INTRODUCTION

Les systèmes sérotoninergiques centraux sont impliqués dans une large gamme de comportements chez l’adulte. Le contrôle de l’humeur, du rythme veille sommeil et des états d’anxiété occupent une place de premier plan. En effet, la sérotonine est une cible majeure en psychopharmacologie : la majorité des antidépresseurs ciblent le transporteur de la sérotonine, et les agonistes sérotoninergiques ont des effets positifs sur certains syndromes d’anxiété pathologique.

Certains des effets de la sérotonine sont immédiats, mais d’autres en particulier sur l’humeur sont beaucoup plus lents pouvant nécessiter plusieurs semaines avant de montrer des effets bénéfiques. Ce délai a fait suggérer que des mécanismes de plasticité, plus lents à se mettre en route, sont à l’œuvre. Une autre notion qui a émergé au cours des dix dernières années est qu’une grande partie des effets de la sérotonine sur le comportement pourrait résulter de modifications pendant des périodes critiques du développement. Des modifications transitoires des taux de sérotonine pendant des périodes sensibles affectent la construction des réseaux de neurones, et par là même influencent le comportement adulte [1, 2]. Ainsi plusieurs
données expérimentales récentes ont permis de démontrer que l’excès transitoire de sérotonine, comme l’invalidation transitoire de certains récepteurs de la sérotonine aboutissait à des anomalies permanentes de la réactivité au stress [3], et des rythmes de sommeil [4]. Notre laboratoire s’est intéressé aux bases cellulaires des effets de la sérotonine pendant ces périodes sensibles en nous focalisant sur les systèmes modè- les, que sont les cartes sensorielles. Le choix de ces systèmes était déterminé par la relative simplicité d’organisation des connexions anatomiques, et par l’existence d’une plasticité développementale bien répertoriée au niveau de ces systèmes pendant des périodes critiques du développement.

Dans cette revue nous résumerons ces travaux qui permettent de mieux comprendre comment la sérotonine peut avoir un effet déterminant pendant de courtes périodes du développement.

Les systèmes sérotoninergiques

Pour comprendre le rôle de la sérotonine pendant le développement, il faut rappeler où et quand elle est produite et sur quelles cibles moléculaires elle agit. Trois sources de production de la sérotonine sont identifiées : les cellules entérochromaffines du système nerveux entérique, qui produisent 80 % de la sérotonine du sang, les neurones du raphé qui sont la source unique de sérotonine dans le système nerveux central, et la glande pinéale où la sérotonine sert de précurseur à la mélatonine. Dans toutes ces cellules, la synthèse se fait à partir du tryptophane, un acide aminé essentiel, hydroxylé en 5 hydroxytryptophane (5-HTP) par la tryptophane hydroxylase (TPH) [4]. Deux isoformes de TPH sont répertoriées chez les mammifères la TPH1 et TPH2 et trois isoformes chez le poisson zèbre [5]. La TPH1 est responsable de la synthèse de sérotonine dans la glande pinéale et les cellules entérochromaffines, tandis que la TPH2 est présente dans les neurones du raphé. La sérotonine produite est immédiatement captée et concentrée au niveau de vésicules sécrétoires (vésicules de différents types selon les cellules) par un transporteur vésiculaire des monoamines ou VMAT (une protéine transmembranaire qui échange un proton pour une molécule d’amine). Il existe deux transporteurs vésiculaires des monoamines, VMAT1 exprimé préférentiellement dans le système entérochromaffine et les surré- nales, et VMAT2 qui est la forme prédominante dans le système nerveux central [6].

Ce sont ces paquets d’amines, stockés dans des vésicules, qui sont libérés au niveau des terminaisons neuronales par une exocytose calcium dépendante après dépolarisation membranaire. De plus, la sérotonine peut être libérée à partir du compartiment cytoplasmique par un mécanisme qui est partiellement indépendant des flux calciques.

La mise en place des voies de synthèse de sérotonine commence très précocement au cours de la vie embryonnaire (au jour embryonnaire 11 chez la souris) soit juste après la fermeture du tube neural. Le contrôle génétique de la production de sérotonine comporte une cascade de morphogènes, comme sonic hedgehog et les FGF, et de facteurs de transcription tels que Nkx2.2, Mash1, GATA2, Lmx1b, et

Pet1 [7,8, 9]. Pet1 est un facteur de transcription très particulier car il est exprimé exclusivement dans les neurones sérotoninergiques un jour avant l’apparition du phénotype sérotoninergique [10]. La perte de fonction du gène, entraîne une perte de 80 % des neurones sérotoninergique du raphé [11].

La sérotonine peut agir sur de multiples récepteurs spécifiques. Il existe une quinzaine de récepteurs sérotoninergiques bien caractérisés. Une majorité de ces récepteurs sont couplés aux protéines G : Gs, Gi ou Gq, permettant ainsi un vaste éventail d’actions possibles sur les cellules nerveuses ou somatiques. Un de ces récepteurs est un récepteur canal, le récepteur 5-HT3, permettant une action rapide de la sérotonine associé à une dépolarisation membranaire.

L’action de la sérotonine est terminée par deux mécanismes : — la recapture dans les neurones sérotoninergiques qui permet de recycler l’amine et — la dégradation. La recapture se fait par un transporteur à haute affinité, SERT, qui transporte la sérotonine contre des ions (Na+/Cl-). Dans le cerveau adulte ce transporteur est exprimé exclusivement dans les neurones sérotoninergiques [12]. Nous verrons plus loin qu’il est aussi exprimé dans des neurones non sérotoninergiques pendant le développement et dans des cellules somatiques non sérotoninergiques comme les plaquettes. La dégradation de la sérotonine se fait par une déamination oxydative essentiellement par la monoamine oxydase de type A, une enzyme mitochondriale qui est particulièrement, mais non exclusivement, enrichie dans les neurones caté- cholaminergiques [13].

Localisations transitoires de la sérotonine pendant le développement

Au cours du développement notre équipe a montré que la sérotonine s’accumulait dans des localisations inattendues : dans une sous population de cellules ganglionnaires de la rétine, dans des neurones des ganglions sensoriels, dans un noyau de relais auditif, le noyau olivaire supérieur, dans les neurones thalamocorticaux de relais sensoriels, certains noyaux hypothalamiques, et finalement dans des neurones pyramidaux de l’hippocampe et du cortex cingulaire [14, 15]. Ce phénomène de recapture de la sérotonine dans des cellules qui ne sont pas capables de produire l’amine est observable chez tous les mammifères qui ont été examinés jusqu’à présent, y compris chez l’homme au cours de la période embryonnaire [16, 17]. Il existe cependant une certaine variabilité des localisations transitoires de la sérotonine selon les espèces [17]. Dans toutes ces localisations, la sérotonine est transportée du milieu extracellulaire vers le cytoplasme avec une grande affinité. Ceci s’explique par une expression transitoire du gène codant pour le transporteur de la sérotonine et pour le transporteur vésiculaire des monoamines (de type VMAT2) dans ces populations neuronales [15, 18]. L’expression des transporteurs sérotoninergiques dans des neurones glutamatergiques obéit à un contrôle transcriptionnel différent de celui observé dans le raphé. De manière intéressante les hormones thyroidiennes paraissent moduler l’expression de ces gènes : l’hypothyroidie pendant la période néonatale prolonge l’expression transitoire des transporteurs de la sérotonine dans le thalamus et le cortex [19].

La capture de sérotonine dans les neurones glutamatergiques ressemble dans son principe et ses mécanismes fondamentaux à ce qui est connu de plus longue date dans les plaquettes. Les plaquettes concentrent la sérotonine sanguine, et sont capables de la libérer dans certaines conditions de stimulation [20, 21].

On ne connaît pas encore la fonction exacte de la recapture de sérotonine par les neurones au cours du développement. Il est possible que ces neurones soient capables de libérer la sérotonine de manière phasique, permettant de coordonner cette libération avec l’activité des neurones. Mais il est aussi possible, comme suggéré par divers modèles génétiques chez la souris [1] que la capture de sérotonine par ces neurones permette surtout d’éviter une saturation de récepteurs à protéine G au niveau des cellules en développement, la sur-stimulation de ces récepteurs pouvant être délétère.

L’influence morphogène de la sérotonine pendant le développement est assurée par de nombreux récepteurs. Le récepteur 5-HT2B est sans doute l’un des récepteurs qui est exprimé le plus précocement dans tube neural et les dérivés de la crête neurale [22]. Dans ces cellules, il contrôle la prolifération et la migration cellulaire. Les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C, de la même famille, sont exprimés plus tardivement et contrôlent la croissance neuritique et la survie neuronale. Les récepteurs 5-HT1A et 5-HT1B sont exprimés dans des neurones post-mitotiqes au moment de la croissance axonale ; ces récepteurs sont couplés négativement à l’adénylate cyclase et contrôlent des processus de croissance neuritique et de synaptogénèse. De manière intéressante, ils sont exprimés transitoirement au niveau de nombreuses populations neuronales. Les récepteurs 5-HT3 sont exprimés presque exclusivement dans des sous populations d’interneurones cérébraux. Ils sont exprimés précocement et pourraient contrôler la migration de ces cellules, bien qu’un tel effet n’a pas encore été démontré. Les récepteurs 5-HT4, couplés positivement à l’adénylate cyclase, ont pour l’instant surtout été impliqués dans des régulations de l’expression de gène [23]et leur rôle spécifique pendant le développement n’est pas connu. Les données concernant le rôle développemental des autres récepteurs de la sérotonine, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 restent encore plus fragmentaires.

Effets d’une augmentation des taux de sérotonine dans le développement des cartes sensorielles

Pour étudier le rôle développemental de la sérotonine, nous nous sommes focalisés sur les cartes sensorielles. Nous avons étudié plus particulièrement la carte somatosensorielle des rongeurs, aussi appelée « champ de tonneau » qui présente l’avantage d’avoir une organisation très claire et facile à analyser. En effet, le cortex somesthé- sique des rongeurs ou champ de tonneau a une organisation en modules colonnaires facilement identifiables. La distribution de ces modules respecte la topographie de l’implantation des récepteurs en périphérie, l’ensemble dessinant une représentation du corps de l’animal, ou « musculus » (figure 1).

FIG. 1. — Le système modèle du champ de tonneau.

L’organisation du cortex somatosensoriel comporte des représentations topographiques des récepteurs périphériques, sous-tendues par des projections « point à point » des neurones sensoriels, à travers deux relais neuronaux, jusqu’au cortex cérébral. Une particularité de ce système chez les rongeurs, est une organisation en modules anatomofonctionnels qui correspondent à une unité fonctionnelle (vibrisse ou doigt). L’organisation de la représentation des vibrisse du museau, illustrée ci-dessus, est connue sous le nom de champ de tonneau.

Chaque unité fonctionnelle sensorielle, qu’il s’agisse d’une vibrisse du museau, ou des doigts de la patte, est représentée au sein d’un de ces modules en tonneaux, qui correspond à une colonne corticale fonctionnelle [24]. Au centre de chaque tonneau les arborisations des axones thalamiques correspondant à une vibrisse, forment un bouquet dense. En périphérie, les cellules réceptrices de la couche 4 orientent leurs dendrites vers le centre du tonneau (Figure 2). La formation de cette organisation dépend des afférences sensorielles : quand les récepteurs sensoriels sont lésés à la naissance, les tonneaux correspondants ne se forment pas et la représentation des récepteurs non lésés s’élargit [25]. Cette influence est limitée dans le temps et une lésion plus tardive ne modifie pas la structure des tonneaux [25-27]. Pendant cette période sensible, les transporteurs de la sérotonine sont exprimés dans les neurones thalamiques, qui capturent la sérotonine. Ces neurones expriment aussi transitoirement des récepteurs de la sérotonine, les récepteurs 5-HT1B [28] et l’adénylate cyclase calcium sensible de type 1 [29].

Chez des souris déficientes pour le gène de la monoamine oxydase A (MAOA) qui ont des taux très élevés de sérotonine pendant la période néonatale, nous avons montré que l’excès de sérotonine avait un effet délétère et empêchait la formation des

FIG. 2. — Effet de la sérotonine et du récepteur 5-HT1B sur le développement ces connexions thalamocorticales.

En situation normale, la sérotonine a un effet modulateur sur les neurones thalamocorticaux, qui s’organisent en bouquets (traits rouges) entourés des neurones de la couche 4 du cortex (points verts) — Quand la sérotonine s’accumule à l’excès (inhibition de la monoamine oxydase A ou du transporteur de la sérotonine), les axones thalamocorticaux maintiennent des branches exubérantes, et forment moins de branches ; les cellules corticales ne s’organisent plus en modules pour former des modules fonctionnels.

— Quand la sérotonine est présente en excès alors que le récepteur 5-HT1b est inactif, l’organisation des axones thalamocorticaux est normalisée. Indiquant que l’effet de la sérotonine sur le branchement des axones est transmise par ce récepteur présynaptique. Ces effets sont vraisemblablement liés à une diminution des taux d’AMPc dans les axones pendant le développement.

modules en tonneau [30]. L’origine de cette anomalie, a pu être liée à un effet sur le branchement des axones thalamocorticaux, et sur l’élimination de projections exubérantes. En effet, les axones thalamocorticaux ont d’abord une distribution légèrement exubérante au niveau de leur cible corticale, et la constitution de modules se fait par l’addition de nouvelles branches axonales et l’élimination de branches axonales mal positionnées [31-33]. En utilisant des souris doublement mutantes pour la MAOA et pour le récepteur 5-HT1B, nous avons pu montrer que le récepteur 5-HT1B jouait un rôle important dans ces remaniements des terminaisons axonales [33, 34] (figure 2). Ainsi, la dérégulation des taux de sérotonine perturbe le raffinement de la carte sensorielle, la rendant moins précise. Un phénotype très similaire est observé chez des mutants déficients pour le gène de l’adénylate cyclase 1 (AC1) [35], suggérant que le récepteur 5-HT1b et AC1 convergent sur une même voie de signalisation. Très récemment, notre équipe a pu montrer que l’AC1 était impliqué dans la réponse des axones à des molécules de guidage répulsif, les ephrines [36]. Les axones des cellules ganglionnaires de la rétine répondent à l’application d’ephrine A5 par une rétraction de leurs axones. En l’absence d’AC1, cette réponse est modifiée, et les axones ne se rétractent pas. Comme les cellules ganglionnaires de la rétine ont des propriétés moléculaires très similaires à celles des axones thalamocorticaux, on peut postuler que des mécanismes similaires sont à l’œuvre dans les deux systèmes.

Ainsi les données expérimentales actuelles suggèrent le scénario suivant (figure 2) :

la présence de sérotonine en excès dans le milieu extracellulaire, stimulerait de manière tonique les récepteurs 5-HT1B, inhibant la production d’AMPc dans les axones, et cette diminution d’AMPc affecterait la croissance et la rétraction de branches axonales en modulant la réponse à des molécules de guidage comme les ephrines.

Ce mécanisme permettrait d’expliquer aussi pourquoi l’absence de sérotonine ou de récepteur 5-HT1B a relativement peu d’effet sur le développement du champ de tonneau. Dans ce cas, en effet, les taux d’AMPc dans les terminaisons axonales ne sont pas diminués. L’absence de 5-HT et donc de modulation négative de l’AMPc par le récepteur 5-HT1B pourrait être facilement compensée par d’autres récepteurs couplés aux protéines Gi, tels que des récepteurs qui ont le même type de couplage (GABAb, adénosine, ou cannabinoïdes).

Effets trophiques de la sérotonine pendant les premières semaines de vie néonatale

Les conséquences d’une déplétion en sérotonine sont plus nets dans d’autres processus de développement que le raffinement des cartes. La 5-HT a ainsi un effet sur la prolifération cellulaire et la mort cellulaire développementale. Plusieurs données pharmacologiques in vitro ont montré un effet anti-apoptotique de la sérotonine sur des cultures neuronales primaires [37].

In vivo , l’effet le plus net est sur le développement cardiaque : l’absence de récepteur 5-HT2B augmente de manière significative la mort cellulaire aboutissant à une atrophie cardiaquer [38]. Les cellules du
myocarde, comme les neurones ne sont plus capables de se diviser après leur diffé- renciation terminale. Cette sortie du cycle mitotique est une étape pendant laquelle ces cellules sont dépendantes de facteurs trophiques pour leur survie, et la sérotonine parait être un facteur important. Dans les tissus périphériques comme les vaisseaux, la sérotonine favorise la prolifération cellulaire.

Dans le système nerveux central, nous avons étudié un modèle de déplétion de sérotonine qui est l’invalidation du gène du transporteur vésiculaire des monoamines central, VMAT2. L’absence de stockage vésiculaire provoque une dégradation très rapide des monoamines dans les neurones qui les produisent, et a comme conséquence une baisse très importante des taux de catécholamines et de sérotonine dans le cerveau. Les animaux ne survivent pas au-delà de 4 à 5 jours, mais une analyse de leur cerveau pendant la période périnatale a montré une augmentation importante de la mort cellulaire développementale dans de nombreuses structures comme l’hippocampe et le cortex cingulaire. De manière intéressante cette mort cellulaire est corrigée dans le cortex cingulaire antérieur par des agonistes sérotoninergiques de type 5-HT2. Les mécanismes responsables de la mort cellulaire en l’absence de sérotonine ont été reliés à une altération de l’expression de la molécule antiapoptotique (Bclx- ) dans le cortex cérébral [39].

l L’effet trophique de la sérotonine pourrait être encore plus marqué pendant des étapes précoces du développement embryonnaire, au moment de la fermeture du tube neural. A ces stades précoces la sérotonine provient de la mère et des modèles de déplétion de sérotonine maternelle, par invalidation de la tryptophane hydroxylase 1 ont clairement montré l’effet trophique de la sérotonine pendant la période précédent l’apparition des neurones sérotoninergiques de l’embryon [40].

Implications pour le contrôle du comportement

Quelles sont les implications fonctionnelles et physiopathologiques de l’empreinte sérotoninergique pendant le développement ?

Dans la dépression, de nombreux arguments suggèrent une diminution de la fonction sérotoninergique [41, 42], une notion qui est confortée récemment par des données de génétique humaine. Des variations des gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme sérotoninergique ont été associées à des terrains anxieux-dépressifs. Il existe un polymorphisme des promoteurs qui régulent les taux d’expression du transporteur de la sérotonine [43, 44] et de la MAOA [45], deux molécules importantes dans le contrôle de l’homéostasie de la sérotonine. Certains polymorphismes de la MAOA et du SERT prédisposeraient, en fonction de l’environnement rencontré pendant l’enfance et l’adolescence, à des comportements pathologiques et au développement de terrains susceptibles à la dépression [44-46].

Citons aussi les polymorphismes du gène responsable de la synthèse de la sérotonine dans le cerveau, la tryptophane hydroxylase associés avec des formes familiales de dépression [46], et la découverte récente d’une mutation du gène de la tryptophane
hydroxylase 2, dans une famille présentant des formes de dépression unipolaire [47].

Dans les modèles murins affectant le métabolisme de la sérotonine, les modifications de la réactivité des animaux au stress sont très fréquentes [2, 42]. Des observations analogues ont été faites chez des primates non humains, là aussi avec une interaction entre le risque génétique et l’environnement : un stress néonatal comme la séparation maternelle interagissant avec le génotype (polymorphisme du gène SERT) [48].

De manière intéressante une perturbation transitoire des taux de sérotonine, soit dans le sens d’un excès, après invalidation de la fonction du SERT, soit dans le sens d’une perte de fonction, comme c’est le cas dans l’invalidation conditionnelle des récepteurs 5-HT1A, est suffisant pour modifier de manière durable la réactivité au stress chez les animaux adultes [49, 50]. De la même manière des perturbations développementales transitoires de la sérotonine entraînent des modifications de l’équilibre veille sommeil [3].

L’effet des antidépresseurs sur la plasticité neuronale adulte est une autre implication intéressante du rôle développemental de la sérotonine. En effet, il a été montré récemment que l’un des mécanismes d’action des antidépresseurs est une influence positive des agonistes sérotoninergiques comme la fluoxetine, sur la neurogénèse dans l’hippocampe adulte. Cette action parait coïncider avec l’effet de la sérotonine sur le contrôle de l’humeur, et d’après certaines expériences chez la souris, l’effet béné- fique des antidépresseurs requiert l’existence d’une neurogénèse adulte [50].

L’ensemble de ces données suggère donc que la sérotonine joue un rôle important au cours de certaines pathologies neuropsychiatriques en contrôlant des processus développementaux comme la croissance et la maturation des neurones, et par des effets anti-apoptotiques tels que nous les avons détectés dans le cerveau en développement.

A l’inverse, dans les comportements de dominance sociale et d’agressivité, c’est une augmentation de la sérotonine qui a été le plus souvent rapportée. C’est ainsi le cas de mutations du gène de la MAOA chez l’homme. Dans la famille Hollandaise, la perte de fonction de la MAOA a été comélée, avec des élévations importantes de la sérotonine sérique. Les patients de cette famille présentaient un comportement de violence impulsive et de retard mental qui se transmettait aux mâles de la famille [51]. Il s’agit d’un cadre pathologique rare car il n’y a pas eu d’autres cas rapportés depuis. Cependant, des données sur le polymophisme de la MAOA suggèrent une association possible entre certains variants génétiques et des comportements délictueux quand le contexte environnemental est aussi pris en compte [52]. De manière intéressante, dans des modèles murins de délétion du gène de la MAOA, un comportement d’agressivité a été observé [53] et des données non publiées d’Isabelle Seif et collaborateurs suggèrent qu’il existe une base développementale de ces anomalies du comportement.

CONCLUSION

La sérotonine module de nombreuses facettes de la construction des réseaux neuronaux, depuis des effets sur la croissance axonale et dendritique jusque des
effets sur la mort cellulaire et la prolifération cellulaire. Il reste encore beaucoup de chemin à faire pour comprendre comment ces effets cellulaires sur le développement des neurones pourront être reliés aux conséquences comportementales chez l’animal, en particulier en ce qui concerne des comportements complexes comme le contrôle émotionnel ou l’agressivité. La démonstration la plus claire des effets de la sérotonine a pour l’instant été effectuée sur les systèmes sensoriels qui n’ont que des liens très indirects avec les effets comportementaux rapportés. Ils pourraient cependant servir d’exemple pour aborder le rôle de la sérotonine sur la construction d’autres systèmes comme le système limbique impliqués dans le contrôle émotionnel. Ces circuits neuronaux seront beaucoup plus complexes à analyser, mais on peut raisonnablement penser que des mécanismes cellulaires similaires seront en jeu.

De telles données et des études fonctionnelles plus fines permettront alors de mieux expliquer comment des altérations de l’homéostasie sérotoninergique pendant des périodes sensibles de développement, ont des conséquences durables sur certains comportements chez l’adulte. Cette compréhension est importante au plan physiopathologique, car ces effets pourraient être impliqués dans le terrain à risque de maladies psychiatriques telles que la dépression et certains états d’anxiété pathologique. Ces éléments sont aussi importants à éclaircir dans le débat actuel sur des dangers possibles de l’administration d’antidépresseurs au cours de la grossesse ou pendant l’enfance.

BIBLIOGRAPHIE [1] GASPAR P., CASES O., MAROTEAUX L. — The developmental role of serotonin : news from mouse molecular genetics. Nat. Rev. Neurosci., 2003, 4 , 1002-1012.

[2] GROSS C., HEN R. — The developmental origins of anxiety,

Nat. Rev. Neurosci., 2004, 5 , 545-552.

[3] ALEXANDRE C., POPA D., FABRE V., BOVALI S., VENAULT P., LESCH K.P., HAMON M., ADRIEN J.

— Early life blockade of 5-hydroxytryptamine 1A receptors normalizes sleep and depressionlike behaviour in adult knock-out mice lacking the serotonin transporter. J. Neurosci ., 2006, 26 , 5554-5564.

[4] HAMON M., GLOWINSKI J. — Regulation of serotonin synthesis Life Sci ., 1974, 15 , 1533-1548.

[5] BELLIPANNI G., RINK E., BALLY-CUIF L. — Cloning of two tryptophan hydroxylase genes expressed in the diencephalon of the developing zebrafish brain. Gene Expr. Patterns , 2002, 2 , 251-256.

[6] ERICKSON J.D., SCHAFER M.K., BONNER T.I., EIDEN L.E., WEIHE E. — Distinct pharmacological properties and distribution in neurons and endocrine cells of two isoforms of the human vesicular monoamine transporter, Proc. Natl. Acad. Sci ., U. S. A, 1996, 93 , 5166-5171.

[7] DING Y.Q., MARKLUND U., YUAN W., YIN J., WEGMAN L., ERICSON J., DENERIS E., JOHNSON R.L., CHEN Z.F. — Lmx1b is essential for the development of serotonergic neurons. Nat.

Neurosci. , 2003.

[8] CRAVEN S.E., LIM K.C., YE W., ENGEL J.D., DE S.F., ROSENTHAL A. — Gata2 specifies serotonergic neurons downstream of sonic hedgehog, Development , 2004, 131 , 1165-1173.

[9] PATTYN A., SIMPLICIO N., VAN DOORNINCK J.H., GORIDIS C., GUILLEMOT F. BRUNET J.F. — Ascl1/Mash1 is required for the development of central serotonergic neurons, Nat. Neurosci , 2004, 7 , 589-595.

[10] HENDRICKS, T.J., FRANCIS, N., FYODOROV D.J. & DENERIS E.S. — The ETS domain factor Pet-1 is an early and precise marker of central 5-HT neurons and interacts with a conserved element in serotonergic genes. J. Neurosci ., 1999, 19 , 10348-10356.

[11] HENDRICKS T.J., FYODOROV D.J., WEGMAN L.J., LELUTIU N.B., PEHEK E.A., YAMAMOTO B., SILVER J., WEEBER E.J., SWEATT J.D., DENERIS E.S. — pet-1 ETS gene plays a critical role in 5-HT neuron development and is required for normal anxiety-like and aggressive behaviour.

Neuron, 2003, 37 , 233-247.

[12] BLAKELY R.D., DE FELICE L.J., HARTZELL H.C. — Molecular physiology of norepinephrine and serotonin transporters. J. Exp. Biol ., 1994, 196 , 263-281.

[13] VITALIS T., ALVAREZ C., CHEN K., SHIN J. C., GASPAR P., CASES O. — Developmental expression pattern of monoamine oxidases in sensory organs and neural crest derivatives. J.

Comp Neurol ., 2003, 464 , 392-403.

[14] CASES O., LEBRAND C., GIROS B., VITALIS T., DE MAEYER E., CARON M.G., PRICE D.J., GASPAR P., SEIF I. — Plasma membrane transporters of serotonin, dopamine, and norepinephrine mediate serotonin accumulation in atypical locations in the developing brain of monoamine oxidase A knock-outs. J. Neurosci., 1998, 18 , 6914-6927.

[15] LEBRAND C., CASES O., WEHRLE R., BLAKELY R.D., EDWARDS R.H., GASPAR P. — Transient developmental expression of monoamine transporters in the rodent forebrain . J. Comp Neurol, 1998, 401, 506-524.

[16] VERNEY C., LEBRAND C., GASPAR P. — Changing distribution of monoaminergic markers in the developing human cerebral cortex with special emphasis on the serotonin transporter. Anatomical Record, 2002, 267 , 87-93.

[17] LEBRAND C., GASPAR P., NICOLAS D., HORNUNG J.P. — Transitory uptake of serotonin in the developing sensory pathways of the common marmoset. J. Comp Neurol., 2006, 499 , 677-689.

[18] HANNSON S.R., MEZEY E., HOFFMAN B.J. — Serotonin transporter messenger RNA in the developing rat brain : early expression in serotonergic neurons and transient expression in nonserotonergic neurons. Neuroscience, 1998, 83 , 1185-1201.

[19] AUSO E., CASES O., FOUQUET C., CAMACHO M., GARCIA-VELASCO J.V., GASPAR P., BERBEL P. — Protracted expression of serotonin transporter and altered thalamocortical projections in the barrelfield of hypothyroid rats. Eur. J. Neurosci ., 2001, 14 , 1968.

[20] DA P.M., CESURA A.M., LAUNAY J.M., RICHARDS J.G. — Platelets as a model for neurones ?

Experientia , 1988, 44 , 115-126.

[21] MAURER-SPUREJ E. — Serotonin reuptake inhibitors and cardiovascular diseases : a platelet connection. Cell Mol. Life Sci ., 2005, 62 , 159-170.

[22] CHOI, D.S., WARD, S.J., MESSADDEQ, N., LAUNAY, J.M., MAROTEAUX L. — 5-HT2B receptormediated serotonin morphogenetic functions in mouse cranial neural crest and myocardiac cells. Development, 1997, 124 , 1745-1755.

[23] CONDUCTIER G., DUSTICIER N., LUCAS G., COTE F., DEBONNEL G., DASZUTA A., DUMUIS A., NIEOULLON A., HEN R., BOCKAERT J. et al . — Adaptive changes in serotonin neurons of the raphe nuclei in 5-HT(4, receptor knock-out mouse

Eur. J Neurosci., 2006, 24 , 1053-1062.

[24] WOOLSEY T.A., VAN DER LOOS H. — The structural organization of layer IV in the somatosensory region (SI), of mouse cerebral cortex. The description of a cortical field composed of discrete cytoarchitectonic units . Brain Res ., 1970, 17 , 205-242.

[25] WOOLSEY T.A., WANN J.R. — Areal changes in mouse cortical barrels following vibrissal damage at different postnatal ages. J. Comp. Neurol ., 1976, 170, 53-66.

[26] VAN DER LOOS H. — Structural changes in the cerebral cortex upon modification of the periphery : barrels in somatosensory cortex Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci,. 1977, 278 , 373-376.

[27] REBSAM A., SEIF I., GASPAR P. — Dissociating barrel development and lesion-induced plasticity in the mouse somatosensory cortex. J. Neurosci., 2005, 25 , 706-710.

[28] BENNETT-CLARKE C.A., LESLIE M.J., CHIAIA N.L., RHOADES R.W. — Serotonin 1B receptors in the developing somatosensory and visual cortices are located on thalamocortical axons Proc.

Natl. Acad. Sci. U. S. A , 1993, 90 , 153-157.

[29] NICOL X., MUZERELLE A., RIO J.P., METIN C., GASPAR P. — Requirement of adenylate cyclase 1 for the ephrin-A5-dependent retraction of exuberant retinal axons. J. Neurosci ., 2006, 26 , 862-872.

[30] CASES O., VITALIS T., SEIF I., DE MAEYER E., SOTELO C., GASPAR P. — Lack of barrels in the somatosensory cortex of monoamine oxidase A- deficient mice : role of a serotonin excess during the critical period. Neuron, 1996, 16 , 297-307.

[31] SENET S.L., WOOLSEY T.A. — Growth of thalamic afferents into mouse barrel cortex.

Cereb.

Cortex , 1991, 1 , 308-335.

[32] CATALANO S.M., ROBERTSON R.T., KILLACKEY H.P. — Rapid alteration of thalamocortical axon morphology follows peripheral damage in the neonatal rat. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A , 1995, 92 , 2549-2552.

[33] REBSAM A., SEIF I., GASPAR P. — Refinement of thalamocortical arbors and emergence of barrel domains in the primary somatosensory cortex : a study of normal and monoamine oxidase a knock-out mice. J. Neuro., 2002, 22 , 8541-8552.

[34] SALICHON N., GASPAR P., UPTON A.L., PICAUD S., HANOUN N., HAMON M., DE MAEYER E.E., MURPHY D.L., MOSSNER R., LESCH K.P. et al . — Excessive Activation of Serotonin (5-HT, 1B

Receptors Disrupts the Formation of Sensory Maps in Monoamine Oxidase A and 5-HT Transporter Knock-Out Mice. J. Neurosci ., 2001, 21 , 884-896.

[35] WELKER E., RMSTRONG-JAMES M., BRONCHTI G., OUREDNIK W., GHEORGHITA-BAECHLER F., DUBOIS R., GUERNSEY D.L., VAN DER L.H., NEUMANN P.E. — Altered sensory processing in the somatosensory cortex of the mouse mutant barrelless. Science, 1996, 271 , 1864-1867.

[36] NICOL X., VOYATZIS S., MUZERELLE A., NARBOUX-NÈME N., SÜDHOF T., MILES R., GASPAR P.

— cAMP oscillations and retinal activity are permissive for ephrin-signalling during the establishment of the retinotopic map. Nat.Neurosci . 2007.

[37] DOOLEY A.E., PAPPAS I.S., PARNAVELAS J.G. — Serotonin promotes the survival of cortical glutametergic neurons in vitro . Exp.Neurol ., 1997, 148 , 205-214.

[38] NEBIGIL C.G., CHOI D.S., DIERICH A., HICKEL P., LE MEUR M., MESSADDEQ N., LAUNAY J.M., MAROTEAUX L. — Serotonin 2B receptor is required for heart development Proc. Natl. Acad.

Sci. U. S. A , 2000, 97 , 9508-9513.

[39] STANKOVSKI L., ALVAREZ C., OUIMET T., VITALIS T., EL HACHIMI H., PRICE D., DENERIS E., CASES O. — Developmental cell death is enhanced in the cerebral cortex of mice lacking the brain vesicular monoamine transporter . J. Neurosci ., 2007, 27 , 15-1324.

[40] COTE F., FLIGNY C., BAYARD E., LAUNAY J.M., GERSHON M.D., MALLET J., VODJDANI G. — Maternal serotonin is crucial for murine embryonic development Proc. Natl. Acad. Sci., U. S. A, 2007, 104 , 329-334.

[41] LANFUMEY L., HAMON M. — Neurobiology of depression : new data

Therapie, 2005, 60 , 431-440.

[42] BERTON O., NESTLER E.J. — New approaches to antidepressant drug discovery : beyond monoamines. Nat. Rev. Neurosci ., 2006, 7 , 137-151.

[43] LESCH K.P., BENGEL D., HEILS A., SABOL S.Z., GREENBERG B.D., PETRI S., BENJAMIN J., MULLER C.R., HAMER D.H., MURPHY D.L. — Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 1996, 274 , 1527- 1531.

[44] LESCH K.P., MOSSNER R. — Genetically driven variation in serotonin uptake : is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders ? Biol. Psychiatry , 1998.

[45] CASPI A., SUGDEN K., MOFFITT T.E., TAYLOR A., CRAIG I.W., HARRINGTON H., MCCLAY J., MILL J., MARTIN J., BRAITHWAITE A. et al. — Influence of life stress on depression : moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene.

Science, 2003, 301 , 386-389.

[46] BELLIVIER F., LEBOYER M., COURTET P., BURESI C., BEAUFILS B., SAMOLYK D. et all. —

Association between the tryptophan hydroxylase gene and manic-depressive illness.

Arch. Gen.

Psychiatry , 1998 , 55 , 33-37.

[47] ZHANG X., BEAULIEU J.M., GAINETDINOV R.R., CARON M.G. — Functional polymorphisms of the brain serotonin synthesizing enzyme tryptophan hydroxylase-2. Cell Mol. Life Sci ., 2006, 63 , 6-11.

[48] BARR C.S., NEWMAN T.K., SHANNON C., PARKER C., DVOSKIN R.L., BECKER M. L., SCHWANDT M., CHAMPOUX M., LESCH K.P., GOLDMAN D. et al . — Rearing condition and rh5-HTTLPR interact to influence limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to stress in infant macaques Biol. Psychiatry, 2004, 55 , 733-738.

[49] ANSORGE M.S., ZHOU M., LIRA A., HEN R., GINGRICH J.A. — Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice, Science, 2004, 306 , 879-881.

[50] SANTARELLI L., SAXE M., GROSS C., SURGET A., BATTAGLIA F., DULAWA S., WEISSTAUB N., LEE J., DUMAN R., ARANCIO O. et al . — Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants.

Science, 2003, 301 , 805-809.

[51] BRUNNER H.G., NELEN M., BREAKEFIELD X.O., ROPERS H.H., VAN OOST B. — A. Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A Science ,1993, 262 , 578-580.

[52] CASPI A. — Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children

Science, 2003, 297 , 851.

[53] CASES O., SEIF I., GRIMSBY J., GASPAR P., CHEN K., POURNIN S., MULLER U., AGUET M., BABINET C., SHIH J.C. — Aggressive behavior and altered amounts of brain serotonin and norepinephrine in mice lacking MAOA, Science, 1995, 268 , 1763-1766.

DISCUSSION

M. Henri KORN

Quelle est la contribution de l’AMP cyclique (AMPc) dans les phénomènes que vous décrivez ? Je pense, en vous posant cette question au rôle de l’AMPc sur l’apprentissage chez l’Aplysie .

Les phénomènes 5-HT1B dépendants que nous avons décrits, impliquent une signalisation par l’AMPc : en stimulant le récepteur 5-HT1b on diminue le signal AMPc. Nous avons par ailleurs pu voir de manière très claire, que l’AMPc était nécessaire à la signalisation par les ephrines. On peut donc penser que l’excés de sérotonine, inhibe de
manière importante l’AMPc dans les cônes de croissance, et cette signalisation perturbe à son tour le guidage. Mais le récepteur 5-HT1B a aussi d’autres cibles comme les canaux calciques et potassiques, l’action sur ces canaux parait être responsable d’une inhibition présynaptique, et d’une diminution de la probabilité de libération synaptique. La contribution exacte de ces différentes voies de signalisation n’a pas encore pu être établie. De manière très intéressante les phénomènes que nous décrivons dans les neurones en développement chez les mammifères ont beaucoup de points communs avec ceux décrits chez l’aplysie. Il s’agit d’évènements pré-synaptiques, qui impliquent la sérotonine, et l’AMPc, et pour lesquels le contrôle temporel du signal a son importance. Mais les mécanismes ne sont pas superposables : chez l’aplysie, la stimulation par la sérotonine augmente l’AMPc qui agit en modulant l’activité transcriptionnelle, alors que dans le système rétinotectal et thalamocortical nous observons plutôt des effets de signalisation rapide.

Bull. Acad. Natle Méd., 2006, 190, no 9, 1945-1959, séance du 5 décembre 2006