INTRODUCTION

Les propriétés anticoagulantes de l’héparine [1] en on fait un médicament largement utilisé pour prévenir et traiter les thromboses. La matière première utilisée pour préparer le principe actif est un protéoglycane complexe extrait de la muqueuse intestinale de porc. Les différents traitements utilisés pour isoler l’héparine livrent un mélange des chaînes polysaccharidiques partiellement fragmentées (Fig. 1) appelé ‘‘ héparine standard ’’, ou plus simplement héparine. En 1937, les premiers essais cliniques furent réalisés dans le traitement des thromboses, les cliniciens conclurent que l’héparine était efficace, mais qu’il serait préférable de disposer d’un produit de meilleure qualité, induisant un minimum d’effets secondaires (d’origines immuno-allergiques essentiellement). En effet la structure chimique de l’héparine lui confère le pouvoir de se lier à de nombreux composés biologiques, rendant ainsi sa purification difficile. Depuis lors, la quête du médicament idéal a été l’un des principaux moteurs des recherches dans le domaine.

Parmi les étapes décisives de ces recherches on peut citer :

— l’identification, en 1968, de l’antithrombine comme cofacteur de l’héparine [2].

Cette glycoprotéine de 432 acides aminés est présente dans le plasma à une concentration voisine de 2,5 µM. C’est le principal inhibiteur physiologique de la coagulation ;

— la mise en évidence, en 1973, du mécanisme d’action de l’héparine [3] : celle-ci active l’antithrombine dont elle renforce considérablement le pouvoir inhibiteur vis-à-vis de plusieurs facteurs de la coagulation, particulièrement le facteur Xa et la thrombine (Schéma 1). L’antithrombine activée par l’héparine se fixe de façon irréversible dans le site actif des facteurs de coagulation ;

— l’explication, proposée en 1974, du fait que les doses initialement utilisées en clinique pouvaient être réduites de façon très significative sans que l’effet antithrombotique ne soit altéré [4] (d’où découla l’utilisation, à partir des années 70, de ‘‘ l’héparine à faible dose ’’). Selon cette explication, la coagulation résultant d’une suite de réactions enzymatiques en cascade, chaque étape constitue une amplification (Schéma 1), et il est par conséquent plus facile de l’inhiber de façon efficace en agissant sur les étapes situées en amont, à un stade où cette amplification est encore limitée ;

— la découverte, en 1976, de l’influence de la masse moléculaire sur les propriétés anticoagulantes de l’héparine [5] : l’activité inhibitrice du facteur Xa est indé- pendante de la masse moléculaire alors que l’activité inhibitrice de thrombine requiert une chaîne comprenant au moins 14 à 20 unités monosaccharidiques.

Cette observation allait conduire au développement des héparines de faible masse moléculaire ;

— l’identification, en 1981 [6], d’une séquence pentasaccharidique particulière, responsable de la fixation de l’héparine à l’antithrombine et de l’activation de

FIG. 1 —

Structure de l’héparine. Une molécule d’héparine est constituée par la répétition d’un motif disaccharidique de base comprenant un acide uronique et une glucosamine. La nature de l’acide uronique (D-glucuronique, E , ou L-iduronique, A , C , G , I ), la nature de l’unité de glucosamine (

N- acétyl, D , N- sulfonato, B , F , H , J , amine libre) ainsi que la position des esters sulfates portés par ces monosaccharides conduisent à envisager l’existence d’un grand nombre de structures disaccharidiques de base. Le disaccharide ®4)-(acide L-iduronique-2-sulfate)- (1®4)-(6 -O- sulfonato-2- N -sulfonato-α-D-glucosamine)-(1® représente plus de 80 % de la structure (structure régulière). Cependant des séquences particulières (structure irrégulière) telle que le trisaccharide DEF jouent un rôle essentiel dans les processus biologiques. Ainsi ce trisaccharide est-il l’élément clé du site de liaison pentasaccharidique

DEFGH reconnu par l’antithrombine.

SCHÉMA 1. — L’activité anticoagulante de l’héparine se manifeste par activation de l’antithrombine III.

Le système de la coagulation (très simplifié sur ce schéma) est un ensemble complexe de réactions enzymatiques impliquant plusieurs enzymes (facteurs de coagulation activés) présents dans le plasma sous forme de précurseurs inactifs (facteurs de coagulation). L’activation de ces proenzymes se produit en cascade après activation initiale, soit par contact avec une surface étrangère, soit par libération du facteur tissulaire à partir de tissus ou de cellules activées (monocytes). Ce système est maintenu en équilibre à l’aide d’inhibiteurs physiologiques parmi lesquels l’antithrombine joue un rôle fondamental. L’héparine se lie à l’antithrombine, induit un changement de conformation de cette protéine qui renforce la vitesse d’inhibition de la thrombine (x 4000 fois) et du facteur Xa (x 500 fois).

SCHÉMA 2. — Mécanisme d’activation de l’antithrombine par l’héparine. L’héparine est représentée sous forme d’une alternance de carrés (unités de glucosamines) et de triangles (unités d’acides uroniques). L’antithrombine, lorsqu’elle se fixe sur le pentasaccharide qui constitue son site de liaison (représenté en noir), change de conformation et expose le site impliqué dans l’inhibition des protéases de la coagulation (indiqué par une flèche). Le seul changement de conformation de l’antithrombine permet la reconnaissance et l’inhibition du facteur Xa de la coagulation. En revanche, l’inhibition de la thrombine requiert une chaîne plus longue. La thrombine, attirée de façon électrostatique par les charges négatives portées par la chaîne ‘‘ glisse ’’ le long de l’héparine jusqu’à ce qu’elle rencontre l’antithrombine, et soit ainsi inhibée de façon irréversible.

cette dernière. De façon remarquable cette séquence (Fig. 1) comporte une unité de glucosamine sulfatée en position 3, une unité d’acide D-glucuronique et une unité de N- acétyl glucosamine. Les deux dernières sont faiblement représentées dans l’héparine alors que la première ne se rencontre que dans cette région de liaison à l’antithrombine dont elle constitue la caractéristique essentielle ;

— l’identification de cette séquence pentasaccharidique a permis de proposer un mécanisme, au niveau moléculaire, de l’effet anticoagulant de l’héparine (Schéma 2) ;

— à partir de ce mécanisme et des nombreuses études consacrées à l’interaction de l’héparine avec les autres molécules biologiques on peut résumer ainsi les relations structure-activités impliquant l’héparine :

• l’activité anticoagulante, source de l’activité antithrombotique, est liée à l’interaction spécifique avec l’antithrombine, donc à la présence de la séquence pentasaccharidique mentionnée ci-dessus ;

• les effets secondaires, au contraire, ne dépendent pas de l’activation de l’antithrombine, mais seulement du caractère polyanionique de l’héparine. Ils sont donc directement corrélés à la densité de charge et à la taille des molécules du polysaccharide.

Ceci suggère qu’il soit possible d’obtenir des antithrombotiques plus purs et mieux tolérés en restreignant la structure des molécules au minimum nécessaire pour activer l’antithrombine vis-à-vis des facteurs de coagulation. Ainsi, par exemple, considérant que la survenue de thrombocytopénies induites par l’héparine (TIH) chez 3-4 % des patients traités à l’héparine [7] est due à l’interaction avec une protéine libérée par les plaquettes, le facteur plaquettaire 4 (PF4), on peut espérer, par synthèse chimique, obtenir des oligosaccharides possédant les propriétés anticoagulantes de l’héparine, mais incapables de se lier au PF4 et par conséquent de provoquer des TIH. La synthèse chimique permettrait en outre de s’affranchir de l’origine animale du polysaccharide, dont la disponibilité dépend actuellement de la source de matière première, la muqueuse intestinale de porc. Les travaux que nous décrivons ici ont été entrepris afin d’explorer cette approche.

SYNTHÈSE D’INHIBITEURS SÉLECTIFS DU FACTEUR Xa

Un pentasaccharide reproduisant le site de liaison à l’antithrombine devrait être capable d’induire le changement de conformation de la protéine et de catalyser l’inhibition du facteur Xa de la coagulation (Schéma 2). Afin de le vérifier, nous avons synthétisé un tel pentasaccharide [8]. Cette synthèse, effectuée à partir de glucose et de glucosamine [9] nous a livré un composé qui s’est avéré d’abord être un puissant antithrombotique dans des modèles de thrombose expérimentale chez l’animal. La synthèse de ce composé a été extrapolée à l’échelle industrielle, et des études cliniques ont montré que l’inhibition sélective du facteur Xa, par l’intermé- diaire de l’antithrombine, se traduit effectivement par un effet antithrombotique chez l’homme. Ce produit, fondaparinux sodium, est maintenant commercialisé sous le nom d’Arixtra®.

La synthèse de variants du pentasaccharide 11 sélectivement modifiés a permis d’établir le rôle des différents éléments de cette structure dans la reconnaissance et la fixation de l’antithrombine [10]. La fonction de certains groupes sulfates a ainsi été révélée, en particulier le rôle clé de celui situé en position 3 de l’unité de glucosamine centrale (unité F, Fig. 1). Ce groupe sulfate constitue la différence entre une molécule capable d’activer l’antithrombine et une molécule incapable de le faire.

Des tests in vitro ont montré que l’activité anticoagulante des pentasaccharides n’est pas neutralisée par le PF4. Ces produits, probablement du fait de leur petite taille, sont inactifs dans le test in vitro révélant la capacité à induire des TIH. Ceci est de bon augure concernant leur tolérance chez l’homme.

SYNTHÈSE D’INHIBITEURS DU FACTEUR Xa ET DE LA THROMBINE

Nous avons ensuite entrepris la synthèse de molécules se rapprochant davantage de l’héparine, c’est-à-dire capables d’inhiber, par l’intermédiaire de l’antithrombine, à la fois le facteur Xa et la thrombine. L’examen du mécanisme moléculaire d’action
de l’héparine (schéma 2) indique que pour cela le site pentasaccharidique de liaison à l’antithrombine doit être prolongé par une séquence oligosaccharidique capable de fixer la thrombine. Contrairement à ce que l’on observe avec l’antithrombine, où la reconnaissance par l’héparine requiert la présence d’un site bien spécifique, la thrombine est attirée de façon électrostatique par les charges négatives du polysaccharide, et cette attraction non-spécifique est d’autant plus forte que la densité de charges négatives à la surface du squelette glucidique est élevée. L’efficacité avec laquelle une molécule de thrombine est attirée dépend également de la taille de la molécule chargée négativement, et les données de la littérature au début de nos travaux indiquaient qu’une longueur de chaîne comprenant au minimum entre 14 et 20 monosaccharides était requise pour qu’une molécule d’héparine puisse inhiber la thrombine [11].

Il est clair que, comme nous l’avons dit plus haut, les chances d’observer des effets secondaires indésirables augmentent parallèlement à la taille et à la charge des molécules. Nous devons donc exploiter cette corrélation afin d’attirer efficacement la thrombine, sans cependant obtenir d’effet secondaire indésirable, en particulier pas de réaction positive dans les tests TIH que l’on peut effectuer in vitro . La molécule que nous visons est donc capable de se fixer à l’antithrombine et de l’activer, capable de se fixer à la thrombine, mais en revanche incapable de se fixer au PF4.

Notre but ultime étant d’obtenir un principe actif de médicament, la chimie mise en œuvre pour la synthèse de ces oligosaccharides doit être extrapolable industriellement. Cela nous a conduits à développer une approche basée sur le fait qu’un oligosaccharide représentant le site de liaison de l’héparine à l’antithrombine, du fait qu’il est sulfaté, a la faculté d’attirer électrostatiquement la thrombine. Ainsi, une juxtaposition de tels sites devrait non seulement catalyser l’inhibition du facteur Xa, mais également l’inhibition de la thrombine, à partir du moment où la taille de l’oligosaccharide résultant serait suffisante pour fixer simultanément la thrombine et l’antithrombine. Afin de simplifier le problème sur le plan chimique, nous avons utilisé comme domaine de liaison à l’antithrombine un hexasaccharide accessible à partir d’un seul synthon disaccharidique. Ceci nous a conduits à synthétiser la série d’oligosaccharides 12 – 18 [12] (Fig. 2).

Les propriétés biologiques in vitro de ces oligosaccharides sont reportées dans le

Tableau 1. On constate que tous les oligosaccharides sont susceptibles d’inhiber le facteur Xa, et que lorsque la taille atteint 16 unités (composé 16 ), la thrombine est également inhibée. Le pouvoir inhibiteur de thrombine augmente avec la taille de l’oligosaccharide (composés 16 , 17 , 18 ), ce qui traduit probablement l’accroissement de l’aptitude à attirer de façon électrostatique la thrombine.

Les propriétés antithrombotiques de l’eicosasaccharide 18 sont reportées dans le

Tableau 2. On constate qu’ in vitro son activité inhibitrice de thrombine est neutralisée par le PF4. Ceci traduit son aptitude à interagir avec cette molécule. Cette

FIG. 2. — Stucture des oligosaccharides inhibiteurs de facteur Xa et de thrombine.

TABLEAU 1. — Propriétés in vitro des oligosaccharides 12-18. Les méthodes utilisées pour déterminer l’affinité pour l’antithrombine, le pouvoir inhibiteur du facteur Xa, et le pouvoir inhibiteur de thrombine ont été décrites [15].

TABLEAU 2. — Comparaison des propriétés in vitro et in vivo des oligosaccharides 18, 20, 22, et de l’héparine. Les méthodes utilisées pour déterminer in vitro l’affinité pour l’antithrombine [15], le pouvoir inhibiteur du facteur Xa [15], le pouvoir inhibiteur de thrombine [15], la neutralisation par le PF4 [16], ainsi que l’activité in vivo dans des modèles de thrombose veineuse [15] et de thrombose artérielle [17] ont été décrites.

observation nous a amenés à rechercher d’autres molécules, qui seraient dépourvues de cette propriété indésirable.

La deuxième série de molécules synthétisées [13] comporte un site pentasaccharidique de haute affinité pour l’antithrombine, prolongé à l’extrémité non-réductrice par une série d’unités de glucose sulfatées en positions 2 et 6, et liées en 1-4 par des liaisons alternativement α et β (Fig. 2). Ceci permet de reproduire de façon relativement simple la densité et la répartition dans l’espace des charges des régions régulières des molécules d’héparine, régions qui constituent le domaine de liaison à la thrombine (Fig. 1).

Compte tenu des résultats obtenus ci-dessus à propos de la longueur de l’oligosaccharide requis pour observer l’inhibition de la thrombine, nous avons préparé un pentadécasaccharide ( 19 ), un heptadécasaccharide ( 20 ) et un nonadécasaccharide ( 21 ). Ces trois composés sont des inhibiteurs du facteur Xa et de la thrombine. Les propriétés biologiques de l’heptadécasaccharide sont rapportées dans le Tableau 2.

Encore une fois les propriétés des composés obtenus sont proches de celles de l’héparine, y compris la faculté d’être neutralisés par le PF4. Comme nous l’avons dit plus haut, cette dernière propriété est rédhibitoire pour le développement de ces produits en tant que médicaments.

La comparaison des résultats ci-dessus avec des résultats semblables obtenus avec l’héparine démontre que le fait de réduire la taille des molécules au minimum nécessaire pour inhiber la thrombine n’est pas suffisant pour éviter l’interaction avec le PF4. Dans une dernière approche nous avons alors tenté de réduire également la charge des molécules [14], le deuxième paramètre gouvernant les interactions de
type électrostatique. Tenant compte du fait que le site d’interaction de l’héparine avec la thrombine est de la taille d’un tétra— ou d’un hexasaccharide, nous avons supprimé du composé 20 , les charges de la partie qui n’intervient ni dans la liaison avec l’antithrombine, ni dans celle avec la thrombine. Le composé 22 a donc été synthétisé. Ses propriétés biologiques figurent dans le Tableau 2. Nous constatons, en comparant les propriétés de 20 et de 22 que cette modification a un effet relativement faible sur l’activité anticoagulante in vitro du produit, mais que par contre elle lui permet d’échapper à la neutralisation par le PF4. Notre but est donc atteint en utilisant cette approche, et de plus le produit obtenu ( 22 ) possède une puissante activité in vivo sur les modèles de thrombose veineuse et artérielle [16] (Tableau 2).

En conclusion, l’ensemble de ces travaux démontre que des antithrombotiques agissant par l’intermédiaire de l’antithrombine, mais dépourvus des effets secondaires des héparines, peuvent être obtenus par synthèse chimique totale. L’étude clinique de ces composés est maintenant nécessaire pour confirmer leur intérêt thérapeutique.

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DISCUSSION

M. André VACHERON

Le fondaparinux est injecté par voie sous-cutanée, une seule fois par jour semble-t-il. La posologie est-elle adaptée au poids et à l’état physiologique des patients ? Quels sont les paramètres biologiques à surveiller ? Le fondaparinux traverse-t-il le placenta ? Est-il neutralisable par la protamine ?

La posologie de fondaparinux a été choisie à partir de la courbe effet-dose établie par la phase 2 « Pentathlon ». Cet essai mené après remplacement de hanche en groupes parallèles a comparé plusieurs doses de fondaparinux avec énoxaparine 30 mg, 2 fois par jour. La posologie de 2,5 mg correspond à une efficacité supérieure à énoxaparine avec un profil de sécurité similaire. Il est important de souligner que pour mesurer le bénéfice risque ratio d’un antithrombotique dans cette indication, le mode d’administration à savoir l’horaire de la première administration est crucial. Dès la phase II, pour faciliter l’anesthésie régionale, fondaparinux était administré la première fois environ 6 heures après l’opération. L’efficacité de fondaparinux ne dépend pas de l’horaire de début. En revanche chez les patients qui ont une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre
30 et 50 ml/mn) et chez les patients qui pèsent moins de 50 kg, il est indispensable d’administrer fondaparinux 2,5 mg au plus tôt 6 heures après suture chirurgicale pour garantir un taux de saignement réduit, comparable à celui d’énoxaparine. En ce qui concerne les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn), fondaparinux 2,5 mg est contre-indiqué et fondaparinux 1,5 mg est actuellement en cours d’évaluation. Les essais Penthifra et Penthifra Plus après fracture de hanche ont montré que la tolérance de fondaparinux 2,5 mg était bonne avec un taux de saignement comparable au traitement de référence alors que la moyenne d’âge était élevée, de 75 ans et 79 ans respectivement dans ces 2 études. Une analyse complémentaire portant sur l’ensemble des patients d’orthopédie inclus dans les essais fondaparinux, a montré que les taux de saignements et de thromboses veineuses ont tendance à augmenter avec l’âge, quel que soit le traitement. Pour autant, chez les patients de plus de 75 ans avec une fonction rénale normale ou peu altérée (clairance de la créatinine 50 ml/mn), fondaparinux continue à démontrer une efficacité très supérieure à énoxaparine avec un taux de saignement faible et identique à la fois aux patients de moins de 75 ans et aux patients ayant reçu énoxaparine. C’est donc bien la fonction rénale plutôt que l’âge qui mérite l’attention avec 2 attitudes pratiques à adopter : insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine <30 ml/mn) : fondaparinux 1,5 mg en cours d’évaluation ; insuffisance rénale modérée (clearance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn) :

première injection de fondaparinux 2,5mg au plus tôt 6 heures après l’opération. Dans ces conditions, il n’y a pas de monitoring de la coagulation à effectuer après l’administration de fondaparinux. En conclusion, en dehors de l’insuffisance rénale sévère, fondaparinux 2,5mg administré au plus tôt 6 heures après suture chirurgicale convient à tous les patients quel que soit leur poids, leur âge et leur clairance de la créatinine, sans qu’un monitoring de la coagulation ne soit nécessaire.

Fondaparinux à dose thérapeutique (concentration correspondant à une dose quotidienne comprise entre 2 et 10 mg) ne traverse pas la barrière placentaire (modèle du placenta humain). Cependant, la grossesse étant jusqu’ici un critère d’exclusion des essais cliniques, il n’y a pas de données chez la femme enceinte.

Fondaparinux n’est pas neutralisable par la protamine. Un essai récent a montré chez le volontaire sain que le facteur VII recombinant pouvait reverser en partie l’inhibition de génération de thrombine induite par fondaparinux. Ainsi le facteur VII recombinant est un antidote potentiel pour fondaparinux.

Bull. Acad. Natle Méd., 2003, 187, n° 1, 47-57, séance du 14 janvier 2003