polymorphism is associated with cirrhosis in patients with hereditary hemochromatosis. Cytokine, 2005, 31 , 142-8.

[43] Valenti L., Conte D., Piperno A., Dongiovanni P., Fracanzani A.L., Fraquelli M. et al .

— The mitochondrial superoxide dismutase A16V polymorphism in the cardiomyopathy associated with hereditary haemochromatosis. J. Med. Genet., 2004 , 41 , 946-50.

DISCUSSION

M. Daniel BONTOUX

Les BMP sont connues pour intervenir, entre autres propriétés, dans les processus d’ostéogénèse et de différenciation des chondrocytes. Avez-vous étudié la corrélation éventuelle des variants génétiques qui majorent l’expression de la surcharge en fer avec les manifestations osseuses et surtout articulaires qui lui sont associées ? Y a-t-il place pour l’hypothèse suivant laquelle les BMP défaillantes seraient le commun dénominateur de la surcharge en fer et des manifestations rhumatologiques de l’hémochromatose ?

Vous soulevez là une question très pertinente. Différents gènes BMP (bone morphogenic protein) sont impliqués dans la cascade de régulation de la production d’hepcidine. On peut donc tout à fait légitimement s’interroger sur l’implication de certains polymorphismes BMP non seulement dans la genèse de la surcharge — comme nous l’avons fait et démontré — mais aussi dans celle des complications ostéo-articulaires de l’hémochromatose. C’est d’ailleurs ce que nous sommes en train de faire dans le cadre d’un PHRC interrégional.

M. Gérard MILHAU

Utilise-t-on l’hépicidine en thérapeutique humaine et, dans l’affirmative, avec quels résultats ?

Non, pas encore. Mais c’est certainement une voie prometteuse pour le traitement des formes graves d’hémochromatose HFE et non HFE, tout comme le recours à des molécules antagonistes de l’hepcidine pour le traitement des anémies inflammatoires.

M. Jean-Yves LE GALL

La régulation de la transcription de l’hépcidine a au moins trois effecteurs : hémojuveline, HFE, IL6. L’hémojuveline agit par la voie de transduction BMP/SMAD ; qu’en est-il des mécanismes d’action de HFE et de IL6 ?

HFE intervient vraisemblablement dans le cadre du complexe qu’elle forme avec le récepteur de la transferrine 1. Le degré d’interaction entre les deux molécules modulerait l’activation de la voie BMP-SMAD de régulation de la production d’hepcidine. C’est une autre voie qui est en cause dans l’inflammation et qui fait intervenir l’interleukine 6 et le facteur de transduction STAT. Il est toutefois possible que les voies SMAD et STAT puissent interagir.

Bull. Acad. Natle Méd., 2008, 192, no 5, 873-881, séance du 20 mai 2008