Pendant longtemps on a recherché une cause simple, unique à l’origine du vieillissement, un gène de longévité ou le déclin d’une fonction essentielle et unique, cette manière de voir est maintenant abandonnée. Le vieillissement est maintenant considéré comme une processus multifactoriel [1], et il y a maintenant un consensus parmi les biologistes pour penser que, contrairement à l’opinion générale, le vieillissement n’est pas programmé, et que, même s’il existe des gènes affectant la longévité, cette composante héréditaire influence finalement peu la durée de vie humaine moyenne [2].

On sait, par exemple, que les cellules en culture ne peuvent se multiplier à l’infini, et ce que l’on appelle la sénescence réplicative est le fait que, in vivo , certaines cellules perdent leur capacité de se diviser, mais, d’une part il est des tissus dont les cellules ne peuvent se diviser à l’âge adulte, ces tissus vieillissent quand même, et d’autre part il existe d’autres formes de vieillissement cellulaire, comme la fibrose, qui n’ont rien à voir avec la perte de cette propriété. On ne peut réduire le vieillissement à un seul processus, voire à une seule théorie et définir le vieillissement est aussi difficile et hasardeux que de définir la vie.

Il existe un grand nombre de théories du vieillissement (Tableau 1), aucune ne rend compte de la globalité du processus, chaque théorie ne rend compte que de l’un des aspects de ce processus très complexe, mais chacun de ces aspects est réel, en d’autres termes chacune de ces théories repose sur une donnée exacte, mais aucune ne rend compte de tous les aspects du vieillissement.

L’une des difficultés pour appliquer ces données expérimentales à l’homme est que, chez l’homme, la situation est d’une grande hétérogénéité, l’hétérogénéité ayant tendance à croître avec l’âge. De plus, les deux seules ‘‘ thérapies ’’ validées du vieillissement sont, tous les cardiologues le savent, la restriction calorique et l’exercice physique. Le message passe, et cela accroît l’hétérogénéité.

TABLEAU 1. —

Principales modifications observées au cours du processus général du vieillissement [d’après 1] Aspects évolutionnistes :

— Accumulation de mutations pathogènes — Disposabilité limitée du soma — Pléiotropie antagonistique Aspects moléculaires :

— Changement dans l’expression de gènes régulant développement et vieillissement — Anomalies au niveau de la traduction — Catastrophe, diminution de la fidélité de la traduction en protéines avec formation de protéines anormales — Mutations somatiques avec accumulation de dommages de l’ADN — Dys-différenciation Aspects cellulaires :

— Mort cellulaire programmée par apoptose — Sénescence replicative et télomères — Radicaux libres — ‘‘ Wear-and-tear ’’ (usure et déchirement) Aspects systémiques :

— Vieillissement neuroendocrine — Vieillissement immunologique — ‘‘ Live fast, die young ’’ LES ASPECTS FONDAMENTAUX DU VIEILLISSEMENT

Le vieillissement sous un angle évolutionniste

Comme chacun sait, l’évolution procède par pression sélective, en bref une mutation survenue par hasard et qui va donner à son porteur un avantage, sera conservée, à l’inverse les mutations délétères disparaissent avec le temps. Cela veut bien sûr dire que le porteur d’une mutation avantageuse soit encore à l’âge de procréer. Les sujets âgés ayant dépassé l’âge de la reproduction peuvent exprimer des gènes dont la pénétrance est retardée, et l’on peut imaginer que le vieillissement soit dû à l’accumulation de mutations délétères à expression tardive, il y en a sûrement quelques’unes, mais ce n’est pas un mécanisme prioritaire, même si on y ajoute le fait que les processus de réparation de l’ADN sont atténués avec l’âge.

Une vue plus ‘‘ EvoDevo ’’ 1, proche de la précédente, est celle selon laquelle, certain gènes dont les effets sont bénéfiques au cours du développement, peuvent être 1. « EvoDevo » est une nouvelle branche de la biologie qui concerne les relations entre le processus global de l’évolution et le développement, les origines évolutionnistes des gènes du développement. La théorie de Haeckel selon laquelle l’ontogenèse récapitulerait la phylogenèse (les stades du développement s’ajouteraient aux stades préexistants) est au centre de l’EvoDevo. Cette théorie est abandonnée dans sa forme première, mais sa critique est toujours d’actualité.

reéxprimés chez les sujets âgés et contribuer à la sénescence (pléiotropie antagoniste) comme le gène responsable de l’ostéogenèse et des calcifications valvulaires, cette vieille hypothèse a sûrement un fond de vérité [3].

Les aspects moléculaires du vieillissement

Le vieillissement modifie l’expression de nombreux gènes, ceci a été clairement montré par les techniques globales d’analyse de l’expression génique, comme les puces à ADN ou la protéomique [4-6]. Cette approche a permis de définir un profil ‘‘ vieillissement ’’ de base qui est un outil pour étudier les interventions pharmacologiques ou diététiques supposées modifier le processus du vieillissement [9] : — chez l’homme, sur des biopsies musculaires, l’âge (>65 ans) augmente l’expression d’environ 50 gènes (sur les 4 000 étudiés). Il s’agit de gènes responsables de la structure, du métabolisme ou des régulations [6] ; — le travail de Lee et coll . [4] sur le muscle de souris apporte le même type d’informations avec quelques précisions. L’âge affecte les gènes en rapport avec le stress, le métabolisme et certains aspects de la neurogenèse qui sont affectés. Surtout, ces changements sont réversibles sous restriction calorique, qui est la seule intervention connue qui puisse ralentir le vieillissement chez ces animaux ; — il existe enfin des banques de données organisées en réseaux, comme GenAge, cette banque suggère des analogies entre développement et vieillissement, on y reviendra [5].

Les recherches de ce type ont mis en évidence chez les souris, chez la Drosophile et chez les lombrics, une voie de signalisation majeure, de type insulinique, dont l’activation accroît la durée de vie. Chez l’homme, le vieillissement extrême semble bien être une exception. Une étude récente faite chez des centenaires a en effet identifié un locus (sur le chromosome 4) lié à cette exceptionnelle longévité et démontré, chez ces sujets, que la mortalité dans la fratrie était moitié moins élevée que la mortalité moyenne américaine en 1900 [7].

Les aspects cellulaires du vieillissement

Il existe une limite au repiquage des cellules en culture, après un nombre fini de repiquages la culture s’arrête et les dernières cellules ont une physiologie altérée.

Une des causes de cette sénescence replicative est maintenant connue, c’est la perte progressive des télomères qui, finalement, empêche toute division. Il y a, expérimentalement, corrélation entre le potentiel replicatif et l’âge, et la longueur du télomère et/ou l’activité télomérasique ont été proposées de nombreuses fois comme facteurs de risque cardiovasculaire [8]. Cette explication si satisfaisante est, là aussi, incomplète : elle est incompatible avec le fait que l’âge est associé au cancer, les souris transgéniques déficientes en télomérase ne vieillissent pas plus vite que les autres, enfin il y a beaucoup d’exceptions à la règle selon laquelle sénescence replicative et raccourcissement télomérique seraient liés.

Les radicaux libres (‘‘ Reactive Oxygen Species ’’, ROS) sont soit produits de façon endogène soit apportés par l’extérieur, leur accumulation jointe aux déficiences du
système tampon (comme celui assuré par la superoxide dismutase, SOD) a la capacité, délétère, d’oxyder l’ADN (et par là de rendre compte de mutations neoformées), les protéines, ou les lipides. Le mécanisme a été proposé il y a déjà longtemps, il a fait souvent l’objet d’intenses campagnes médiatiques, reposant sur des bases plus mercantiles que scientifiques, les seuls essais vraiment sérieux, prenant en compte tous les facteurs confondants et consistant à adjoindre un supplé- ment antioxydant au régime, ont été totalement négatifs [9]. Le rôle déterminant de ce mécanisme d’oxydation dans la durée de vie est bien établi directement et par diverses manipulations transgéniques. La démonstration est déjà plus incomplète chez la souris chez qui, par exemple, une déficience transgénique en SOD ne modifie pas la durée de vie. Le rôle des radicaux libres est souvent invoqué, sans qu’il y ait vraiment de preuve convaincante, pour expliquer les effets positifs, indiscutables, de la restriction calorique chez le petit rongeur. L’accumulation de composés oxydés joue sûrement un rôle dans le vieillissement, mais ce processus est loin d’être le seul et probablement loin d’être un déterminant majeur.

Les aspects systémiques du vieillissement

Le vieillissement affecte les fonctions endocriniennes et en particulier celles qui sont liées à la reproduction. Un des aspects les moins discutables du vieillissement neuroendocrinien est celui des horloges biologiques, dont un exemple bien connu est le rythme circadien de la fréquence cardiaque. Le pace-maker hypothalamique joue en effet un rôle capital dans l’homéostasie, les déficits hormonaux liés à l’âge et la diminution du tonus sympathique (responsable du fait que, à l’effort, le sujet âgé se conduit comme un sujet jeune sous bêta-bloquant). Il existe une hypothèse fondée sur des données expérimentales et qui est potentiellement importante, selon laquelle une voie insulinique ancestrale serait déterminante. Cette voie jouerait un rôle coordinateur assurant un certain degré de longévité, l’homme en possède plusieurs éléments. L’immuno-sénescence est enfin un phénomène bien connu, mais qui n’affecte pas de la même manière les différents éléments du système immunologique.

LE VIEILLISSEMENT VASCULAIRE ET CARDIAQUE

L’âge est associé à plusieurs maladies vasculaires, mais le vieillissement des vaisseaux artériels est un phénomène bien particulier, et dont les origines sont distinctes de celles des altérations artérielles observées au cours de l’hypertension artérielle essentielle ou dans l’athérosclérose [revue dans 10-13]. Le vieillissement artériel est par ailleurs à l’origine d’une surcharge d’impédance gauche laquelle est un déterminant majeur de la fonction myocardique du cœur sénescent [13]. Ce processus se retrouve également dans tous les modèles animaux.

Le système artériel du sujet âgé normal

L’impédance aortique

Au cours du vieillissement, l’aspect morphologique des artères change : — le diamètre, mais aussi la longueur (les artères deviennent tortueuses) augmentent ; – l’intima et la media s’épaississent ; — les artères deviennent plus rigides et la quantité de collagène présente dans la media augmente, alors que le contenu en élastine reste stable ou inchangé. Les facteurs responsables de cette fibrose sont complexes, puisque l’accumulation du collagène est à la fois d’origine transcriptionnelle et d’origine post-transcriptionnelle [2], de plus, la structure et les propriétés du collagène sont modifiées par un processus très propre au vieillissement, la glycation qui rend les fibres du collagène moins facilement dégradables et plus rigides. Chez le rat, le produit de la réaction, les « advanced glycation end-products », ou AGE, joue un rôle important dans le déterminisme des modifications de la compliance arté- rielle liées à l’âge.

La rigidification de la paroi artérielle est une constante du vieillissement, et l’impé- dance caractéristique de l’aorte double presque entre 30 et 70 ans. L’impédance étant aux pressions et débits pulsatiles ce que la résistance est à un écoulement continu, son élévation est due à la combinaison de plusieurs facteurs, c’est en fait la véritable charge du ventricule gauche. Elle exprime la relation entre pression et débit pulsatiles enregistrés en un même point d’un vaisseau et dépend, bien entendu, des résistances périphériques (l’impédance augmente dans l’hypertension), mais également de l’inertance, de la compliance et du diamètre du vaisseau et enfin des différentes ondes pulsatiles « en retour » [14]. Ce sont ces trois derniers paramètres qui sont modifiés avec l’âge.

La pression artérielle systolique augmente avec l’âge, alors que, au contraire, la pression diastolique diminue, et que la pression différentielle augmente. Après 60 ans le meilleur prédicteur du risque cardiovasculaire est donc la pression différentielle, alors que, avant cet âge, c’est le niveau de la pression diastolique [14, 15].

La dysfonction endothéliale et ses déterminants

La réponse à l’acétylcholine qui signe le dysfonctionnement endothélial diminue progressivement avec l’âge et la capacité des vaisseaux à produire du NO en réponse à divers stimuli et de réagir au NO est réduite. L’âge modifie à la fois la production par l’endothelium de substance vasoactives comme les prostacyclines, l’angiotensine II et l’endothéline, la réactivité vasculaire et la perméabilité endothéliale. La réponse de la paroi à une lésion par un ballonnet est exagérée avec augmentation de la prolifération périlésionnelle et des migrations cellulaires. Par ailleurs, la fonction endothéliale se dégrade progressivement avec l’âge, avec production de molécules adhésives, diminution de la production de NO et de l’angiogenèse, diminution de la réactivité vasomotrice [14, 16].

Le vieillissement normal du myocarde

L’augmentation de l’impédance aortique crée une surcharge ventriculaire gauche qui n’est pas due à un changement des résistances périphériques. Le cœur gauche, et les myocytes du ventricule gauche, sont hypertrophiés et plusieurs données expérimentales montrent l’existence d’une surcharge mécanique gauche. Les modifications de l’impédance des artères pulmonaires sont par contre sans conséquence sur le ventricule droit parce que, chez le sujet jeune, l’impédance artérielle pulmonaire est faible. Au plan physiologique, l’hypertrophie est compensée. Le cœur du rat de vingt-quatre mois se contracte et se relaxe moins vite, et le cycle contractile est plus économique au sens thermodynamique du terme puisque la courbure de la relation de Hill est moins prononcée [13]. Il a été démontré que le type d’hypertrophie — excentrique versus concentrique — dépendait directement de la distensibilité arté- rielle [17]. Néanmoins, il existe maintenant des données suggérant que le grand âge peut, en soi, être cause d’insuffisance cardiaque, sans altération des coronaires. Il a été en effet démontré que chez le rat de vingt-huit et de trente-deux mois (l’équivalent de l’homme de 90 ans) il y avait non seulement une dysfonction diastolique majeure, mais aussi des anomalies importantes de la fonction systolique [18].

Les mêmes altérations se retrouvent au niveau des coronaires. Elles rendent compte à la fois de la diminution de la réserve coronaire et de l’augmentation de la sensibilité du myocarde à l’ischémie qui sont des constantes du cœur sénescent aussi bien chez l’homme que chez l’animal. Le tonus vasculaire, les fonctions endothéliales et la densité du lit vasculaire coronaire sont réduits avec l’âge. La réserve coronaire est altérée et, expérimentalement, à réduction de débit coronaire égale, les performances du cœur sénescent sont plus fortement modifiées que celles du cœur du sujet jeune. Expérimentalement, une réduction du débit coronaire de 70 % provoque une altération de la tension active comparable à celle obtenue chez l’animal jeune en réponse à une réduction de 85 % du débit coronaire, ce qui correspond à des données cliniques bien connues [19]. La plus grande vulnérabilité du cœur sénescent à l’ischémie s’explique également par le fait que le réseau coronaire du sujet sénescent répond à l’ischémie par une vasoconstriction [10-12]. Cette vulnérabilité est accessible à la thérapeutique [20]. Tout ceci rend compte de l’incidence élevée de l’insuffisance cardiaque d’origine ischémique chez les sujets âgés. L’ischémie même brève induit l’activation de systèmes de réparation. Cette activation est réduite chez le sujet âgé [19].

Pathologie cardiovasculaire associée à l’âge

L’âge favorise la survenue de plusieurs affections vasculaires. Les modifications induites par la simple sénescence à l’appareil vasculaire peuvent être considérées comme un terreau qui facilite le développement des affections cardiovasculaires [11, 12].

Les facteurs de risque

L’âge est le premier des facteurs de risque cardiovasculaire. En tant que tel, l’âge est un risque si important qu’il masque progressivement, en épidémiologie, tous les autres facteurs, il est par exemple impossible de mettre en évidence un effet toxique cardiovasculaire du tabac après 75 ans. Il y a à cela plusieurs raisons :

— l’âge prolonge le contact avec des facteurs de risque connus, tabac, surnutrition, glycémie, cholestérolémie, triglycéridémie, hypertension artérielle, pollution atmosphérique, — l’âge facilite l’expression de gènes délétères à pénétrance faible, c’est ce qui fait toute la difficulté et les incohérences des recherches actuelles sur les polymorphismes génétiques liés à l’infarctus, à l’insuffisance cardiaque, ou à l’hypertension ;

— enfin l’âge comporte des facteurs de risque qui lui sont propres, sédentarité, isolement et misère, lesquels sont des facteurs de risque cardiovasculaire indé- pendants et identifiés en tant que tels.

Il faut souligner que les modifications de la paroi artérielle facilitent l’athérogenèse.

Le primum movens de l’athérogenèse est la dysfonction endothéliale, laquelle s’accroît avec le vieillissement. L’âge est également associé à une augmentation de la réponse inflammatoire, deuxième facteur athérogènique avec le cholestérol, et à une diminution des capacités angiogéniques.

Maladies vasculaires liées à l’âge

Les résistances périphériques et la pression artérielle ne sont pas modifiées par l’âge (la pression artérielle systolique dans l’étude Baltimore est en moyenne de 115 mmHg à 30 ans et de 130 mmHg à 75 ans). L’hypertension systolique et diastolique reste une maladie et doit être traitée comme telle chez les sujets âgés, il y a consensus sur ce point. L’hypertension systolique pure est, on le sait, un autre problème, elle s’observe chez 10 % des sujets âgés, et s’accompagne d’une hypertrophie ventriculaire gauche, mais par définition ce type de sujets a été exclu de l’étude de Baltimore.

L’incidence de la maladie coronaire et des accidents vasculaires cérébraux croit avec l’âge, et l’ischémie silencieuse telle qu’on peut la détecter en combinant une scintigraphie myocardique au Thallium et une épreuve d’effort maxima avec réponse électrique positive, est présente chez environ 10 % des sujets en bonne santé apparente de plus de 70 ans [11]. Son pronostic est mauvais et 50 % des sujets avec une double épreuve positive développent dans les cinq ans un accident vasculaire sévère.

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