Session of 4 avril 2023

Éloge

Yves Juillet*

Session of 4 avril 2023

Communication scientifique

Evolutionary history and phylogeography of the MTBC complex

Thierry Wirth (a, b)

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Le séquençage de nouvelle génération a révolutionné notre compréhension de l’histoire évolutive et de l’épidémiologie moléculaire de Mycobacterium tuberculosis, l’agent causal de la tuberculose. Des analyses basées sur la coalescence et des approches bayésiennes ont permis de reconstruire les changements de taille des populations et de dater les principaux clades. Par ailleurs, l’identification récente de plusieurs lignées phylogénétiques (L7-9), toutes africaines, ont affiné la localisation du berceau de ce pathogène. Une origine en Afrique de l’Est se précise et de fortes associations biogéographiques suggèrent que les vagues de migration passées, hors d’Afrique, ont joué un rôle prépondérant dans la structuration populationnelle de l’agent pathogène. Cependant l’histoire récente et des évènements sociodémographiques majeurs laissent également leurs empreintes sur les populations bactériennes ; ainsi l’effondrement du système de santé de l’ex-URSS a favorisé la réémergence du clone russe W148 et sa diffusion vers l’Ouest. Dans le même esprit, la Chine-Afrique, moteur d’une présence accrue d’ingénieurs et d’ouvriers chinois s’accompagne d’une augmentation de la diversité génétique des souches Beijing sur le continent africain. Il est donc essentiel de comprendre la dynamique hôte-pathogène dans le contexte des composantes démographiques/migratoires passées et actuelles, du bagage génétique des souches, de leur paysage adaptatif et de l’architecture génétique du système immunitaire de l’hôte, afin de mettre au point des interventions efficaces. Enfin, la paléomicrobiologie permettra vraisemblablement d’identifier des lignées éteintes lors du Pléistocène supérieur. Ces dernières permettront de révéler les pas évolutifs intermédiaires qui conduisent à la naissance d’un pathogène spécialisé. Ces avancées conduiront probablement à des révisions substantielles du modèle actuel.

Session of 4 avril 2023

Communication scientifique

Tuberculosis and HIV infection: How to decrease mortality?

François-Xavier Blanc ⁎

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en rapport avec ce texte. Il co-préside l’action coordonnée sur la tuberculose au sein de l’ANRS | MIE et dirige le sous-groupe de travail sur les mycobactérioses au sein du Groupe pour la recherche et l’enseignement en pneumo-infectiologie (GREPI) de la Société de pneumologie de langue française (SPLF). Il a été co-coordinateur des essais cliniques CAMELIA ANRS 1295-CIPRA KH001 et STATIS ANRS 12290 et coordonne actuellement l’essai clinique DATURA ANRS 12424 avec le Dr Didier Laureillard (CHU Nîmes, UMR Pathogenesis & Control of Chronic and Emergent Infections, Inserm, EFS, Univ2. Montpellier).

La tuberculose constitue toujours un réel fléau mondial puisque près de 10,6 millions de personnes ont encore été atteintes en 2021 et qu’environ 1,6 millions en sont mortes, représentant dans le monde 4400 morts par jour. La comorbidité la plus préoccupante en termes de santé publique reste la co-infection avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) constituent 6,7 % des cas de tuberculose mais près de 12 % des décès. Ceci est particulièrement lié aux difficultés diagnostiques et thérapeutiques de la tuberculose chez les PVVIH dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Pour réduire la mortalité associée à la co-infection tuberculose-VIH, il est essentiel d’agir sur au moins trois leviers : mieux prévenir le passage de l’infection tuberculeuse latente à la tuberculose-maladie, diagnostiquer mieux et plus tôt la tuberculose-maladie et mieux gérer l’association du traitement antituberculeux et du traitement antirétroviral. Le développement à grand échelle de la chimioprophylaxie de la tuberculose s’est accéléré depuis 2011. De nouveaux outils diagnostiques de la tuberculose ont vu le jour au cours des 15 dernières années et se sont avérés particulièrement utiles pour diagnostiquer des formes peu ou pas bacillifères, notamment les tuberculoses pulmonaires des PVVIH très immunodéprimés et les tuberculoses disséminées. Enfin, l’instauration précoce du traitement antirétroviral dans les 15jours suivant l’initiation des antituberculeux a prouvé son efficacité pour réduire la mortalité des PVVIH très immunodéprimés. Il reste toutefois encore beaucoup d’efforts à faire pour éradiquer à terme la tuberculose.

Session of 4 avril 2023

Communication scientifique

Fight against Leprosy: Some improvements, but why is it so difficult?

Emmanuelle Cambau*

E. Cambau est membre du Technical advisory group de l'OMS pour la stratégie de lutte contre la lèprev, et membre du conseil scientifique de ILEP. Elle a reçu plusieurs subventions de recherche de la fondation Raoul Follereau, et une subvention annuelle de Santé publique France pour la diagnostic et alertes épidémiques concernant la lèpre.

La lèpre, causée par Mycobacterium leprae, est une maladie ancienne transmissible que nous connaissons encore mal. Depuis 1982, une polychimiothérapie standardisée assure la guérison et évite l’isolement des patients. Malgré cela, environ 200 000 nouveaux cas sont rapportés annuellement à l’OMS. Plusieurs problèmes expliquent cette stagnation. La résistance aux antibiotiques est rapportée autour de 10 % mais le plus souvent elle n’est pas diagnostiquée car M. leprae ne cultive pas in vitro et un diagnostic moléculaire est nécessaire. Malgré le séquençage du génome réalisé en 2001, la lèpre reste une maladie « négligée » pour la recherche. On ne connait pas encore vraiment ni les voies de transmission, ni la physiopathologie de la lèpre. En 2018, les guidelines OMS, utilisant des données factuelles, ont montré qu’il n’existait pas de test diagnostique simple ni pour la maladie ni pour l’infection. La réponse immunologique est encore incomprise, alors qu’elle est déterminante pour les atteintes cutanées et neurologiques observées en fonction de la forme clinique de lèpre et des « réactions » lépreuses. Le vaccin BCG protège en partie contre la lèpre. La découverte de l’espèce M. lepromatosis et de la présence de M. leprae chez certains animaux, n’a pas eu pour l’instant de conséquences épidémiologiques. La recherche clinique a repris en partie grâce au sujet de la chimioprophylaxie, maintenant recommandée, mais insuffisante pour prévenir tous les cas secondaires. L’objectif de « zéro cas de lèpre » parait optimiste à cause de (i) la résistance des pays à améliorer leur organisation sanitaire en faisant un dépistage passif plutôt qu’actif et à combattre la stigmatisation attachée à cette maladie, (ii) la résistance des industriels à développer des tests diagnostiques et des nouveaux traitements, et (iii) la résistance des institutions à investir dans cette recherche dite de niche.

Session of 4 avril 2023

Communication scientifique

Infection to Mycobacterium ulcerans or Buruli ulcer

Jérôme Robert*

L'auteur déclare appartenir à une équipe qui reçoit un financement de recherche de Janssen-Janssen.

L’ulcère de Buruli ou infection à Mycobacterium ulcerans est une maladie bactérienne tropicale négligée selon les termes de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les principales zones d’endémie sont en Afrique subsaharienne, en Australie et au Japon. Cette maladie est caractérisée par la présence d’une ou plusieurs lésions cutanées sous forme de nodules, papules puis de lésions ulcérées qui peuvent être étendues et délabrantes. La bactérie responsable, M. ulcerans, appartient à la famille des mycobactéries, mais a la particularité d’héberger un plasmide qui porte les gènes de pathogénicité codant pour une toxine lipidique qui a des propriétés cytotoxiques, immunosuppressives et analgésiantes. Le traitement qui était basé sur la chirurgie a évolué ces 20 dernières années vers un traitement antibiotique totalement oral de 8 semaines associant rifampicine et clarithromycine ou fluoroquinolone. Ce traitement médicamenteux doit être associé avec une prise en charge soigneuse des plaies et de la rééducation, la chirurgie gardant des indications reconstructrices. Le réservoir est environnemental (zones humides) et animal mais le mode de contamination à l’homme reste inconnu. Les défis actuels sont multiples. Une méthode de diagnostic rapide réalisable dans les centres de santé des pays endémiques permettrait un diagnostic au stade pré-ulcéré. Le raccourcissement du traitement antibiotique semble envisageable grâce à de nouveaux schémas thérapeutiques ou de nouveaux antibiotiques. Finalement, le développement de moyens de prévention comme une meilleure prise en charge des plaies avant contamination, une meilleure compréhension des modes d’infection de l’homme, et le développement d’un vaccin, sont urgemment nécessaires pour améliorer le sort des malades et circonscrire les épidémies.

Session of 4 avril 2023

Présentation ouvrage

Pierre Bégué*

Session of 28 mars 2023

Communication scientifique

Metastatic melanoma, immunotherapy and long-term survival: Where do we stand?

Caroline Robert ⁎

Caroline Robert est consultante avec des interventions ponctuelles pour les laboratoires : Roche, Novartis, BMS, MSD, AstraZeneca, Pierre Fabre, Sanofi, SunPharma et est cofondatrice de RiboNexus.

Depuis une douzaine d’années, le pronostic du mélanome métastatique a radicalement changé avec l’avènement des immunothérapies par blocage des points de contrôle immunitaire et des thérapies ciblées, ces dernières uniquement pour les mélanomes porteurs d’une mutation de BRAF. La survie médiane globale des patients est passée de moins d’un an à plus de cinq ans avec les immunothérapies, et nous pouvons pour certains patients parler de guérison. Cette révolution thérapeutique a nécessité une modification des critères d’évaluation des cancers car les cinétiques et les profils de réponses étaient modifiés. Le spectre des toxicités est aussi tout à fait différent de celui des traitements classiques du cancer avec des effets secondaires immuno-médiés parfois sévères. Aujourd’hui, il persiste de nombreuses inconnues concernant les mécanismes de résistance primaires ou secondaires, l’existence de marqueurs prédictifs de réponse ou de toxicité. Pour lutter contre les résistances thérapeutiques, de nouvelles immunothérapies sont en développement, parfois combinées avec les inhibiteurs des points de contrôle. L’objectif, pour les prochaines années, est de pouvoir traiter efficacement plus de patients, de les traiter plus tôt dans le cours de leur maladie en proposant ces traitements en contexte adjuvant, voire néoadjuvant mais en optimisant le rapport entre leur efficacité anti-tumorale et leur toxicité potentielle. Au total, depuis maintenant plus de 12 ans, les progrès dans la prise en charge du mélanome continuent de montrer la voie pour le développement de l’immunothérapie en cancérologie.

Session of 28 mars 2023

Communication scientifique

Reflections on adjuvant and neoadjuvant treatments for melanoma. Towards an end to the pivotal role of surgery in operable melanomas?

Jean Jacques Grob *

L’auteur déclare un rôle d’advisor pour BMS, Novartis, MSD, PierreFabre, Sanofi, Amgen, Philogen.

La part prise par des traitements médicaux et notamment de l’immunothérapie dans le traitement du mélanome a considérablement augmenté, même si la moitié des mélanomes ne répondent toujours pas aux traitements actuellement disponibles. La chirurgie de curage est encore le pivot du traitement des métastases ganglionnaires, mais les nouveaux traitements médicaux, c’est-à-dire les inhibiteurs de points de contrôle immunologique et les combinaisons d’inhibiteurs BRAF et MEK ont été utilisés avec succès en adjuvant et néoadjuvant à la chirurgie. Les résultats récents suggèrent qu’il est possible que nous soyons dans un changement complet de paradigme. Le traitement médical deviendrait le pivot de la prise en charge des métastases ganglionnaires opérables, tandis que la chirurgie ne serait plus obligatoire et d’une certaine façon simplement adjuvante au traitement médical.

Session of 28 mars 2023

Communication scientifique

Skin photoaging around the site of occurrence of primary melanoma as a clinical predictive biomarker of response to PD-1 inhibitors

David Russo (a, b), Florence Poizeau (b, c), Monica Dinulescu (b), Raphaëlle Baggio (b), Camille Orion (b), Camille Soethoudt (b), Clémence Saillard (b), Sarah Law Ping Man (b), Thierry Lesimple (d), Marc Pracht (d), Alain Dupuy (b, c), Lise Boussemart (b, e, ⁎ )

L.B. est consultante pour Novartis, Pierre Fabre, Roche, BMS, MSD. Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les mélanomes cutanés sont classiquement caractérisés par une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée en raison du fort pouvoir mutationnel des rayonnements ultraviolets. Le TMB est un biomarqueur prédictif connu de réponse aux anti-PD-1, mais encore difficilement accessible. L’héliodermie correspondant aux signes cutanés visibles d’exposition solaire passée, notre étude avait pour objectif d’évaluer le degré d’héliodermie péricicatricielle du mélanome comme marqueur prédictif de réponse aux anti-PD-1.

Nous avons mené une étude rétrospective bicentrique incluant 34 patients atteints d’un mélanome de stade IV traités par immunothérapie en première ligne, dont le degré d’héliodermie a été évalué par diverses échelles cliniques. Les critères de jugement étaient la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

La SSP était significativement plus élevée en cas d’héliodermie sévère avec l’échelle descriptive et l’échelle photo-analogique (HR=0,32, p<10⁻³, et HR=0,41, p<10⁻³, respectivement). De même, la SG était plus élevée lorsque l’héliodermie était sévère. Le TRO à trois mois était meilleur en cas d’héliodermie marquée vs. héliodermie faible, à la fois avec les échelles descriptive et photo-analogique (77 contre 24 % et 61 contre 25 % respectivement).

Notre étude suggère que l’héliodermie péritumorale peut être utilisée comme marqueur clinique prédictif de réponse aux anti-PD-1, des niveaux plus élevés étant associés à un meilleur taux de réponse et à une survie sans progression allongée. Cette information facilement accessible est cruciale pour bien choisir le traitement systémique de première intention.

Session of 28 mars 2023

Communication scientifique

Biomarkers predictive of response to immunotherapy in melanoma

Ivan Pourmir (a), Alain Gey (a, b), Joséphine Pineau (a, b), Céleste Lebbe (c), Eric Tartour (a, b, ⁎)

E.T rec¸oit des subventions de recherche des sociétés Servier et Vaxeal. E.T : Conférences : Invitation en qualité d’intervenant pour BMS, Merck-MSD, Olympe. Membre conseil scientifique BMS, Astra-Zeneca, Fonds Amgen ; et C.L rec¸oit des subventions de recherche (BMS, Roche), Honoraire (BMS, MSD, Novartis, Amgen, Roche, Pierre-Fabre, Pfizer, Incyte), Consultant BMS, MSD, Novartis, Amgen, Roche, Merck-Serono, Sanofi), Conférenciers (BMS, MSD, Novartis, Amgen, Roche), Voyages-Congrès (BMS), Membre Conseil scientifique (BMS, Novartis, Amgen, Roche), advisory role (BMS, MSD, Novartis, Roche).
Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Il existe un besoin médical d’identifier des biomarqueurs chez des patients atteints de mélanomes et traités par immunothérapie car premièrement, différentes options d’immunothérapie (monothérapie, bithérapie, etc.) pourraient être sélectionnées pour une même ligne de traitement et deuxièmement on ne sait pas quels patients bénéficieraient de l’immunothérapie et quand arrêter le traitement ou proposer un traitement adjuvant. L’amplification d’une réponse lymphocytaire T, voire B, préexistante contre la cellule tumorale semble constituer un prérequis à l’efficacité des inhibiteurs de checkpoints immunitaires (ICI), en particulier ceux bloquant l’axe PD-1/PD-L1. Différents biomarqueurs liés à cette réponse de l’hôte ont été identifiés (infiltration par différentes sous-populations de lymphocytes T-CD8, charge mutationnelle et néoépitopes, signature IFNγ, expression de PD-L1 et notamment son interaction avec PD-1, présence de structures lymphoïdes tertiaires). Néanmoins, des limites dans l’utilisation de ces biomarqueurs ont été rapportées, telles la présence d’une hétérogénéité tumorale et la difficulté de distinguer un biomarqueur lié au pronostic et à la gravité de la maladie indépendamment du traitement. Ces considérations ont motivé le développement de biomarqueurs prenant en compte cette hétérogénéité et dont les valeurs reflètent la globalité de la maladie, comme l’ADN tumoral circulant, des biomarqueurs sanguins, l’imagerie métabolique ou l’immuno-PET. Si de nombreux biomarqueurs ont été investigués dans le contexte de l’immunothérapie du mélanome, une minorité parvient à maturité. Les écueils principaux sont l’absence de validation prospective sur de larges cohortes, la reproductibilité et la faisabilité d’utilisation de ces biomarqueurs en pratique clinique courante et l’arrivée de nouveaux traitements remettant en cause leur pertinence.

Session of 21 mars 2023

Communication scientifique

Central balance control and prevention of falls: Impact on rehabilitation

A.P. Yelnik

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Le médecin et le rééducateur s’interrogent quotidiennement devant un patient présentant un trouble de l’équilibre. Comprendre les ressources du système nerveux central (SNC) permet de mettre en œuvre les actions pour prévenir les chutes ou leur récidive. Car même si des facteurs externes environnementaux sont souvent incriminés et doivent être autant que possible éliminés, ils révèlent souvent une fragilité de l’équilibration. Le SNC doit orienter la tête et le tronc par rapport à la gravité, stabiliser le corps, anticiper les déséquilibres, contrôler les risques en se référant à sa mémoire des épisodes passés, en utilisant les programmes automatisés tels quels ou modulés et en s’adaptant à l’environnement. Chaque individu a ses propres schémas sensori-moteurs appelés « style perceptivo-moteur » qu’il faut identifier. Car la chute est souvent due à une réaction inappropriée ou à une prise de risque inadaptée à ses capacités. La notion de la conscience de prise de risque est essentielle, mettant en jeu les ressources cognitives. L’avancée en âge complique peu à peu la tâche par l’altération des capteurs et des effecteurs, le ralentissement de traitement de l’information. Mais bien que de nombreuses lésions puissent altérer les mécanismes d’équilibration, le SNC garde longtemps de remarquables possibilités d’adaptation. Nous proposons ici des règles générales comme bases à tout programme de rééducation, en plus des mesures spécifiques aux éventuelles déficiences.

Session of 21 mars 2023

Communication scientifique

Specificities of pain management in the elderly

G. Pickering (a, ⁎, b)

Gisèle Pickering déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

La prévalence et la complexité de la douleur augmentent chez les personnes âgées. Elle affecte de nombreux aspects de la vie quotidienne, tant au niveau individuel que sociétal. La douleur reste sous-détectée, sous-évaluée et sous-traitée ; les freins doivent être identifiés et des actions implémentées. Les défis sont encore plus grands chez les personnes les plus vulnérables atteintes de troubles neurocognitifs et de difficultés de communication. Une prise de conscience existe toutefois chez les praticiens et dans la communauté de la nécessité d’avoir un « réflexe douleur », de rechercher systématiquement sa présence chez tout patient, de prévenir la chronicisation de la douleur, de l’évaluer correctement avec des outils validés et d’optimiser individuellement la prise en charge de la douleur, avec la synergie d’un traitement médicamenteux prudent et d’approches non pharmacologiques adaptées.

Session of 21 mars 2023

Communication scientifique

Ethics and medicines: Should we be outraged by the price of certain medicines?

P. Le Coz (⁎), G. Bouvenot

P. Le Coz déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. G. Bouvenot déclare des liens ponctuels (conseils en développement) avec : GSK, Sanofi, Vifor Pharma, Sage-Therapeutics, Steba Biotech, Alnylan, TesaroBio France, Insmed, GenSight, Pierre Fabre médicaments, Lupin.

Le nombre de médicaments vendus sur le marché à des prix très élevés tend à s’accroître chaque année, suscitant des controverses en France comme partout ailleurs. Étant donné les contraintes budgétaires qui s’imposent aux États, une prise en charge optimale équitable de tous les patients concernés pourrait devenir hors de portée. Aussi la pratique des prix onéreux fait-elle planer le spectre du rationnement, avec des conséquences éthiques majeures. L’émotion du public est vive lorsque des laboratoires pharmaceutiques donnent le sentiment de prospérer sur la maladie, réalisant de confortables bénéfices pour un progrès thérapeutique de leurs produits parfois modeste. La question est suffisamment grave pour que des instances éthiques s’en emparent et prennent position contre la pratique des prix abusifs, pointant le manque de transparence et les marges déraisonnables que s’octroient les industriels. Ces derniers s’en défendent, dénonçant la méconnaissance des investissements colossaux auxquels ils doivent consentir en amont, mais aussi les économies substantielles que représente l’amélioration de l’état de santé des individus pour la collectivité. De ce point de vue, l’indignation des profanes serait uniquement l’expression de leur ignorance économique. Pour clarifier les termes du débat et savoir si l’indignation est fondée ou non, il convient avant tout de s’entendre sur la manière de fixer le juste prix des médicaments. L’histoire de la philosophie morale montre qu’il existe trois principales manières de le déterminer. La conception déontologique qui met l’accent sur la moralité des protagonistes ; la conception essentialiste qui cherche le juste prix dans la valeur intrinsèque du produit ; la conception procédurale qui pense le cerner dans la régularité de la convention entre les parties. Misant sur le respect de clauses équitables et équilibrées, l’éthique procédurale semble s’imposer à une époque comme la nôtre où l’équation des coûts ne cesse de se complexifier. Cependant, l’expérience montre qu’une procédure apparemment équitable peut cacher des rapports de force subreptices et cautionner indirectement des choix sacrificiels. Cette limite de l’éthique procédurale doit nous conduire à une réhabilitation au moins partielle de la conception essentialiste.

Session of 21 mars 2023

Communication scientifique

Young people from the Missions locales de Paris and the risk of suicide. Preliminary results of a controlled trial of a psychotherapeutic follow-up suicide prevention (MLADO) proposal

A. Guedeney (a, ⁎) , G. Benamozig (b), K. El Asmar (c), S. Viaux Savelon (d)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

En France, et vu sa fréquence, la prévention du suicide est devenue un enjeu de santé publique. La Mission locale de Paris (MLP) est une association ayant une délégation de service. Elle est financée par l’État, la région Île-de-France et le département de Paris. La MLP a pour objectif d’accompagner les jeunes dans leur insertion professionnelle et sociale. Les jeunes en insertion ont environ deux fois plus de risque d’avoir fait une tentative de suicide que les jeunes actifs.

La recherche MLADO, essai randomisé et contrôlé, a visé à évaluer l’efficacité de la proposition d’un suivi psychologique hebdomadaire pour un an pour les adolescents et jeunes adultes des Missions locales de Paris, ayant un score égal ou supérieur à 8 à l’Adolescent Depression Rating Scale (ADRS/EDA), ou avec un score supérieur au seuil Child Trauma Questionnaire (CTQ/ETE).

Cent soixante-cinq jeunes suivis sur les cinq sites participants de la MLP se sont rendus à un entretien en vue de leur inclusion et leur randomisation dans MLADO. Parmi les 128 inclus, 20,3 % avaient déjà fait une tentative de suicide. Aucune tentative de suicide n’a été enregistrée pendant toute la période de suivi, dans les deux groupes, et malgré l’isolement dû au Covid-19 pendant la dernière partie de l’étude. Le score à l’ADRS a chuté dès le 3^e mois de suivi, dans les deux groupes mais ne s’est régularisé qu’au bout d’un an de suivi dans le groupe contrôle.

Aller au-devant de ces jeunes vulnérables en leur proposant une évaluation et l’entrée dans un suivi psychologique en ville, sans coût ni délai pour eux, est une démarche bien acceptée, et qui se montre efficace pour diminuer leur dépression et le risque de suicide. L’ADRS/EDA et la CTQ/ETE dans leurs versions françaises sont de bons outils de dialogue, qui peuvent permettre l’entrée dans une démarche de soin.

Session of 21 mars 2023

Rapport

Medium and long-term health of children conceived through in vitro fertilization (IVF)

Jouannet P., Claris O., Le Bouc Y. au nom d'un groupe de travail de l'Académie nationale de médecine (1)

Yves Le Bouc et Nathalie Rives sont Membres du groupe de travail « Suivi de la santé des femmes et des enfants en AMP » de l'Agence de Bio-Médecine, les autres auteurs de ce rapport déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt avec le sujet abordé.

Parmi les questions médicales, scientifiques et éthiques suscitées par l’Assistance Médicale à la Procréation et notamment la fécondation in vitro (FIV), celles concernant la santé à moyen et à long terme des enfants et des jeunes adultes sont primordiales. De nombreuses études ont été menées s’intéressant à la survenue de différentes altérations de la santé, notamment les troubles de la croissance et du métabolisme, les troubles cardiovasculaires, les pathologies liées aux gènes soumis à empreinte, les cancers pédiatriques, les troubles du neurodéveloppement et de la fertilité. Les résultats publiés ne sont pas tous concordants. Il en ressort globalement que les enfants conçus par FIV peuvent être parfois atteints de troubles de la santé sans qu’un type particulier prédomine, que leur incidence est relativement modérée et qu’en cas d’augmentation significative de l’incidence, elle n’est pas beaucoup plus importante que chez les enfants conçus naturellement. Cependant les études comparatives faites sur des populations mieux caractérisées doivent être poursuivies, notamment à des âges plus avancés de la vie.

Les altérations observées chez les enfants ne sont pas forcément imputables à la FIV dans la mesure où les couples infertiles peuvent être plus à risque de transmettre à leurs enfants des facteurs responsables de perturbations de santé.  Par exemple, certains garçons nés à la suite d’une FIV avec microinjection de spermatozoïde dans l’ovocyte (ICSI), faite pour pallier une infertilité masculine d’origine génétique, risquent d’être stériles comme leur père.

Parmi les procédures utilisées pour réaliser une FIV, ce sont les traitements hormonaux de stimulation ovarienne, les conditions de la culture embryonnaire et la congélation des embryons qui sont le plus souvent suspectés d’être à l’origine des troubles observés. Il serait donc nécessaire que ces procédures soient précisément documentées dans les études publiées et dans les bases de données élaborées pour analyser l’activité.

Les mécanismes impliqués dans la survenue des altérations observées sont mal connus. Si des perturbations de régulations épigénétiques sont le plus souvent évoquées, des recherches sur des modèles animaux mais aussi dans l’espèce humaine sont nécessaires pour les préciser.

Le fait que beaucoup d’incertitudes demeurent ne devrait pas empêcher qu’une information claire, objective et précise, soit donnée aux personnes ayant recours à une FIV afin que puissent être prises les mesures les plus appropriées possible en cas d’apparition de troubles de santé chez leurs enfants.

Published 17 March 2023

Autre

B. Lechevalier (a), F. Viader (b, ⁎) , M. Masson (c)

Session of 14 mars 2023

Éditorial

Targeted therapy: 20 years after its debut in sarcoma and chronic myeloid leukaemia

Thierry Facon (a, b, ⁎)

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Session of 14 mars 2023

Communication scientifique

Imatinib treatment of gastrointestinal stromal tumors, 20 years later

Axel Le Cesne (a, ⁎) , Benjamin Verret (a), Clémence Hénon (a), Jean-Yves Blay (b)

Les auteurs rec¸oivent des ALC honoraires : Pharmamar, Novartis, Bayer, Deciphera.

Depuis la découverte de l’efficacité remarquable de l’imatinib dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées à la fin du dernier millénaire, des centaines d’études et de recommandations ont fait avancer nos connaissances sur la prise en charge de cette pathologie. Grâce à cet inhibiteur de tyrosine kinases, des progrès considérables ont été accomplis en une vingtaine d’années, que ce soit dans la définition et la classification de ces tumeurs, dans la compréhension de leurs mécanismes moléculaires et dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cette néoplasie rare. Le traitement des GIST constitue toujours en 2023 le modèle de thérapie ciblée en oncologie. Plus de 90 % des patients traités par imatinib en situation de rechute bénéficient de cette thérapie ciblée en première ligne de traitement et leur médiane de survie est passée de 18 mois avant 2000 à plus de 75 mois en 2023. Cette révolution thérapeutique qui a transformé le devenir des patients métastatiques a conduit à reconsidérer les attitudes médicales et chirurgicales et la durée de la prise en charge de ces patients. Les avancées successives observées dans les GIST ont ouvert parallèlement des perspectives considérables dans d’autres pathologies tumorales.

Session of 14 mars 2023

Communication scientifique

Treatment of molecular resistance and rare GIST subtypes in 2023

Jean-Yves Blay (a, ⁎) , Armelle Dufresne (a), Axel Le Cesne (b), Mehdi Brahmi (a)

JYB, MB, AD, AL : Soutien à la recherche de la part de Novartis, GSK, Bayer, Roche, Deciphera.

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) ont une incidence de 12/10⁶/an en France et comprennent différents sous types moléculaires. Les mutations des gènes KIT, PDGFRA, SDH, NF1, et autres gènes sont mutuellement exclusifs. La chirurgie est le traitement de choix en phase localisée, où elle est le plus souvent curative. Les GIST avec mutations des gènes KIT ou PDGFRA à haut risque de rechute ont une survie améliorée avec un traitement adjuvant par imatinib 400mg/jour pendant 3 ans. Dans la maladie avancée, la survie globale médiane est passée de 18 mois avant l’imatinib à plus de 70 mois depuis l’introduction des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Le traitement des formes résistantes de GIST évolue rapidement. La résistance aux ITK dans la maladie avancée découle principalement de la sélection de clones résistants porteurs de mutations de résistance I aux ITK de KIT ou de PDGFRA lorsqu’ils sont les « pilotes » moléculaires. Les GIST résistants à imatinib répondent au sunitinib en deuxième ligne, au régorafénib en troisième ligne, au ripretinib en 4^e ligne et à l’avapritinib pour les mutations D842V de PDGFRA. Les formes moléculaires rares de GIST, avec inactivation de NF1, mutation ou perte d’expression de SDH, mutations de BRAF ou translocations de NTRK, présentent généralement une résistance primaire à ces ITK mais disposent d’inhibiteurs spécifiques pour certains sous-types. Plusieurs nouveaux agents ITK bloquant un panel large de mutations primaires de KIT et PDGFRA sont actuellement en évaluation clinique.

Session of 14 mars 2023

Communication scientifique

Chronic myeloid leukemia 20 years after imatinib discovery

Delphine Rea (a, b, ⁎)

Honoraires : Incyte, Novartis Pharma, Pfizer.

Avant l’ère des thérapies ciblées, diagnostiquer une leucémie myéloïde chronique (LMC) signifiait une issue rapidement fatale pour la plupart des patients dénués de possibilité de sauvetage par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Il y a un peu plus de 20 ans, l’imatinib, premier inhibiteur compétitif de l’ATP ciblant l’oncotyrosine kinase BCR::ABL1, révolutionna le pronostic de l’hémopathie. Administrable par voie orale et en ambulatoire, l’imatinib restaura pour la vaste majorité des patients une espérance de vie normale et autorisa une qualité de vie inégalée auparavant. Aujourd’hui, l’imatinib conserve une place non négligeable dans l’arsenal thérapeutique, mais 4 inhibiteurs compétitifs de l’ATP plus puissants et un inhibiteur allostérique plus puissant et plus sélectif ont rejoint la pharmacopée pour pallier ses insuffisances. Pour autant, la recherche doit continuer car ces avancées confrontent à de nouveaux enjeux. La guérison définitive demeure une quête car les cellules souches leucémiques représentent un réservoir quiescent qui n’est éliminé par aucun des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) actuellement disponibles. Trouver des stratégies efficaces pour éradiquer la LMC sans prise de risque excessive représente un des défis majeurs d’aujourd’hui.

Session of 14 mars 2023

Communication scientifique

Chronic myeloid leukemia: Twenty years of analyzes targeting imatinib

J. Guilhot (a)

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

L’imatinib a été la première thérapeutique ciblée proposée dans la leucémie myéloïde chronique ciblant le transcrit BCR-ABL, caractéristique de cette maladie. Il en a amélioré le pronostic et augmenté sa prévalence. Cela a introduit de nouveaux paramètres à prendre en compte, dans les études de biologie, dans les essais cliniques et en épidémiologie. Planification, critères de jugement et méthodes statistiques ont donc été affinés. La rémission de la maladie étant jugée sur le taux de transcrit, spécificité, sensibilité et fréquence des analyses de laboratoire sont des critères majeurs. L’allongement de la durée de survie des patients laisse place à une fréquence accrue de survenue d’évènements multiples et récurrents en lien avec la maladie et son traitement mais aussi à des évènements compétitifs sans rapport. Les marqueurs précoces de réponses, cytogénétiques ou moléculaires, sont informatifs, mais ils ne peuvent donc être considérés comme des marqueurs de substitutions robustes pour l’évolution au long cours des patients. Des essais d’arrêt de l’imatinib ont été proposés à ceux qui étaient en rémission moléculaire profonde et durable ; la reprise de traitement est observée chez certains, en lien avec une rechute objective ou non à bien analyser. Pour évaluer ces critères, les essais prospectifs randomisés restent à privilégier. Lorsque le recours à des comparaisons avec des contrôles externes, issus de données enregistrées antérieurement ou simulées, s’avère cependant nécessaire, la comparabilité des groupes et la prise en compte de potentiels facteurs de confusion doivent être assurées.

Session of 14 mars 2023

Éditorial

The Marketing Authorisation (MA) for imatinib in chronic myeloid leukaemia and gastrointestinal stromal tumours imatinib in chronic myeloid leukaemia and gastrointestinal stromal tumours 20 years ago: A revolution in therapeutic innovation

Richard Villet (a, ⁎) , François Guilhot (a)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Session of 14 mars 2023

Présentation ouvrage

Jacques Battin*

Session of 7 mars 2023

Rapport

Cardiac mechanical support and replacement

LOISANCE Daniel *, VOUHÉ Pascal * (Rapporteurs)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en relation avec le contenu de ce rapport.

Les progrès de la technologie ont permis la mise au point de dispositifs d’assistance ou de suppléance de la fonction cardiaque défaillante. Ces dispositifs font désormais partie des outils disponibles dans la prise en charge des différentes présentations graves de l’insuffisance cardiaque aigue ou à un stade avancé. Ils interviennent en complémentarité de la transplantation cardiaque qui reste le traitement optimal. Ils permettent d’attendre un greffon ou, chez le malade non transplantable, une survie dans des conditions acceptables. L’analyse critique de l’expérience française souligne la sous-utilisation de ces dispositifs et leur mise en œuvre à un stade très tardif de la maladie, avec comme conséquence des résultats moins favorables que ceux rapportés dans l’expérience internationale. Une autre originalité française est la grande richesse de la recherche technologique. L’organisation de l’offre de soins, actuellement suboptimale, devrait bénéficier de la mise en œuvre des recommandations émises par les Sociétés Savantes avec le regroupement de cette activité dans quelques centres spécialisés, dotés des moyens humains indispensables. Par ailleurs, l’amélioration de l’information des malades et des médecins paraît indispensable pour un recours plus précoce et plus efficace à ces nouvelles techniques.

Session of 7 mars 2023

Communication scientifique

DRESS syndrome in 2023

Benoît Ben Said*

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Le DRESS syndrome, acronyme pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, est une des maladies allergiques les plus graves. Il est caractérisé par une défaillance multiviscérale associée à une hyperéosinophilie, voire un syndrome mononucléosique. La mortalité est estimée entre 1 et 10 pour cent en fonction des études et des atteintes viscérales. Dans cet article seront détaillées les différentes particularités physiopathologiques, épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques de la maladie, y compris les avancées récentes.

Session of 7 mars 2023

Communication scientifique

Pathophysiology of cutaneous adverse reactions. Lyell's syndrome, a massive clonal expansion of polycytotoxic CD8+ T cells

Marc Vocanson (a, ⁎) , Marie Tauber (a, b), Axel Patrice Villani (a, c), Jean-François Nicolas (a, b)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les toxidermies sont des réactions d’hypersensibilités retardées cutanées médicamenteuses, caractérisées par le recrutement et l’activation dans la peau de lymphocytes T (LT) effecteurs, notamment des LT CD8+ cytotoxiques. Si ce groupe de maladies partage une physiopathologie commune, il existe des disparités importantes entre les différentes formes de toxidermies, notamment en termes de sévérité. Dans cette revue sur la physiopathologie des toxidermies, nous nous sommes concentrés sur les mécanismes à l’origine de la sévérité de ces réactions en comparant 2 maladies : l’exanthème maculopapuleux, fréquent et bénin et le syndrome de Lyell, rare et sévère. Les résultats récents montrent que : (i) les LT CD8+ cytotoxiques spécifiques de médicament sont à l’origine des EMP et des Lyell ; (ii) l’EMP est associé à un recrutement cutané de LT CD8+ polyclonaux et doués d’activité cytotoxique « modérée » ; (iii) le Lyell est associé à une expansion massive et clonale des LT CD8+ qui sont polycytotoxiques, c’est-à-dire doués d’une très forte capacité de destruction des cibles. Ainsi, des différences quantitatives et qualitatives dans les populations de lymphocytes cytotoxiques en cause dans les 2 maladies expliquent les sévérités très différentes. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques des toxidermies sévères.

Session of 7 mars 2023

Communication scientifique

Epidermal necrolysis (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis): Clinical manifestations and management

(Saskia Ingen-Housz-Oro a, b, ⁎)

L’auteure déclare ne pas avoir de lien d’intérêts.

La nécrolyse épidermique inclut, selon la surface décollée-décollable atteinte, les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell. C’est une toxidermie grave, induite par un médicament dans 85 % des cas. La maladie est caractérisée chez un adulte d’âge moyen par des macules purpuriques, des bulles, des décollements en linge mouillé et une atteinte plurimuqueuse. La maladie entraîne une mortalité en phase aiguë de 15 à 20 % et à terme un risque de séquelles invalidantes, notamment oculaires, cutanées et psychologiques. L’arrêt du médicament suspect, le transfert en centre spécialisé et les soins de support sont à ce jour les pierres angulaires de la prise en charge thérapeutique.

Published 3 March 2023

Autre

J. Mikol (a) , B. Lechevalier (b, ⁎)

Session of 28 février 2023

Communication scientifique

Autoimmune glomerulopathies: Basic concepts, novel forms, clinical implications and evolution towards personalized medicine

R. Ardaillou (⁎), P. Debré, La Commission 1 de l’Académie nationale de médecine

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

L’objet de cette revue est de situer la place des glomérulopathies (GP) auto-immunes parmi les néphropathies, d’en décrire les mécanismes, les symptômes et les traitements. Plusieurs maladies définies par les autoanticorps qui leur sont propres, appartiennent à cette famille. Leurs symptômes se résument à ceux découlant de la perte d’étanchéité de la barrière glomérulaire vis-à-vis des protéines et des éléments figurés du sang. La glomérulopathie à croissant combine des lésions glomérulaires sévères et des croissants dans l’espace de Bowman où s’accumulent des dépôts immuns. Les cellules épithéliales pariétales et viscérales jouent un rôle majeur, les premières proliférant et migrant vers les secondes qu’elles détachent et détruisent. Les glomérulonéphrites extra-membraneuses (GEM), principale cause du syndrome néphrotique de l’adulte, résultent de la formation de complexes immuns dans les podocytes. La plus fréquente est la GEM par dépôt d’anticorps anti-PLA2R (récepteur de la phospholipase A2). Citons aussi le syndrome néphrotique du nouveau-né dont la mère n’exprime pas l’endoprotéinase neutre (NEP) et une série d’autres antigènes générateurs d’anticorps tels la thrombospondine 7A et ceux d’origine alimentaire ou médicamenteuse. La néphropathie à IgA associe des dépôts mésangiaux d’IgA1 déficiente en galactose à des IgG qui les reconnaissent comme étrangères. Le syndrome néphrotique idiopathique à rechutes de l’enfant est à début soudain avec oedèmes généralisés, protéinurie massive, hypoalbuminémie sans lésions glomérulaires visibles en microscopie optique. La maladie est sensible à la corticothérapie, mais les rechutes sont nombreuses. La GN avec anticorps anti-membrane basale est associée à des dépôts d’IgG dirigées contre les domaines non collagéniques de chaînes du collagène IV des membranes basales des glomérules et des alvéoles pulmonaires, et le composant C3 du complément. La néphrite lupique est due à des auto-anticorps contre des antigènes cellulaires (ADN, chromatine). La plus fréquente chez la femme jeune, son diagnostic repose sur la biopsie rénale et la détection d’anticorps circulants. Le traitement initial des néphropathies auto-immunes appelé conservateur est sans toxicité et souvent efficace. S’il est insuffisant, on passe au traitement immunosuppresseur dont les corticoïdes, les inhibiteurs de la calcineurine, la cyclophosphamide. Plus récemment de nouveaux médicaments sont apparus, tels le rituximab qui cible la protéine CD20 sur les lymphocytes B et ceux plus spécifiques découlant de la médecine personnalisée.

Session of 28 février 2023

Communication scientifique

Potential therapeutic impact of substitution during treatment of a reference medicine by one generic product: Limits of average bioequivalence for drugs with narrow therapeutic index

P. Lechat (a, b, ⁎)

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Intérêt indirect (sans aucune relation avec la rédaction de cet article) via la société docamed co-fondée par P. Lechat en 2015 et dont il est actionnaire à 51 % depuis 2020. Lien d’intérêt indirect via l’abonnement au service Docamed (information sur les médicaments et leurs indications thérapeutiques) jusqu’à fin 2021 de quelques médecins des laboratoires pharmaceutiques suivants : Novartis, Pfizer, Boheringher-Ingelheim, Lilly, Air Liquide.

La possibilité de survenue de déséquilibres thérapeutiques suivant la substitution d’un médicament princeps par un générique chez un patient donné en cours de traitement, pose la question de l’applicabilité des règles adoptées pour établir la bioéquivalence à l’interchangeabilité princeps/générique. Le principe pharmacologique de base de la bioéquivalence pour la mise sur le marché des génériques est que pour une même cinétique d’évolution au cours du temps des concentrations plasmatique (=même « exposition ») d’une substance active après administration d’un médicament, l’effet pharmacologique et donc thérapeutique reste le même. On considère ainsi d’une manière générale qu’une différence à l’échelon individuel de l’exposition plasmatique de la substance active du générique par rapport à celle du princeps, si elle est inférieure à ±20 %, elle n’aura pas d’impact thérapeutique. Pour établir la bioéquivalence, ce principe a cependant été appliqué aux différences entre moyennes inter-individuelles d’exposition entre princeps et génériques. Pour les substances actives présentant une grande variabilité intra-individuelle de leur exposition plasmatique, leur marge thérapeutique est généralement suffisamment grande pour permettre sans impact thérapeutique, l’interchangeabilité princeps/générique basée sur une bioéquivalence « moyenne ». Ce n’est pas le cas pour celles à marge thérapeutique étroite pour lesquelles un resserrement des limites d’acceptation de la bioéquivalence moyenne a été imposé à ±10 % par l’Agence européenne des médicaments (EMA). L’agence américaine, la FDA, propose d’ajuster les bornes d’acceptation à la variabilité intra-individuelle du princeps. Cependant, comme les différences intra-individuelles d’exposition fluctuent d’une manière plus importante que les différences entre leurs moyennes, la méthodologie basée sur la « bioéquivalence moyenne » ne peut pas garantir à l’échelon individuel l’absence d’impact thérapeutique du remplacement d’un princeps par l’un de ses génériques en cours de traitement avec les médicaments à marge thérapeutique étroite. Un critère d’interchangeabilité pourrait être proposé, basé sur les limites de l’Intervalle de confiance à 95 % des rapports intra-individuels d’exposition, limites qui pourraient être ajustées sur la marge thérapeutique du princeps.

Session of 28 février 2023

Communication scientifique

Sleep apnea syndrome 1999–2022: From randomized trials to cohort studies

P. Lévy (⁎), R. Tamisier, J.-L. Pépin

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les troubles respiratoires nocturnes sous leurs différentes formes représentent un problème majeur de santé publique, par leur fréquence et les conséquences associées notamment l’altération de la vigilance, les troubles cognitifs et les conséquences cardiovasculaires et métaboliques. Bien que l’utilisation à grande échelle de la pression positive continue (ou de la ventilation non-invasive) date des années 1980, les bases scientifiques du traitement ont été établies progressivement. Depuis 2000, des essais contrôlés ont exploré les différents effets du traitement du SAOS, puis des apnées au cours de l’IC et du syndrome d’obésité hypoventilation. Cependant, l’impact sur la morbi-mortalité cardiovasculaire, en prévention primaire ou secondaire, reste limité. La question reste posée de l’adéquation du design des études, ainsi que de la nécessité de cibler des populations particulières, telles que les sujets les plus somnolents, qui pourraient être les plus sensibles à l’effet des apnées, y compris sur le plan cardiovasculaire et ainsi les plus répondeurs au traitement. Il semble également que la lourdeur des essais randomisés de grande taille incluant des investigations diurnes et nocturnes répétées, doive conduire à utiliser des études comparatives de cohorte « en vie réelle ».

Session of 28 février 2023

Communication scientifique

The death of Sadi Carnot: Medical and legal consequences. From Leopold Ollier to vascular suture and organ transplants

J. Caton (⁎), P. Papin

Les auteurs déclarent de pas avoir de liens d’intérêts.

Introduction
Arrivé la veille au soir à Lyon afin de visiter l’exposition universelle, le Président Sadi Carnot reçoit le matin même de ce dimanche 24 juin 1894 personnalités et corps constitués dont Léopold Ollier qu’il décore de la Légion d’honneur.

L’assassinat du Président Carnot
Après la visite officielle et un banquet de 1000 couverts il doit se rendre à une représentation théâtrale à quelques centaines de mètres. Le trajet se fait en calèche découverte, accompagné de personnalités dont le maire de Lyon le docteur Antoine Gailleton. Un quart d’heure après son départ surgit de la foule un jeune anarchiste italien Santo Ironimo Caserio, armé d’un poignard avec lequel il frappe dans la région thoraco-abdominale le Président. Sadi Carnot est conduit à la préfecture ou sans anesthésie Antonin Poncet et Léopold Ollier exploreront la blessure, constatant une plaie du foie qu’ils tamponneront avec une mèche iodoformée. Rapidement après une aggravation succédant à une amélioration passagère le décès du Président survient à minuit trente. L’autopsie réalisée par le Professeur Alexandre Lacassagne montrera, outre le foie, une plaie de la veine porte.

Conséquences médicales
Horrifiés par l’impuissance des chirurgiens à réparer une plaie vasculaire, Mathieu Jaboulay et surtout son jeune interne Alexis Carrel expérimenteront en laboratoire les possibilités de réparation des vaisseaux. Alexis Carrel publiera en 1902 une nouvelle technique appelée « en triangulation » permettant l’anastomose de 2 vaisseaux y compris de calibres différents. Cette technique qui va révolutionner la chirurgie vasculaire et permettre le développement des greffes d’organes vaudra à Alexis Carrel établi à New York au Rockfeller Institute le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1912.

Conséquences sociétales et juridiques
La position d’Alexis Carrel et surtout de son ami le doyen Jean Lepine amèneront John Rockfeller senior qui souhaite réorganiser l’enseignement des soins dans le monde, à financer à plus de 70 % la construction d’une nouvelle faculté de Médecine à Lyon et à plus de 50 % celle d’une nouvelle école d’infirmières, le tout à proximité du nouvel hôpital voulut par Edouard Herriot ; réalisant ainsi des 1933 les prémices d’une réforme hospitalo-universitaire réunissant en un seul lieu : soins, enseignements et laboratoires de recherches. Sur le plan juridique le procureur Pierre Truche disséquant le procès Caserio, exécuté le 16 août 1894, méditera sur l’inutilité de la peine de mort, sur le rôle du ministère public et du réquisitoire.

Conclusion
La fin tragique du Président Sadi Carnot a eu un retentissement important sur la vie politique, syndicale, scientifique et juridique de la fin du XIXe siècle mais également sur tout le XXe. Elle aura initié une réponse aux défis chirurgicaux que furent les sutures vasculaires, les transplantations d’organes et les cultures cellulaires.

Session of 14 février 2023

Éditorial

Withholding and withdrawing therapy in intensive care

Jean-Roger Le Gall*

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Session of 14 février 2023

Communication scientifique

Life-sustaining treatment limitation in intensive care for very old patients

Bertrand Guidet*

Les patients âgés ont un risque plus élevé de décès pendant le séjour en réanimation, à l’hôpital et après leur sortie. Lorsqu’ils survivent, ils peuvent souffrir de séquelles à long terme, notamment une perte d’autonomie fonctionnelle et une mauvaise qualité de vie, et ils représentent souvent un lourd fardeau pour les aidants. Tous ces facteurs contribuent à des décisions plus fréquentes de limitation et arrêt de traitements (LAT) chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les décisions de LAT ont un impact sur l’équipe soignante et les membres de la famille. La collégialité, le moment de la décision, la transparence, l’objectivité sont les clés pour prévenir les conflits et permettre le processus de deuil. Cette revue explore les LAT en réanimation à travers ses déterminants, le moment de la décision ainsi que leurs impacts. Le modèle de décision partagée entre le patient, son entourage et l’équipe soignante doit être promu. En situation d’incertitude pronostique, le doute doit bénéficier au patient et une décision d’admission prise. Après quelques jours, des éléments d’information complémentaires ont été recueillis et l’évolution sous traitement évaluée. À l’occasion d’une conférence de famille, il est décidé collégialement de la poursuite ou non des traitements actifs. C’est le concept de réanimation d’attente qui s’applique particulièrement bien chez les patients âgés.

Session of 14 février 2023

Communication scientifique

Prognosis of respiratory failure: Impact for life-sustaining treatment limitation in intensive care

Antonio Artigas (a, b), Bertrand Guidet (c, d, ⁎)

Les auteurs déclarent ne pas avoir liens d’intérêts.

L’insuffisance respiratoire aiguë nécessitant une ventilation mécanique a des particularités liées à l’âge. La physiologie respiratoire altérée est responsable de plus de décompensations, plus d’infections et des séjours plus longs en réanimation avec des difficultés de sevrage. Il y a des conséquences sur le système de soin avec des impacts médicoéconomiques forts liés au vieillissement de la population. L’âge avancé est associé à un refus d’admission plus fréquent, à un traitement moins agressif en réanimation avec un refus plus fréquent de la ventilation mécanique. Les exacerbations aiguës de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) sont fréquentes, associées à un risque élevé de décès et à une charge financière importante. L’assistance respiratoire non invasive est très efficace dans le cadre des exacerbations de BPCO. Elle évite l’intubation et facilite la libération précoce de la ventilation invasive. Le nombre de décisions de ne pas intuber a augmenté au fil du temps et l’utilisation de la ventilation non invasive peut être utile pour prévenir l’intubation. La décision de retrait de l’assistance ventilatoire doit être individualisée en tenant compte des souhaits du patient et de sa famille et de la participation de toute l’équipe soignante.

Session of 7 février 2023

Communication scientifique

The European cancer action plan: A model of international public health strategy

V. Trillet-Lenoir : Députée européenne

Membre du Conseil d’administration de l’Institut national du cancer au titre de personnalité qualifiée depuis 2015. Membre du Parlement européen depuis 2019. Membre des commissions « environnement, Santé publique et Sécurité alimentaire », « emploi et affaires sociales » depuis 2019. Rapporteure du Plan européen de lutte contre le cancer en 2020–2022. Membre de la sous-commission Santé Publique 2023.

Première cause de mortalité dans la plupart des pays européens, le cancer est un défi de santé publique aux multiples déterminants (comportementaux, environnementaux, sociétaux et commerciaux). Ses conséquences sanitaires, mais également financières et sociétales, sont considérables. Le Plan européen de lutte contre le cancer est guidé par le constat d’importantes disparités de santé géographiques et socioéconomiques. Considéré par les institutions européennes comme une priorité, ce programme d’actions poursuit des objectifs ambitieux de réduction de l’incidence et de la mortalité, en faisant de la lutte contre les inégalités un enjeu transversal. Il comporte des propositions d’actions législatives, d’incitations et de recommandations portant sur toutes les étapes de la maladie (prévention, accès aux soins, soutien aux patients) en s’appuyant sur les leviers de la recherche et du partage de connaissance et grâce à des financements diversifiés. Il constitue une étape majeure de la construction de l’Europe de la santé et propose un modèle d’organisation européenne de prise en charge des maladies non transmissibles.

Session of 7 février 2023

Rapport

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE: A PUBLIC HEALTH CHALLENGE

Pierre BRISSOT, CATHERINE BUFFET

Le foie stéatosique non alcoolique représente l’une des pathologies hépatiques les plus fréquentes, affectant 25 à 30% de la population mondiale. Alors que sa forme stéatosique pure est en règle bénigne, sa forme active dite NASH (stéato-hépatite non alcoolique) expose au risque de cirrhose et, même en l’absence de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire. Cette pathologie est liée à un excès d’acides gras libres hépatocytaires essentiellement d’origine acquise (surnutrition glucidique et lipidique, sédentarité). Il y a production de composés lipotoxiques générateurs d’inflammation et de fibrose dans le foie. Le diagnostic repose avant tout sur une démarche non invasive (c’est-à-dire sans recours à la ponction-biopsie hépatique), combinant données cliniques, biologiques et d’imagerie. La stéatose est affirmée par l’échographie ou, mieux, par le CAP (coefficient attenuation parameter) associé au FibroScan®®. L’évaluation du retentissement fibrogène devrait faire appel, en première ligne, au test FIB-4 (basé sur âge, transaminase et plaquettes), éventuellement complété par un test sanguin spécialisé (Fibromètre ou Fibrotest) et/ou une mesure élastométrique hépatique par impulsion mécanique (FibroScan®) ou ultrasonore (ARFI). L’élastométrie par résonance magnétique est une technique performante mais moins accessible. A ce jour, le traitement est avant tout d’ordre préventif, basé sur les mesures hygiéno-diététiques. De multiples approches pharmacologiques sont prometteuses mais à ce jour sans autorisation de mise sur le marché. En cas d’obésité morbide, la chirurgie bariatrique a un effet favorable sur le foie stéatosique non alcoolique. La greffe hépatique a des résultats similaires à ceux obtenus dans les autres hépatopathies mais nécessite la prise en compte des risques liés au contexte métabolique.

Session of 7 février 2023

Communication scientifique

Pathophysiology of severe asthma : What are the molecular targets for biotherapies?

Patrick Berger (a, b, c, ⁎)

L’auteur a déclaré les liens d’intérêts suivants : Contrats de recherche public-privé (AstraZeneca, GSK, Novartis, Nycomed, Boehringer, P. Fabre).

Investigateur d’essais cliniques industriels (AB sciences, Almirall, Amgen, AstraZeneca, Boehringer, GSK, Janssen, Novartis, Sanofi).

Membre de Boards (AstraZeneca, Boehringer, Circassia, Menarini, Novartis, Sanofi).

Communications (AstraZeneca, Boehringer, Chiesi, Circassia, GSK, Menarini, Novartis, Nycomed, Pfizer, Schering Plough, Takeda, Teva).

L’asthme sévère se caractérise par un asthme, dont le diagnostic est confirmé, dont les comorbidités sont gérées, dont le contrôle ne peut pas être obtenu malgré un traitement inhalé associant un corticoïde à forte posologie et au moins un second contrôleur, sans problématique d’observance ni de mésusage. La physiopathologie de l’asthme est complexe et associe, à des degrés divers, une hyperréactivité, une inflammation et un remodelage bronchique. Les biothérapies actuelles, comme celles en cours de développement, ne ciblent que les IgE, certaines cytokines ou leurs récepteurs impliqués dans l’inflammation bronchique de l’asthme sévère. Cette inflammation bronchique peut relever soit d’un type 2 avec un mécanisme allergique et/ou à éosinophiles soit d’un non-type 2, caractérisant ainsi trois endotypes inflammatoires d’asthme sévère. Les cytokines clés de l’inflammation asthmatique de type 2 sont l’interleukine (IL)-4, l’IL-5 et l’IL-13 et celles impliquées dans l’inflammation non-type 2 sont l’IL-17, l’IL-23 et l’IL-8. Plus récemment, le rôle des alarmines produites par les cellules de structure comme celles de l’épithélium bronchique ou du muscle lisse bronchique a été démontré avec l’implication de TSLP et d’IL-33. Les cellules clés de l’inflammation de type 2 sont les cellules dendritiques, les lymphocytes Th2, les cellules de l’immunité innée de type 2 (ILC2), les mastocytes et les éosinophiles, et celles de l’inflammation non-type 2 sont les lymphocytes Th17, les neutrophiles et les mastocytes. Cette revue se concentre sur les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces trois endotypes d’asthme sévère et en particulier sur les cibles moléculaires des biothérapies.

Session of 7 février 2023

Communication scientifique

Which biotherapy to choose according to the characteristics of severe asthma in adults?

Alain Didier (⁎), Laurent Guilleminault

L.G. a été investigateur dans des essais cliniques pour AstraZeneca, MSD et Novartis, et a reçu des subventions ou des honoraires pour conseil d’AstraZeneca, Bayer, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis et Sanofi-Regeneron, MSD, sans rapport avec l’article soumis.

A.D. a été investigateur dans des essais cliniques pour AstraZeneca, GSK et Novartis et rapporte des subventions ou des honoraires de conseil d’AstraZeneca, Bayer, Chiesi, GlaxoSmithKline, Menarini, Novartis, Sanofi-Regeneron, et Zambon.

L’asthme sévère reste un problème de santé publique significatif et contribue à la majorité des coûts de santé liés à l’asthme. Il a cependant bénéficié depuis plusieurs années d’une meilleure compréhension physiopathologique et de la mise au point de biothérapies ciblant différentes cytokines impliquées dans l’inflammation des voies aériennes. Actuellement cinq biothérapies sont commercialisées en France dans cette indication et une sixième devrait l’être dans le courant de l’année 2023. Toutes les biothérapies actuellement disponibles concernent les asthmes dont la composante inflammatoire est dite de type T2 (par opposition aux asthmes dits « T2 low »). Le choix d’une biothérapie dans l’asthme sévère doit tenir compte du phénotypage et sous phénotypage de la maladie mais aussi des caractéristiques cliniques du patient, des objectifs recherchés et des caractéristiques du produit. Il est recommandé de discuter de l’indication et du choix d’une biothérapie dans le cadre de réunion de concertation pluri-professionnelle (réunion de concertation asthme sévère ou RCA).

Session of 7 février 2023

Communication scientifique

Biotherapies in pediatric severe asthma

E. Clark (a), M. Tabardel (a), Y. Bouderbala (a), P. Demoly (a, b), D. Caimmi (a, ⁎, b)

Les auteurs E.C., M.T., et Y.B. déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

P.D. Rapports d’expertise (via structures institutionnelles) pour Astra-Zeneca, GSK et Sanofi.

D.C. Rapports d’expertise pour Astra-Zeneca et Sanofi ; invitations en qualité d’intervenant pour Astra-Zeneca et Sanofi.

L’asthme pédiatrique est l’une des affections chroniques les plus courantes de l’enfance, avec une définition qui reste non satisfaisante pour cette population. Dans la pratique clinique, le diagnostic d’asthme, chez l’enfant, se base sur l’association de l’histoire clinique, des symptômes et de différentes mesures/tests objectifs. La majorité des enfants peuvent obtenir un bon contrôle des symptômes avec les traitements classiques, mais une minorité présente une forme sévère et aura besoin d’une consultation plus spécialisée, d’un phénotypage et parfois même d’un traitement par biologique. Les études actuelles se focalisent sur le traitement de l’inflammation, qui est à la base de la maladie, avec un focus sur les thérapies ciblant l’inflammation de type 2. Dans le cadre de l’asthme sévère pédiatrique, trois anticorps monoclonaux sont disponibles aujourd’hui en France : l’omalizumab, le mépoluzumab, et le dupilumab. La plupart des données disponibles à ce jour sont chez l’adulte et souvent extrapolées pour les adapter à l’enfant. Cependant, l’enfant ne doit pas être considéré comme un adulte in fieri, mais comme une entité indépendante qui nécessite d’études et de preuves spécifiques à cette tranche d’âge. La prise en charge de l’enfant asthmatique doit être multidisciplinaire et considérer les possibles maladies associées et les facteurs pouvant aggraver les symptômes respiratoires plus typiques de cette population. Dans cette revue, nous avons contextualisé l’asthme sévère de l’enfant, détaillé l’inflammation à la base de la maladie et probablement liée aux trajectoires atopiques, et discuté sur la possible prise en charge de ces patients aujourd’hui en France.

Session of 31 janvier 2023

Conférence invitée

Stories of experience and epilepsy

M.-T. Hermange

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

De nombreux récits d’adultes ou de parents d’enfants émergent aujourd’hui avec le souci et la volonté de sortir l’épilepsie de son isolement et de son image d’un mal honteux et stigmatisant. Décrivant leur combat et leur souffrance devant le regard des autres quel que soit l’environnement, ils soulignent la nécessité que cette pathologie passe de l’ombre à la lumière et que les pouvoirs publics, sous une forme ou autre, grande cause nationale ou plan d’actions, à l’instar d’autres pathologies, s’en saisissent et mobilisent l’ensemble des moyens selon de grands axes d’actions dans un continuum de la recherche aux soins pour répondre aux besoins et attentes des malades et de leurs proches, à la hauteur de ce qui est indispensable.

Session of 31 janvier 2023

Communication scientifique

Efficacy and tolerance of electroconvulsive therapy in psychiatry, an update

A. Sauvaget (a, ⁎), S. Bulteau (b, c), R. Gaillard (d, e, f), A. Laurin (a)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

L’électroconvulsivothérapie (ECT) est une technique de neuromodulation cérébrale utilisée en psychiatrie depuis plus de 80 ans. Sa pratique a considérablement évolué sur le plan technique et réglementaire. L’ECT se réalise au moyen d’un dispositif médical qui dispense, sous anesthésie générale de quelques minutes, un stimulus électrique, au niveau cérébral. Avec ses propriétés curatives et préventives, en situation d’urgence et à des stades résistants des troubles, l’ECT a deux indications principales : les troubles de l’humeur et les troubles du spectre de la schizophrénie. Ses effets indésirables de type mnésique doivent être pondérés au regard de ses effets procognitifs positifs, notamment sur les fonctions exécutives. L’ECT est une thérapeutique de choix pour la dépression très sévère du sujet âgé. Sa pratique au sein d’unités de neuromodulation en psychiatrie est une nécessité afin de pouvoir l’intégrer totalement dans l’offre de soins en psychiatrie.

Session of 31 janvier 2023

Communication scientifique

Vagus nerve stimulation to treat epilepsy and resistant depression: Towards a common pathophysiology

P. Domenech (a, b, c)

Coordinateur national de l’étude depVNS (DGOS PRME-19-0021; LivaNova).

La stimulation du nerf vague est une technique de neuromodulation utilisée depuis plus de 20ans dans le traitement de certaines épilepsies et dépressions pharmaco-résistantes. Le but de cette revue est de faire une synthèse des connaissances sur l’impact neurobiologique de la stimulation du nerf vague et de discuter cette littérature à la lumière de la physiopathologie de la dépression et des épilepsies pharmaco-résistantes. L’impact de la stimulation du nerf vague sur le cerveau est complexe. Néanmoins, il est aujourd’hui bien établi que la stimulation du nerf vague induit une augmentation de la neuromodulation noradrénergique (via le locus coeruleus), et secondairement sérotoninergique (via le raphé dorsal), dans un ensemble de régions cérébrales connues pour jouer un rôle important dans la physiopathologie de la dépression et de l’épilepsie : hippocampe, amygdale, thalamus, ainsi que l’ensemble du cortex… Le lien causal entre cette augmentation de la neuromodulation monoaminergique et l’effet thérapeutique commun de la stimulation du nerf vague sur la dépression et l’épilepsie est bien démontré dans plusieurs modèles animaux. Il est probable que cette augmentation de la neuromodulation monoaminergique induit secondairement une augmentation de la neurogénèse hippocampique. Celle-ci joue probablement un rôle dans son effet antidépresseur. Finalement, alors que l’effet anti-inflammatoire anti-TNFα de la stimulation du nerf vague via l’inhibition du reflexe neuro-inflammatoire splénique est aujourd’hui bien établi, et en cours d’exploration dans le traitement de certaines maladies inflammatoire, sa potentielle contribution à l’effet antidépresseur ou antiépileptique de la stimulation du nerf vague reste théorique.

Session of 31 janvier 2023

Communication scientifique

Impact of emerging technologies on epilepsy surgery

B. Mathon (a, b, c, d, ⁎)

Bertrand Mathon est investigateur coordonnateur d’un essai clinique en partie financé par MEDTRONIC et a dispensé des conférences rémunérées par LIVANOVA.

L’épilepsie est l’une des principales maladies neurologiques et 20 à 30 % des patients restent réfractaires aux médicaments antiépileptiques. L’épilepsie pharmacorésistante a un réel impact sur les fonctions cognitives, l’humeur et la qualité de vie des patients. Une prise en charge optimale de l’épilepsie représente un enjeu économique majeur, en plus d’être une priorité de santé publique. La chirurgie de l’épilepsie a démontré son efficacité et ses bénéfices indirects sur la qualité de vie. Le développement de techniques chirurgicales alternatives à la chirurgie de résection a donc pour buts d’augmenter le taux de patients libres de crises en postopératoires tout en diminuant l’invasivité et les éventuels effets neurocognitifs de l’intervention, et d’élargir l’arsenal thérapeutique disponible afin de pouvoir proposer une prise en charge chirurgicale à un plus grand nombre de patients. Cet article propose une revue critique des avancées technologiques actuelles et des perspectives d’avenir en chirurgie de l’épilepsie. Parmi elles, la thermothérapie interstitielle par laser permet la destruction, guidée par IRM en temps réel, de lésions épileptogènes non accessibles à une chirurgie par craniotomie, ou permet de traiter une épilepsie mésiotemporale avec une moindre invasivité que la chirurgie de résection, mais nécessite d’être plus largement évaluée. La stimulation cérébrale réactive qui, à l’aide de la même électrode, peut détecter une crise, puis stimuler en réponse, semble efficace comme technique palliative notamment chez les patients présentant une épilepsie temporale bilatérale réfractaire. Enfin, les ultrasons représentent une technologie non-invasive prometteuse qui pourrait, à l’avenir, devenir une option thérapeutique crédible.

Session of 31 janvier 2023

Communication scientifique

Epilepsy: A model for understanding psychosis?

S. Dupont

L’auteur déclare avoir reçu des honoraires en tant que consultante ou oratrice des laboratoires : Angelini, Bial, EISAI, Jazz/GW, Sanofi, UCB.

La psychose est la troisième comorbidité psychiatrique la plus fréquente de l’épilepsie avec une prévalence poolée estimée à 5,6 %. On classe ces psychoses de l’épilepsie selon leur lien de survenue chronologique avec les crises : interictales, ictales, post-ictales, alternatives (normalisation forcée). Nous sommes donc dans une situation paradoxale où tout à la fois l’excès de crises (psychose post-ictale) et l’arrêt des crises (normalisation forcée) peuvent générer des épisodes psychotiques aigus. Différentes hypothèses, non exclusives les unes des autres, peuvent expliquer ces deux tableaux a priori antagonistes de psychose de l’épilepsie : (1) l’hypothèse neuro-oscillatoire : une activité neuronale inhabituelle produirait une désynchronisation à distance des réseaux corticaux, perturbant les entrées sensorielles et conduisant à l’émergence de symptômes psychotiques résolutifs à la disparition de ces oscillations neuronales inhabituelles ; (2) l’hypothèse Dopaminergique : la libération de Dopamine en rapport avec la recrudescence des crises induirait les symptômes psychotiques ou à l’inverse induirait tout à la fois la cessation des crises et la production des symptômes psychotiques dans le modèle de la normalisation forcée et (3) l’hypothèse de la perfusion cérébrale : l’hypoperfusion de certaines régions cérébrales entraînerait leur désorganisation fonctionnelle et la psychose post-ictale serait l’expression d’un phénomène de Todt psychiatrique prolongé. L’épilepsie peut donc représenter ici « un modèle expérimental » permettant de mieux appréhender les mécanismes physiopathologiques sous-tendant la psychose.

Session of 24 janvier 2023

Communication scientifique

Acute promyelocytic leukemia: From cataclysmic hemorrhages to the comprehension of molecular mechanisms

J. Caen (⁎) , S. Bellucci

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Le pronostic de la leucémie aiguë à promyélocytes (LAP), initialement très sévère du fait de l’intensité de manifestations hémorragiques souvent fatales, s’est considérablement amélioré lorsque le mécanisme de ces hémorragies a pu être rattaché à la survenue constante d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), justifiant l’utilisation d’héparine associée à la chimiothérapie lors de la phase d’induction du traitement. Dans les décennies 80, des progrès majeurs sont survenus lorsque l’équipe du Pr Wang Zhen-Yi a mis en évidence in vitro puis in vivo l’effet positif de l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) sur la différentiation des cellules blastiques, effet précédé d’une diminution de l’intensité des hémorragies. Un effet synergique du trioxyde d’arsenic (ATO) était ensuite démontré. Grâce à une coopération franco-chinoise (entre Paris et Shanghai), l’étude du mécanisme d’action de ces molécules au plan moléculaire a été entreprise précisant leur effet sur l’expression dans les cellules blastiques de la protéine de fusion PML/RARα induite par la translocation t(15;17) caractéristique de la LAP et sur l’expression anormale du facteur tissulaire (FT), initiateur du processus de CIVD. Récemment a été rapportée également la fixation possible du fibrinogène au niveau du CD44 des cellules blastiques, aggravant les effets de la CIVD. Dans le futur, l’inhibition de ce mécanisme pourrait permettre l’optimisation du traitement de la LAP qui actuellement selon un consensus international associe l’ATRA et l’ATO.

Session of 24 janvier 2023

Communication scientifique

How all-trans retinoic acid (ATRA) was discovered and its use in the treatment of acute promyelocytic leukaemia (APL)

Z.-Y. Wang (a, b, ⁎), J.-Q. Mi (b), J.-M. Li (b)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

En suivant la pensée confucéenne qui permet la transformation, l’éducation d’un mauvais élément plutôt que son éradication, plusieurs auteurs, israélien, espagnol et américain ont publié des résultats encourageants. Nous même utilisant la thioproline, après trois ans d’essai, avons conclu négativement, tout ceci au cours des années 80. Flynn, américain, a utilisé la forme cis de l’acide rétinoïque avec des effets limités.

En Chine, nous avons pu utiliser l’acide tout transrétinoïque (ATRA¹ ) qui allait se révéler beaucoup plus efficace pour transformer les promyélocytes en granulocytes soit dans la lignée cellulaire HL 60 soit sur des cellules de patients.

C’est en 1985, que chez une fillette de 5 ans, pour des motifs compassionnels, nous avons pu la guérir de sa leucémie avec l’ATRA. En 1987, puis en 1993 nous avons pu démontrer l’action décisive de l’ATRA augmentée par l’utilisation simultanée du trioxyde d’arsenic (ATO) plus qu’avec une chimiothérapie. La leucémie à promyélocytes mortelle en quelques semaines, avant les années 1985, est guérie à plus de 95 % en 2023.

Session of 24 janvier 2023

Communication scientifique

Hemorrhage in acute promyelocytic leukemia and beyond: The roles of tissue factor and underlying regulatory mechanisms

X.-D. Xi (a), J.-H. Mao (a), K.-K. Wang (a), J. Caen (b), S.-J. Chen (a, ⁎)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), caractérisée par la protéine de fusion de la leucémie promyélocytaire et du récepteur de l’acide rétinoïque (PML-RARα), l’hémorragie est le problème le plus grave et le plus difficile à résoudre, et la principale cause de décès précoce et d’échec du traitement de l’induction de la LAP. Les anomalies plaquettaires, la coagulopathie, l’hyperfibrinolyse et la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) sont impliquées dans la diathèse hémorragique de la LAP, dans laquelle l’expression aberrante du facteur tissulaire (FT) médiée par la PML-RARα joue un rôle essentiel. Cet article de revue examine les processus pathologiques qui contribuent à la diathèse hémorragique dans la LAP et les moyens de réguler l’hémostase, la coagulation et la fibrinolyse, en mettant l’accent sur les mécanismes de régulation de l’expression élevée du FT dans la LAP, la régulation transcriptionnelle du FT au niveau du promoteur qui conduit à l’expression aberrante du FT, et les effets inhibiteurs de l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et du trioxyde d’arsenic (ATO) sur l’expression et la fonction du FT. En résumé, les mécanismes de la coagulation et de l’hémostase déréglés sont responsables de la diathèse hémorragique de la LAP, et l’axe PML-RARα/FT/coagulopathie/CIVD mérite une grande attention. Une compréhension plus approfondie de ces mécanismes permettrait de développer de nouvelles stratégies de ciblage pour lutter contre la mort hémorragique des patients atteints de LAP.

Session of 24 janvier 2023

Communication scientifique

Synergistic action of all-trans retinoic acid and arsenic in the treatment of acute promyelocytic leukaemialeukemia on transcriptional expression and epigenetic regulation

Y. Tan (a), Y.-W. Cheng (a), K.-K. Wang (a), S.-J. Chen (a), J.-Q. Mi (a), Z. Chen (a, b, ⁎)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

La leucémie aiguë à promyélocytes (LAP) a été transformée d’un type de leucémie très létale à une maladie curable dans plus de 90 % de cas, grâce à un traitement combinant l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) et l’arsenic. Les deux médicaments ciblent respectivement la partie du récepteur alpha à l’acide rétinoïque et celle de PML du PML-RARα, l’oncoprotéïne clé dans la pathogénèse de la LAP, entraînant des actions synergiques multi-dimensionnelles. Il a été montré que l’ATRA est capable de lever la répression de l’expression transcriptionnelle des gènes cibles du PML-RARα et d’induire une différenciation terminale des cellules de la LAP, tandis que l’arsenic tend à exercer un effet sur les réseaux protéiques dérégulés par PML-RARα et déclencher une différenciation cellulaire partielle ou la mort cellulaire programmée selon les doses utilisées. Ensuite, nous avons découvert, avec l’équipe de Hugues de Thé que les deux médicaments favorisent la dégradation du PML-RARα à travers des mécanismes différents, et l’effet simultané entre eux permet une dégradation plus rapide de l’oncoprotéïne ainsi qu’une élimination des cellules souches leucémiques. Récemment, nous avons trouvé un mécanisme synergique particulier de l’ATRA et l’arsenic au niveau épigénétique: régulation plus efficace des gènes cibles du PML-RARα dans les régions de chromatine hyper-acétylées.

Session of 24 janvier 2023

Communication scientifique

Acute promyelocytic leukemia: A paradigm of cure by targeted therapies

G. Fortin (a, b), V. Lallemand-Breitenbach (a), H. de Thé (a, b, c, ⁎)

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) était l’une des formes les plus rapidement létales de leucémies. Grâce à une succession de révolutions cliniques et biologiques, la très grande majorité des patients est désormais guérie via une combinaison de thérapies ciblées. La découverte de PML/RARA résultant de la translocation t(15,17), initiatrice de la LAP, et de l’efficacité de l’acide tout trans rétinoïque (ATRA) ont permis la première avancée majeure vers un traitement curatif. Cependant, c’est la mise en place d’une thérapie combinée d’ATRA et d’arsenic qui a conduit à la guérison de la quasi-totalité des patients. Ce succès clinique s’est accompagné de découvertes biologiques majeures démontrant les rôles clefs de la dégradation de PML/RARA par les médicaments et celui de la sénescence dépendante de PML en aval de celle-ci. La compréhension du mécanisme de la guérison a ouvert des portes pour comprendre les implications de PML et de RARA (et leur ciblage par l’arsenic et l’acide rétinoïque) dans d’autres hémopathies que les LAP.