Communication scientifique
Session of 6 mars 2007

Dysfonctionnement vasculaire dans les désordres métaboliques : évaluation de quelques essais thérapeutiques

MOTS-CLÉS : diabete. endothelium vasculaire. maladies metaboliques. obesite.. permeabilite capillaire
Vascular dysfunction in metabolic disorders : evaluation of some therapeutic interventions
KEY-WORDS : capillary permeability. diabetes mellitus. endothelium, vascular. metabolic diseases. obesity.

Eliete Bouskela, Luiz Guillherme Kraemer de Aguiar, Pierre Nivoit, Luciana R. Bahia, Nivaldo R. Villela et Daniel A. Bottino

Résumé

Les maladies cardiovasculaires continuent d’être la principale cause de mortalité dans les pays développés. Le processus athéroscléreux joue un rôle majeur dans leur développement et à ce jour, le marqueur connu le plus précoce de l’athérosclérose est le dysfonctionnement endothélial, un processus systémique qui a acquis une grande importance dans les ischémies aiguës. Notre groupe étudie l’hypothèse selon laquelle le dysfonctionnement microvasculaire et endothélial apparaîtrait conjointement et précèderait la maladie macrovasculaire. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié pour la première fois chez le même sujet, la fonction microvasculaire et endothéliale de onze patients diabétiques de type 2, de trente-six patients atteints de syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII) et de vingt-cinq jeunes femmes obèses âgées de 18 à 30 ans. La morphologie et l’hémodynamique microvasculaire ont été évaluées de façon non invasive par capillaroscopie péri-unguéale. Plusieurs paramètres étaient mesurés grâce à l’analyse en différé des images enregistrées sur vidéocassettes par le logiciel CapImage : la vélocité des érythrocytes au repos (RBCV, mm/s) et suite à l’arrêt d’une occlusion artérielle de 60s réalisée à la base du doigt (RBCVmax, mm/s) ainsi que le temps mis pour atteindre la vélocité maximale (TRBCVmax, s). Une pléthysmographie avec occlusion veineuse a aussi été réalisée après l’infusion intra-artérielle d’acétylcholine ou de nitroprussiate de sodium afin d’évaluer respectivement, la vasodilatation dépendante et non dépendante de l’endothélium. Dans les trois groupes de sujets étudiés, des résultats similaires ont été trouvés : une diminution significative de la RBCVmax, une augmentation significative du TRBCVmax durant la réponse hyperémique et une diminution de la vasodilatation dépendante de l’endothélium. Ces résultats démontrent clairement que les dysfonctionnements microvasculaire et endothélial apparaissent conjointement dans les différents groupes étudiés. Plusieurs mécanismes pouvant altérer la fonction microvasculaire et endothéliale sont associés à l’insulinorésistance, une composante clef du syndrome métabolique. Ainsi, les molécules agissant sur l’insulinorésistance pourraient êtres bénéfiques pour le patient en améliorant la fonction microvasculaire et/ou endothéliale. Dans notre étude, nous avons testé cette hypothèse en étudiant les effets de la metformine et de la rosiglitazone (groupe des thiazolidinediones). Chez seize patients atteints de syndrome métabolique avec une tolérance normale au glucose et des parents du premier degré diabétiques, la metformine améliore la vasodilatation dépendante de l’endothélium et la fonction microvasculaire. La rosiglitazone, donnée à dix-huit patients atteints de syndrome métabolique, augmente les réponses vasculaires en améliorant la fonction endothéliale et en augmentant les taux d’adiponectine. Le stockage des triglycérides est souvent augmenté avec l’insulinorésistance, contribuant à l’élévation des taux d’acides gras libres (FFA). La metformine et la rosiglitazone stimulent toutes les deux la protéine kinase activée par l’AMP qui favorise l’oxydation des FFA et donc par voie de conséquence, la diminution du stress oxydant. Cette voie d’action pourrait être une voie additionnelle pour traiter la lipotoxicité endothéliale. En conclusion, ces résultats suggèrent fortement que le traitement des dysfonctionnements microvasculaire et endothélial chez les patients souffrant de désordres métaboliques pourrait être une approche raisonnable afin de réduire les événements cardiovasculaires. Cependant, des études cliniques à plus long terme sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

Summary

Cardiovascular diseases continue to be the main cause of death in most industrialized countries. Endothelial dysfunction, a systemic process, is the earliest known marker of atherosclerosis and has become a major focus in acute ischemic disorders. We are investigating the hypothesis that, in these diseases, microvascular and endothelial dysfunctions occur simultaneously and precede the onset of macrovascular disease. We studied, to our knowledge for the first time in the same subjects, microvascular and endothelial functions in 11 patients with type 2 diabetes, 36 metabolic syndrome patients (NCEP-ATPIII criteria) and 25 young obese women matched with healthy controls. Microvascular morphology and hemodynamics were evaluated non-invasively by means of nailfold videocapillaroscopy. Red blood cell velocity (RBCV, mm/s) was measured at rest and after release from 60 s of arterial occlusion (RBCVmax, mm/s) at the finger base, along with the time to reach RBCVmax (TRBCVmax, s), by video analysis with CapImage software. Venous occlusion plethysmography was performed after intra-arterial infusions of acetylcholine and sodium nitroprusside to assess endothelial-dependent and —independent vasodilation, respectively. We found similar results in the three groups of subjects, namely a significant decrease in RBCVmax, an increase in TRBCVmax, and a decrease in endothelial-dependent vasodilation. These findings clearly demonstrate that the two dysfunctions occur simultaneously in these groups of patients. Several mechanisms which could impair microvascular and endothelial functions are associated with insulin resistance, and drugs that act on insulin resistance might thus be beneficial. Metformin, given to 16 first-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus, who had the metabolic syndrome and normal glucose tolerance (ADA criteria), improved endothelial-dependent vasodilation and microcirculatory function. Rosiglitazone, given to 18 patients with the metabolic syndrome, enhanced vascular responses by improving endothelial function and increasing adiponectin levels. Increased triglyceride storage is often associated with insulin resistance, contributing to free fatty acid (FFA) overexposure. The two drugs tested here stimulate AMP-activated protein kinase, which promotes FFA oxidation and thus reduces oxidative stress, and might therefore attenuate endothelial lipotoxicity. The results strongly suggest that targeting microvascular and endothelial dysfunctions in patients with metabolic disorders might help to prevent cardiovascular events, and warrant long-term clinical trials.

INTRODUCTION

Les maladies cardiovasculaires continuent d’être la principale cause de mortalité dans les pays développés [1]. Parmi celles-ci, l’athérosclérose joue un rôle prépondérant. Les lésions d’athérosclérose se développent principalement dans les artères élastiques de gros et moyens calibres ainsi que dans les artères musculaires. Leur évolution peut conduire à une ischémie au niveau du cœur, du cerveau et des extrémités [2]. Les lésions d’athérosclérose sont présentes tout au long de la vie. La lésion la plus précoce est appelée strie lipidique et on la retrouve communément chez les enfants en bas âge et les jeunes enfants [3]. C’est une lésion d’origine inflammatoire [4] qui est à la base du processus athéroscléreux [5]. À ce jour, le marqueur connu le plus précoce de l’athérosclérose est le dysfonctionnement endothélial [6].

La liste des maladies caractérisées par une activation endothéliale ne cesse d’augmenter et l’on peut affirmer aujourd’hui que toutes les pathologies associées à une maladie cardio-vasculaire montrent des réponses vasomotrices altérées, que ce soit chez l’animal ou l’homme.

Notre groupe de recherche qui travaille au Laboratoire de Recherche en Microcirculation de l’Université d’Etat de Rio de Janeiro au Brésil, explore l’hypothèse selon laquelle, dans les maladies cardiovasculaires, le dysfonctionnement endothélial et le dysfonctionnement microvasculaire apparaîtraient conjointement et précèderaient la maladie macrovasculaire. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié, chez le même sujet, la fonction endothéliale et microvasculaire de onze patients diabétiques de type 2, de trente-six patients atteints de syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII) [7] et de vingt-cinq jeunes femmes obèses âgées de 18 à 30 ans.

La microcirculation est le territoire vasculaire où s’effectue la fonction essentielle de la circulation sanguine qui est le transport des nutriments vers les tissus et l’élimination des déchets cellulaires. Les artérioles, en faisant varier leur diamètre, contrô- lent les débits sanguins tissulaires locaux et donc les conditions métaboliques. En retour, les conditions métaboliques locales vont-elles aussi intervenir dans le contrôle du diamètre des artérioles. Ce mécanisme permet aux tissus d’ajuster localement les débits sanguins en fonction des besoins. La morphologie et l’hémodynamique microvasculaire peuvent être étudiées de façon non invasive chez l’homme, sans en modifier les caractéristiques, grâce à la capillaroscopie périunguéale [8]. Dans notre étude, le dysfonctionnement microvasculaire a été évalué au niveau des capillaires de la zone péri-unguéale grâce aux changements de la vélocité érythrocytaire, du flux sanguin et de la réponse hyperémique réactionnelle
suite à une ischémie. Ce dysfonctionnement microvasculaire a très bien été caracté- risé dans la littérature et par notre groupe pour des pathologies comme le diabète [9, 10] et les maladies rhumatologiques [11, 13]. Cependant, les données manquent pour le syndrome métabolique et certains des facteurs de risque qu’il regroupe.

La situation stratégique de l’endothélium lui confère la capacité de détecter les changements des forces hémodynamiques et des signaux exprimés par le sang.

L’endothélium y répond en libérant des substances autocrines et paracrines [14].

Les cellules endothéliales jouent le rôle d’une barrière protectrice biocompatible entre les tissus et le sang circulant. Elles fonctionnent aussi comme un filtre sélectif qui facilite le passage bidirectionnel des macromolécules et des gaz, du sang vers les tissus et des tissus vers le sang [15]. L’endothélium assure plusieurs fonctions de régulation. Il régule activement le tonus vasculaire, la perméabilité aux leucocytes et aux macromolécules, l’équilibre entre coagulation et fibrinolyse, la composition de la matrice sous-endothéliale et la prolifération des cellules musculaires lisses.

La grande variété des actions bénéfiques assurées par l’endothélium est principalement liée à la biodisponibilité en monoxyde d’azote (NO). Il est cependant important de noter que d’autres substances agissent de concert avec le NO pour réguler le tonus vasculaire. La libération contrôlée de ces différents facteurs contrôle l’homéostasie vasculaire. Si celle-ci est modifiée ou interrompue, le dysfonctionnement endothélial apparaît. Le terme de dysfonctionnement endothélial est souvent utilisé pour décrire une altération de la vasodilatation dépendante de l’endothélium, phénomène qui précède la présence d’athérosclérose [16]. Ce défaut de réactivité vasculaire a aussi été montré comme étant un élément prédictif de la survenue d’événements cardiovasculaires chez des patients ayant survécu à un épisode de syndrome coronarien aigu [17].

La fonction endothéliale peut être évaluée, en clinique ou en recherche, en mesurant la réactivité vasculaire à l’acétylcholine (Ach) qui stimule la production de NO en agissant sur les récepteurs muscariniques endothéliaux (vasodilatation dépendante de l’endothélium) [18]. Des réponses vasomotrices anormales sont observées en présence des facteurs de risques traditionnels comme l’hypercholestérolémie, l’hypertension, le tabagisme, le diabète, un faible taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) ou encore l’hyperhomocystéinémie [19]. La présence d’une dysfonction endothéliale a aussi été observée chez des sujets insulinorésistants, sujets obèses [20], sujets non obèses mais avec une accumulation viscérale de graisses [21], sujets ayant des parents du premier degré atteints de diabète [22, 23] ou encore chez des sujets présentant des maladies coronariennes précoces [24].

Les deux méthodes utilisées, la capillaroscopie péri-unguéale et la pléthysmographie avec occlusion veineuse, mesurent des paramètres différents. Les paramètres microcirculatoires fonctionnels mesurés par la capillaroscopie péri-unguéale reflètent les conditions hémodynamiques du segment précapillaire. Ces paramètres sont : la vélocité des érythrocytes au repos (RBCV, mm/s), la vélocité maximale des érythro-
cytes suite à l’arrêt d’une occlusion artérielle de 60s réalisée à la base du doigt (RBCVmax, mm/s) et le temps mis pour atteindre cette valeur maximale (TRBCVmax, s). En effet, la réponse hyperémique réactionnelle, observée après une minute d’occlusion artérielle, dépend de la réactivité des cellules endothéliales (libération de monoxyde d’azote (NO) flux dépendante) et des cellules musculaires lisses (réaction à l’accroissement rapide de pression intraluminale) ainsi que de la quantité d’espè- ces réactives de l’oxygène et d’excrétas cellulaire produits. La pléthysmographie avec occlusion veineuse évalue la capacité des cellules endothéliales à libérer du NO en réponse à l’acétylcholine et des cellules musculaires lisses à se relaxer en réponse au NO produit par l’endothélium (sous l’effet de la stimulation par l’acétylcholine) ou provenant de donneur de NO (nitroprussiate de sodium).

Plusieurs mécanismes pouvant altérer la fonction microvasculaire et endothéliale sont associés à l’insulinorésistance, une composante clef du syndrome métabolique.

Ainsi, les molécules agissant sur l’insulinorésistance et ses composantes pourraient être bénéfiques pour le patient et améliorer la fonction microvasculaire et/ou endothéliale. Dans notre étude, nous avons testé cette hypothèse en étudiant les effets de la metformine et de la rosiglitazone (groupe des thiazolidinediones) chez seize sujets ayant un syndrome métabolique avec une tolérance normale au glucose [25] et une histoire familiale de diabète (parents du premier degré atteints de diabèté) [7] ainsi que chez dix-huit sujets ayant un syndrome métabolique.

PATIENTS ET METHODES

Différents patients ont participé à notre étude : patients diabétiques de type 2 (n=11 ; une à quinze années de maladie), patients atteints de syndrome métabolique ayant passé une capillaroscopie (n=36) et une pléthysmographie (n=19), jeunes femmes obèses âgées de 18 à 30 ans (n=25), patients atteints de syndrome métabolique avec une tolérance normale au glucose et des parents du premier degré diabétiques, traités ou non par la metformine pendant 90 jours à raison de deux prises de 850 mg par jour (étude randomisée en double aveugle contre placebo, n=31), patients atteints de syndrome métabolique et traités par la rosiglitazone pendant douze semaines, à raison de 4 mg/jour (n=18). Pour les patients traités, l’observance au traitement était vérifiée tous les 30 jours. Excepté les antihypertenseurs, aucune modification de la médication n’était accepté pendant le traitement.

Pendant l’étude, il a aussi été demandé aux sujets de ne pas modifier leur activité physique et leur régime habituel.

Tous les sujets de l’étude ont été sélectionnés à la Clinique Cardiométabolique de l’Université d’Etat de Rio de Janeiro. Tous les sujets ont signé un formulaire de consentement et le protocole expérimental a été approuvé par le Comité d’Ethique de l’Université de l’Etat de Rio de Janeiro Toutes les analyses réalisées en laboratoire ont été effectuées en double après dix à douze heures de jeun en utilisant un automate : glycémie à jeun, cholestérol
total, triglycérides, cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Le cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL) a été calculé selon l’équation de Friedwald.

Les mesures anthropométriques ont toutes été réalisées en double par le même examinateur entraîné. La taille était mesurée à son point le plus petit avec l’abdomen relâché. Le poids a été mesuré à l’aide une balance digitale et l’index de masse corporelle (BMI) a été calculé en divisant le poids mesuré en kg par le carré de la taille mesurée en mètres. La pression artérielle (BP) était mesurée chez les sujets placés en position de supination.

Afin d’évaluer la fonction microcirculatoire, tous les patients étaient acclimatés pendant trente minutes dans une chambre dont la température était gardée constante à 24 fi 1° C avant de réaliser les mesures. Les sujets étaient confortablement assis sur une chaise avec le bras gauche maintenu à hauteur du cœur. L’avant-bras et la main (côté dorsal vers le haut) étaient alors placés sur un support. Les quatre doigts étaient placés quant à eux sur une base en acrylique de manière à être deux centimètres au-dessus du niveau de la paume. Le tout était monté sur la plateforme d’un microscope Leica équipé d’un système d’éclairage par épi-illumination. Couplé au microscope, un système composé d’une caméra, un magnétoscope et un moniteur permettaient l’acquisition des images. La température de la peau du doigt était contrôlée durant toute l’expérience à l’aide d’un thermomètre numérique, la sonde du thermomètre étant placée à environ un cm de la zone péri-unguéale. La vélocité érythrocytaire (RBVC) au repos a été quantifiée dans les anses capillaires individuelles en utilisant un agrandissement optique de 680x. Avant les mesures de RBCV, un brassard pneumatique connecté à un manomètre à mercure était placé autour de la phalange proximale. La mesure de RBCV au repos était alors effectuée. Après une période d’occlusion du flux artériel d’une minute, la vélocité érythrocytaire maximale (RBCVmax) ainsi que le temps nécessaire pour atteindre cette valeur (TRBCVmax) étaient mesurés. Les images microcirculatoires étaient enregistrées sur bandes-vidéo puis analysées, en différé, en utilisant le logiciel CapImage [36].

La fonction endothéliale a été évaluée par pléthysmographie avec occlusion veineuse en mesurant les variations de débit sanguin de l’avant-bras gauche (FBF) suite à l’injection intra-artérielle de doses croissantes d’un vasodilatateur dépendant (Acé- tylcholine ; 7,5, 15 et 30 µg/min) et non dépendant (Nitroprussiate de sodium ; 2, 4 et 8 µg/min) de l’endothélium. Les mesures étaient réalisées le matin après huit à dix heures de jeûne, chez les sujets placés en position couchée, dans une pièce à température contrôlée (20-22°C).

Les résultats sont exprimés sous la forme de moyenne fi l’écart type pour les caractéristiques anthropométriques, cliniques et biologiques des patients. Pour les résultats des examens capillaroscopiques et pléthysmographiques, les données sont exprimées sous la forme de moyenne avec la valeur médiane des premier et troisième quartiles entre crochet. Les comparaisons entre les groupes ont été effec-
tuées en utilisant les tests non paramètriques de Mann-Whitney et de Wilcoxon.

Une différence significative était admise pour p<0,05.

RESULTATS

Les caractéristiques cliniques de tous les patients sont reportées dans le Tableau 1 et 2. Les données du Tableau 1 montrent une augmentation significative de l’indice de masse corporelle, du tour de taille ainsi que de la pression systolique et diastolique pour les patients diabétiques de type 2, les patients atteints de syndrome métabolique et les patients obèses par rapport aux sujets témoins. Ces patients montrent aussi des variations significatives de certaines composantes de leur profil lipidique.

Des études d’interventions ont été réalisées sur les sujets atteints de syndrome métabolique (Tableau 2). Pour le protocole utilisant la metformine, le groupe placebo et traité avaient des caractéristiques cliniques similaires. Pour le protocole utilisant la rosiglitazone, les patients avec syndrome métabolique avaient une augmentation significative de l’indice de masse corporelle, du tour de taille, de la pression systolique et diastolique ainsi que de la glycémie à jeun par rapport aux individus témoins.

Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes étudiés concernant les valeurs basales de FBF mesurées avant l’injection d’acétylcholine et de nitroprussiate de sodium.

Les données obtenues concernant la fonction microvasculaire et la fonction endothéliale des patients diabétiques de type 2 sont présentées dans le Tableau 3. Les mesures effectuées par capillaroscopie péri-unguéale ont montré pendant la réponse hyperémique réactionnelle, une diminution significative de RBCVmax et une augmentation significative de TRBCVmax. Ces résultats ne peuvent être corrélés ni avec le contrôle métabolique des patients, ni avec la durée de leur maladie [10]. Les mesures effectuées par pléthysmographie avec occlusion veineuse ont montré une diminution significative de la vasodilatation dépendante de l’endothélium alors que la vasodilatation non dépendante de l’endothélium reste inchangée. Ces résultats montrent clairement la présence d’un dysfonctionnement endothélial chez ces patients.

Des résultats similaires ont été obtenus concernant la fonction microvasculaire et la fonction endothéliale avec les patients ayant uniquement un syndrome métabolique (Tableau 4).

Les données concernant la fonction microvasculaire et la fonction endothéliale mesurée chez les jeunes femmes obèses montrent une altération de la réponse hémodynamique dans les capillaires de la zone péri-unguéale (RBCVmax et TRBCVmax) après une occlusion d’une minute. La vasodilatation dépendante de l’endothélium est elle aussi significativement inférieure à celle mesurée chez les

TABLEAU 2. — Caractéristiques anthropométriques, cliniques et biologiques des patients atteints de syndrome métabolique et des individus témoins avant la prise du traitement (Metformine ou Rosiglutazone). † p. < 0,05 : comparaison entre les patients atteints de syndrome métabolique avant le traitement par la rosilitazone et les individus témoins.

Etudes d’intervention réalisée avec des patients atteints de syndrôme métabolique

Paramètres Metformine Rosiglitazone Placebo Patients Témoins Patients Effectif 15 16 8 18 Age (années) 36,7 fi 6,8 41,4 fi 9,3 26,1 fi 4,4 41,2 fi 9,7† Indice de masse corporelle 36,6 fi 4,6 34,9 fi 5,1 21,7 fi 1,7 37,8 fi 6,1† (kg/m2) Taille (cm) 105,0 fi 9,6 99,2 fi 10,6 73,8 fi 11,4 109,8 fi 10,4† Pression systolique (mmHg) 134,8 fi 18,2 139,1 fi 15,6 115,1 fi 11,4 151,1 fi 16,3† Pression diastolique (mmHg) 84,8 fi 13,3 82,4 fi 11,2 71,0 fi 10,8 87,0 fi 9,1† Glycémie à jeun (mmol/L) 4,87 fi 0,4 5,13 fi 0,5 4,73 fi 0,4 5,50 fi 0,6† Glycémie après charge en glucose 6,07 fi 0,7 5,47 fi 0,8 — 8,27 fi 0,7 (mmol/L) LDL cholestérol (mmol/L) 3,15 fi 0,8 3,24 fi 0,8 2,74 fi 0,48 3,21 fi 0,8† HDL cholestérol (mmol/L) 1,01 fi 0,1 1,07 fi 0,2 1,66 fi 0,3 1,08 fi 0,3† Triglycérides (mmol/L) 1,64 fi 0,6 2,02 fi 0,9 0,67 fi 0,2 1,82 fi 0,8† TABLEAU 3. — Fonction microvasculaire et endothéliale mesurées par capillaroscopie péri-unguéale (gauche) et pléthysmographie avec occlusion veineuse (droite) chez des patients diabétiques de type 2. * p. < 0,05 : comparaison entre les patients diabétiques de type 2 et les individus témoins.

Dysfonctionnement vasculaire chez les patients diabétiques de type 2

Capillaroscopie Pléthysmographie Témoins Patients Témoins Patients RBCVmax Ach 30 µg/min 1,49 [0,61-2,2] 0,92 [0,24-2,07]*

465 [366-740] 143 [101-273]*

(mm/s) ( %) TRBCVmax SNP 8 µg/min 8,90 [4,0-14,0] 17,40 [5,5-31,0]*

431 [378-645] 241 [180-277] (s) ( %) TABLEAU 4. — Fonction microvasculaire et endothéliale mesurée par capillaroscopie péri-unguéale (gauche) et pléthysmographie avec occlusion veineuse (droite) chez des patients atteints de syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII). * p. < 0,05 : comparaison entre les patients atteints de syndrome métabolique et les individus témoins.

Dysfonctionnement vasculaire chez des patients atteints de syndrome métabolique

Capillaroscopie Pléthysmographie Témoins Patients Témoins Patients RBCVmax Ach 30 µg/min 85 [22,5- 1,57 [1,15-1,78] 1,14 [0,51-1,45]*

367 [257-561] (mm/s) ( %) 294,5]*

TRBCVmax SNP 8 µg/min 120 4,5 [4-7] 10 [5-14]*

399 [135-1041] (s) ( %) [55-334,7]*

individus contrôles, appariés en âge et en sexe et ceci pour toutes les doses d’acétylcholine (Tableau 5).

Les résultats concernant la fonction endothéliale et microvasculaire des patients avec syndrome métabolique, tolérance normale au glucose et parents du premier degré atteints de diabète et traités par la metformine pendant 90 jours sont présentés dans le Tableau 6. Dans le groupe traité avec un placebo, les paramètres microvasculaires et la vasodilatation dépendante et non dépendante de l’endothélium demeurent inchangés. Il n’y a pas eu d’amélioration du dysfonctionnement endothélial et microvasculaire observé. À l’opposé, le groupe traité par la metformine montre une augmentation significative de VRBCmax, une diminution significative de TRBCVmax, une augmentation du FBF de 111 % pour la dose moyenne d’acétylcholine et de 49 % pour la dose la plus élevée. Aucun changement significatif n’a été observé concernant la réponse non dépendante de l’endothélium.

Les résultats concernant la fonction endothéliale et microvasculaire des patients non diabétiques avec syndrome métabolique et traités par la rosiglitazone pendant douze semaines jours sont montrés dans le Tableau 5. Une augmentation significative de la vasodilatation dépendante de l’endothélium est observée pour la deuxième et troisième dose d’acétylcholine. Une augmentation de la vasodilatation non dépendante de l’endothélium est aussi observée pour la dose la plus élevée de nitroprussiate de sodium.

DISCUSSION

Chez le patient diabétique, la principale cause de mortalité et morbidité est d’origine vasculaire [27, 28]. En fonction du type de vaisseaux atteint, les complications dégénératives du diabète sont classiquement divisées en deux groupes : la macroangiopathie touchant les gros vaisseaux et la microangiopathie touchant les microvaisseaux. La microangiopathie peut être considérée comme un dysfonctionnement de la microcirculation car elle est caractérisée par des altérations structurelles et fonctionnelles des microvaisseaux. Les formes d’expression clinique sévères de la microangiopathie sont la rétinopathie, la néphropathie et la neuropathie. Il a été émis l’hypothèse selon laquelle les altérations de la fonction microcirculatoire entraîneraient une diminution de la sensibilité à l’insuline et participeraient donc à la pathogenèse du diabète de type 2 [29].

De nombreux travaux ont montré la présence d’une dysfonction endothéliale lors du diabète de type 2 [30-31]. En accord avec ces résultats, notre groupe a montré que des patients diabétiques présentaient une altération de la réponse (Tableau 3). Des travaux ont montré une altération progressive de la vasodilatation dépendante de l’endothélium entre des patients ayant des parents du premier degré atteints de diabète, des patients insulinorésistants et des patients diabétiques [33].

Plusieurs mécanismes pouvant altérer la fonction microvasculaire et endothéliale sont associés à l’insulinorésistance. De plus en plus de données soulignent en effet

TABLEAU 5. — Fonction microvasculaire et endothéliale mesurée par capillaroscopie péri-unguéale (gauche) et pléthysmographie avec occlusion veineuse (droite) chez de jeunes femmes obèses avec syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII). * p. < 0,05 : comparaison entre les jeunes femmes obèses et les individus témoins.

Dysfonctionnement vasculaire chez des jeunes femmes obèses

Capillaroscopie Pléthysmographie Témoins Patients Témoins Patients RBCVmax Ach 30 µg/min 1,46 [1,15-1,64] 1,28 [1,02-1,53]*

511 [257-772] 183 [15-617]*

(mm/s) ( %) TRBCVmax SNP 8 µg/min 6,3 [4,0-10,0] 9,4 [6,0-15,0]*

458 [135-728] 280 [26-604] (s) ( %) TABLEAU 6. — Fonction microvasculaire et endothéliale mesurée par capillaroscopie péri-unguéale et pléthysmographie avec occlusion veineuse avant (gauche) et après (droite) traitement par la metformine, chez des sujets avec syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII), tolérance normale au glucose (critères ADA) et parents du premier degré atteints de diabète, Etude randomisée en double aveugle contre placebo. * p. < 0,05 : comparaison entre les patients avec syndrome métabolique, tolérance normale au glucose et parents du premier degré atteints de diabète et les individus témoins.

Effet de la metformine sur le dysfonctionnement vasculaire chez des patients avec syndrome métabolique, tolérance normale au glucose et parents du premier degré atteints de diabète

Capillaroscopie Pléthysmographie Groupe Groupe Groupe Groupe Placebo Metformine Placebo Metformine 1,18 1,12 Avant 153 114 Avant Ach RBCVmax [1,03-1,45] [0,51-1,28] [22-729] [38-774] 15 µg/min (mm/s) 1,2 1,61 Après 165 241 Après (%) [0,9-1,62] [0,46-1,72]*

[3-878] [46-930]*

10 11 130 198 Avant SN Avant TRBCVmax [6-12] [5-14] [58-295] [12-497] 4 µg/min (s) Après 10 6 176,5 173,5 (%) Après [4-15]*

[4-9]*

[9-379] [64-357] qu’au cours du diabète, l’hyperglycémie ne serait qu’un facteur aggravant les dysfonctions observées et non le facteur déclenchant [32].

Des patients avec une homéostasie glucidique anormale caractérisée par des perturbations de la glycémie à jeun, bien que non diabétiques, présentent une dysfonction endothéliale [33]. Il a aussi été décrit que des sujets insulinorésistants ayant des parents du premier degré atteints de diabète présentent une dysfonction endothé- liale, indiquant qu’une histoire familiale positive de diabète ne doit pas être sousestimée [22]. D’autres auteurs ont montré la présence d’une dysfonction endothé- liale chez des patientes, obèses et non-obèses, ayant un antécédent de diabète

TABLEAU 7. — Fonction endothéliale mesurée par pléthysmographie avec occlusion veineuse avant (gauche) et après (droite) traitement de douze semaines par la rosiglitazone chez des sujets avec syndrome métabolique (critères NCEP-ATPIII). * p. < 0,05 : comparaison entre les patients atteints de syndrome métabolique et les individus témoins non obèses.

Effet de la rosiglitazone sur le dysfonctionnement vasculaire chez des patients atteints de syndrome métabolique

Pléthysmographie Témoins Patients 37 85 Ach Avant [286-487] [25-294]*

30 µg/min 372 286 (%) Après [286-487] [198-406] 373 120 SN Avant [301-599] [55-335]*

8 µg/min 373 219 (%) Après [301-599] [162-279]*

gestationnel, mais présentant une tolérance normale au glucose [34]. Chez des patients non-obèses mais avec le phénotype clinique de l’insulinorésistance défini par l’accumulation viscérale de graisses, on observe aussi la présence d’une dysfonction endothéliale [21]. Toutes ces données suggèrent donc qu’il existe une association étroite entre la résistance à l’insuline et la dysfonction endothéliale même en cas d’homéostasie glucidique normale. Cependant, quand la fonction microvasculaire de sujets obèses ayant un syndrome métabolique (critères NCEP-ATPII) [7] et une homéostasie glucidique normale (critères de l’ADA) [25], individus ayant des parents de premier degré diabétiques, est testée par capillaroscopie péri-unguéale, les altérations observées dans le lit microvasculaire nutritif de la peau montrent des atteintes précoces, possiblement associées à l’insulinorésistance, bien qu’une telle relation causes/effets nécessite de plus amples investigations. D’autres travaux ont aussi montré une forte relation entre la fonction microvasculaire, la sensibilité à l’insuline et la pression artérielle, suggérant un rôle unificateur central de la microcirculation [35]. En accord avec cette idée, il a aussi été décrit que la réponse microvasculaire cutanée, évaluée par la technique du laser-doppler suite à l’application d’acétylcholine et de nitroprussiate de sodium par ionophorèse, est significativement diminuée chez des enfants ayant une glycémie postprandiale située dans le quintile le plus élevé [36]. Ces résultats suggèrent donc que les facteurs de risques des maladies cardiovasculaires de l’adulte se retrouvent aussi chez l’enfant.

Outre l’insulinorésistance, l’obésité a aussi été décrite comme étant associée à la dysfonction endothéliale [21]. Chez des patients diabétiques obèses, même en amé- liorant le contrôle glycémique, l’activation des cellules endothéliales, déterminée par l’expression de molécules inflammatoires, ne diminue pas. Ces résultats suggèrent que l’obésité est le facteur prédictif le plus important de l’activation des cellules endothéliales, et cela même chez les diabétiques [37]. Les mécanismes exacts par
lesquels une adiposité excessive peut provoquer une insulinorésistance et un dysfonctionnement vasculaire ne sont pas complètement élucidés. Cependant, il est clair aujourd’hui que le tissu adipeux est un organe endocrinien capable de sécréter de nombreuses substances aux effets délétères et jouant un rôle clef dans les complications vasculaires et métaboliques liées à l’obésité. Comme l’expansion de la masse adipeuse, la sécrétion de ces substances induit une augmentation des taux d’acides gras libres, de TNFα, d’interleukines, de résistine, de leptine et PAI-1, substances qui réduisent la sensibilité à l’insuline et contribuent au dysfonctionnement endothélial et microvasculaire. D’un autre côté, le tissu adipeux sécrète aussi l’adiponectine, une substance qui possède des propriétés anti-inflammatoires et antiathérogène. Ainsi, un dysfonctionnement endothélial et microvasculaire pourrait apparaître tôt au cours de la vie et dans ce cas, des changements de style de vie et/ou des traitements médicamenteux pourraient avoir un rôle thérapeutique en prévenant ou retardant la progression de l’athérosclérose. Des résultats préliminaires obtenus chez de jeunes femmes obèses confirment notre hypothèse. En effet, des altérations des réponses vasodilatatrices dépendant de l’endothélium ainsi que des altérations de la réponse hémodynamique des capillaires (RBCVmax et TRBCVmax) après une occlusion artérielle d’une minute réalisée à la base du doigt ont été trouvées chez ces sujets (données non publiées). Ces résultats appuient fortement le concept selon lequel les dysfonctions microvasculaires et endothéliales apparaî- traient simultanément et précèderaient les évidences cliniques du syndrome métabolique.

Récemment, de nombreuses études cliniques ont montré la capacité de quelques molécules à prévenir ou retarder le développement des maladies cardiovasculaires, notamment celles qui sont associées au diabète de type 2 [38-43]. Bien que leur efficacité ait été prouvée dans différents essais d’intervention, leur effet sur la dysfonction endothéliale n’a pas été entièrement démontré. Si l’on considère la dysfonction endothéliale comme le marqueur le plus précoce de l’athérosclérose, il est raisonnable d’approuver le concept selon lequel l’endothélium et la microcirculation devraient être considérés comme des cibles thérapeutiques pour les maladies cardiovasculaires. Si l’insulinorésistance, associée ou non à l’obésité, est liée à la dysfonction endothéliale, les molécules qui agissent sur certains composants du syndrome métabolique devraient avoir des effets bénéfiques sur la fonction endothéliale. L’importance d’améliorer les taux de HDL-cholestérol ainsi que d’effectuer un contrôle soigné des taux de LDL-cholestérol et de la pression artérielle a clairement été démontrée chez des patients insulinorésistants, même en l’absence d’un diabète de type 2 déclaré. L’amélioration de ces différents facteurs de risque a un impact direct sur la fonction endothéliale [44-46] et peut être aussi sur la fonction microvasculaire.

Les bénéfices de la metformine ont été clairement démontrés dans le diabète de type 2. Dans l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), le groupe traité par la metformine montrait une réduction significative des complications vasculaires liées au diabète [47].

Deux éléments clefs dans la pathophysiologie de l’athérothrombose sont la dysfonction endothéliale et l’inflammation de la paroi vasculaire. Il existe une forte association entre les marqueurs de dysfonction endothéliale, les marqueurs de l’inflammation et l’augmentation du risque de maladies athérothrombotiques [48]. Chez les patients diabétiques de type 2, un traitement court par la metformine diminue l’expression des marqueurs de dysfonction endothéliale et de l’inflammation comme le facteur plasmatique von Willebrand, la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire 1, la E-sélectine soluble, l’activateur tissulaire du plasminogen et son inhibiteur, marqueurs qui ne sont pas liés aux modifications de la glycémie [49]. Dans notre étude, la metformine améliore la vasodilatation dépendante de l’endothélium [50] et la fonction microcirculatoire [51], même en présence d’une homéostasie glucidique normale.

Les thiazolidinediones montrent aussi des résultats prometteurs en améliorant la fonction endothéliale dans l’insulinorésistance et le diabète. Les thiazolidinediones induisent une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans la cascade de signalement de l’insuline et modulent les relations compliquées entre le tissu adipeux et le muscle squelettique [52]. Des travaux menés dans notre laboratoire avec la rosiglitazone ont montré une augmentation des réponses vasculaires par amélioration de la fonction endothéliale, et ceci bien que les sujets présentant une intolérance au glucose n’aient pas été exclus de l’étude [53]. Elle induit aussi une augmentation des taux d’adiponectine, une adipokine ayant des effets vasculaires bénéfiques [54].

L’adénosine monophosphate kinase (AMPK) joue un rôle clef dans la régulation du métabolisme au sein de la cellule musculaire. Elle a été proposée comme cible thérapeutique potentielle dans le diabète et l’obésité [55, 56]. Il est décrit dans la littérature que la metformine [57] et la rosiglitazone [58] stimulent toutes les deux l’AMPK en utilisant des voies différentes. De cette stimulation résulte une augmentation de la captation de glucose et de l’oxydation des acides gras. Le stockage des triglycérides est souvent augmenté lors de l’insulinorésistance, contribuant ainsi à l’augmentation des FFAs [59]. Récemment, il a été proposé que dans les états d’insulinorésistance, la metformine et la rosiglitazone pourraient exercer leurs effets vasculaires par l’activation de l’AMPK [60] et l’oxydation des FFAs résultante.

Cette voie offre une possibilité de plus pour le traitement de la lipotoxicité vis-à-vis de l’endothélium et il semble raisonnable d’envisager que les individus à risque pour le diabète de type 2 pourraient bénéficier de la capacité de la metformine et de la rosiglitazone à activer l’AMPK.

À partir de ces différents travaux et résultats, nous concluons que le dysfonctionnement microvasculaire et le dysfonctionnement endothélial, le dernier étant connu comme un marqueur précoce de l’athérosclérose, pourraient se manifester tôt dans la vie et ne seraient pas nécessairement associés à un diagnostic établi de diabète, d’hypercholestérolémie ou d’hypertension. Si tel est le cas, il semble que le choix du dysfonctionnement endothélial et/ou microvasculaire comme cibles thérapeutiques chez les patients atteints de syndrome métabolique puisse être une bonne approche
afin de réduire les accidents cardiovasculaires. Cependant, des études cliniques sur le long terme sont nécessaires pour confirmer nos hypothèses.

REMERCIEMENTS

L’auteur souhaite remercier la collaboration précieuse des laboratoires Merck Santé, France et GlaxoSmithKline, Brésil. Ces travaux ont pu être réalisés grâce aux financements du Conseil National de la Recherche (CNPq) et de l’Agence pour le soutient de la Recherche de l’état de Rio de Janeiro (FAPERJ).

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DISCUSSION

M. Claude JAFFIOL

Parmi les patients constituant vos groupes pathologiques, avez-vous recherché des stigmates d’insulinorésistance ? Existait-il une prépondérance viscérale de l’obésité ? Avez-vous corrélé le dysfonctionnement endothélial avec l’épaisseur de l’intima carotidienne ?

Nous n’avons pas étudié les indices d’insulinorésistance mais plusieurs de nos malades étaient atteints d’Acanthosis Nigricans et d’obésité abdominale (tour de taille supérieur à la normale chez la plupart des malades). Nous n’avons pas mesuré l’épaisseur de la paroi carotidienne mais nous convenons que cette modification est un signe précoce d’athérosclérose.

M. Charles-Joël MENKÈS

Les rhumatismes inflammatoires, PR, LED, se compliquent d’accidents cardiovasculaires parallèlement à l’inflammation générale. L’artériosclérose relève d’un processus autoimmun inflammatoire impliquant la cellule endothéliale. Qu’en est-il chez vos malades ?

L’action anti-inflammatoire des statines a-t-elle été vérifiée ?

Aujourd’hui l’athérosclérose est considérée comme une maladie inflammatoire mais nous n’avons pas recherché les paramètres de l’inflammation à l’exception de la CRP dans les groupes traités par la metformine ou la rosiglitazone. Alors que la metformine était sans effet, la rosiglitazone a significativement réduit les taux de CRP. Aucun patient n’était sous statine.

M. Raymond ARDAILLOU

Avez-vous traité les malades par le bosentan, un inhibiteur des récepteurs de l’endothéline, pour juger du rôle de ce médiateur local ? Ne pensez-vous pas que l’oxydation des acides gras dont l’acide arachidonique, peut conduire à la formation de composés vasoconstricteurs (leucotrièmes, acides éponyeicosatetraenoïques…) ?

Nous n’avons pas étudié les effets du bosentan. L’hypothèse que vous proposez peut expliquer la relation entre l’obésité abdominale et l’insulinorésistance : la forte libération d’acides gras libres de la graisse abdominale vers la circulation sanguine et l’augmentation des lésions vasculaires chez ces patients.


* Laboratoire de Recherche en Microcirculation, Centre Biomédical, Université de l’Etat de Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brésil. Tirés à part : Professeur Eliete BOUSKELA, même adresse. Aricle reçu le 17 mai 2006, accepté le 16 octobre 2006.

Bull. Acad. Natle Méd., 2007, 191, no 3, 475-493, séance du 6 mars 2007