Communication scientifique
Séance du 16 novembre 2010

Avancées thérapeutiques : nouvelles molécules, nouvelles stratégies

MOTS-CLÉS : biothérapie. ostéoporose
Advances treatment of osteoporosis
KEY-WORDS : biological therapy. osteoporosis

Philippe Orcel

Résumé

Les traitements actuels de l’ostéoporose offrent aux praticiens un choix déjà important de médicaments efficaces. Néanmoins, il reste nécessaire de développer de nouvelles molécules pour diversifier encore les possibilités de traitement, notamment en terme de mécanisme physiopathologique d’action, pour gagner en efficacité dans la prévention des fractures et pour permettre des solutions de relais et l’évaluation de réelles stratégies de prise en charge thérapeutique au long cours de cette maladie chronique et invalidante. Les progrès en biologie du tissu osseux ont permis de découvrir de nouvelles cibles pour le traitement de la perte osseuse. Ces cibles sont la base du développement de nouveaux agents thérapeutiques inhibiteurs de la résorption osseuse par les ostéoclastes (anticorps anti-RANK ligand, inhibiteurs de la cathepsine K) ou ostéoformateurs par stimulation des ostéoblastes (anticorps anti sclérostine). Ces traitements du futur — futur proche pour l’anticorps antiRANK ligand — font entrer l’ostéoporose dans le domaine fascinant des agents biologiques ciblés ou « biothérapies », domaine qui a révolutionné le traitement de nombreuses maladies depuis une dizaine d’années.

Summary

Practitioners already have a wide range of effective drugs for the treatment of osteoporosis, but new options are needed to prevent fractures in patients with this chronic and disabling disease. Recent advances in bone cell biology have revealed new specific targets for the treatment of bone loss, based on inhibition of bone resorption by osteoclasts * Rhumathologie, Hôpital Lariboisière, 41 bld de la Chapelle, 75475 Paris cedex 10, e-mail : philippe.orcel@lrb.aphp.fr Tirés à part : Professeur Philippe Orcel, même adresse Article reçu le 3 novembre 2010, accepté le 15 novembre 2010 (anti-RANK ligand antibodies and cathepsin K inhibitors) or stimulation of bone formation by osteoblasts (anti-sclerostin antibodies). These future treatments (antiRANK ligand antibodies should shortly be available) will add osteoporosis to the growing list of disorders amenable to targeted biotherapies.

INTRODUCTION

Les progrès récents des traitements de l’ostéoporose font partie des avancées majeures en rhumatologie ces quinze dernières années. Le développement de plusieurs classes de nouveaux agents anti-ostéoporotiques ayant un fort niveau de preuve d’efficacité pour diminuer l’incidence des fractures a ouvert un réel espoir de voir diminuer ces complications fréquentes et invalidantes de la fragilité osseuse. Cependant, toutes les questions ne sont pas résolues par les médicaments du présent et il est important d’ouvrir de nouvelles perspectives pour des médicaments du futur, dont le développement actuel repose sur les progrès de la biologie des cellules osseuses [1, 2]. En effet, les nouveaux agents thérapeutiques seront des agents biologiques ciblés, ou « biothérapies », domaine qui a déjà bouleversé la prise en charge des rhumatismes inflammatoires dans notre spécialité.

Au-delà de la découverte de nouveaux médicaments, les conditions de leur utilisation à long terme, pour le traitement d’une maladie chronique comme l’ostéoporose, doivent être mieux définies, avec des études de stratégie guidant le praticien dans le choix des traitements en fonction de profils de risque de fracture ou en fonction de mécanismes d’action spécifiques de telle ou telle altération physiopathologique de l’ostéoporose, ainsi que dans la gestion du traitement au fil des années. Dans ce contexte, un vrai défi se pose à nous pour l’évaluation de l’efficacité des nouveaux traitements ou des nouvelles stratégies thérapeutiques : les contraintes éthiques et méthodologiques nous empêcheront de les évaluer avec le critère ‘fractures’, nécessitant des groupes de patients très nombreux et rendant ces essais infaisables. Des critères de substitution fiables, reproductibles et applicables aux patients ostéoporotiques devront être développés et validés, par exemple en introduisant des mesures non invasives de la qualité osseuse, venant ajouter un éclairage supplémentaire à la mesure quantitative qu’est la densitométrie osseuse classique [3].

INTÉRÊTS ET LIMITES DES TRAITEMENTS DU PRÉSENT

Les médicaments actuellement à notre disposition pour traiter l’ostéoporose répondent à deux mécanismes d’action : inhibition de la résorption osseuse et augmentation de l’ostéoformation [4]. Les premiers sont dits « anti-résorptifs » ou antiostéoclastiques » et les seconds « anaboliques » (Figure 1). Les anti-résorptifs comprennent essentiellement les bisphosphonates et les SERMs (selective estrogen receptor modulators) ; le seul anabolique actuellement disponible est le tériparatide, fragment 1-34 recombinant de la parathormone humaine. Du fait du couplage des activités des ostéoclastes et des ostéoblastes dans la séquence physiologique du remodelage osseux, les anti-résorptifs diminuent un peu la formation osseuse et le remodelage et les anaboliques augmentent aussi un peu la résorption. La seule exception est le ranélate de strontium qui, bien qu’habituellement classé parmi les agents anaboliques, découple les activités cellulaires puisqu’il augmente la formation tout en diminuant la résorption.

Ces médicaments préviennent, tous, les fractures vertébrales mais leur efficacité pour diminuer l’incidence des fractures non vertébrales, notamment la plus grave d’entre elles, la fracture de l’extrémité supérieure du fémur, est inconstante (Tableau 1). Le taux de prévention des fractures vertébrales est variable d’un médicament à l’autre, de 40 à 70 % en terme de réduction de risque relatif. Pour les fractures non vertébrales, ces chiffres sont inférieurs pour les traitements efficaces, de l’ordre de 15 à 35 % (15 à 40 % pour les fractures de hanche spécifiquement). Le niveau de preuve est tiré de grands essais contrôlés contre placebo et le rapport efficacité/tolérance de ces médicaments est globalement bon. Leurs conditions d’utilisation sont encadrées par des recommandations [5], en cours d’actualisation en France.

Anti-ostéoclastiques

Anaboliques (ou anti résorptifs)

PRÉSENTS

PRÉSENTS

Bisphosphonates : alendronate, risédronate,

Dérivés de la parathormone : tériparatide, ibandronate, acide zolédronique rhPTH 1-84 SERMs (modulateurs de l’action du récepteurs des œstrogènes) : raloxifène Ranélate de strontium

FUTURS

FUTURS

Dénosumab

Calcilytiques

Inhibiteurs de la cathepsine K (‘catibs’)

Inhibiteurs de la sclérostine

Fig. 1. — Les médicaments de l’ostéoporose en fonction de leur mécanisme d’action Le choix du médicament initial, la surveillance et la durée du traitement, les questions liées à l’observance (adhésion et persistance) et même certains aspects des effets indésirables sont encore l’objet de débats. La discussion principale concerne actuellement la durée de traitement par bisphosphonates au regard de complications rapportées récemment chez des patients traités au long cours. Elles sont de deux ordres : fractures atypiques de la diaphyse fémorale dans la région soustrochantérienne et ostéonécroses de la mâchoire. Même si une relation de causalité

Tableau 1. — Niveau de preuve d’efficacité des médicaments de l’ostéoporose sur les fractures vertébrales, les fractures non vertébrales et les fractures de hanche.

Efficacité fractures

Efficacité fractures

Efficacité fractures vertébrales périphériques de hanche calcium + vitamine D

ND(-?) +/- + (1)

THS (2) + + + raloxifène + alendronate, risédronate + + + ibandronate + acide zolédronique + + + tériparatide + +

PTH 1-84 (3) + ranélate de strontium + + + (4) denosumab (5) + + + (1) niveau de preuve faible, études contradictoires. Il n’est pas recommandé d’utiliser ce traitement seul.

(2) pas d’indication pour la prévention ou le traitement de l’ostéoporose en France (3) médicament ayant une AMM mais non commercialisé en France (4) analyse post hoc sur un sous groupe de femmes de plus de 74 ans ayant un T score de DMO à la hanche < —2,5 (5) pas encore commercialisé (prévu en 2011) mais AMM européenne récente.

et un mécanisme physiopathologique précis n’ont pu être affirmés pour ces complications, une association à une exposition prolongée, de durée variable mais souvent de plusieurs années, a été soulignée par plusieurs auteurs. La relation est contestée par certains pour les fractures fémorales atypiques [6]. Cependant, elle a été confirmée tout récemment par un rapport d’un groupe de travail de l’American Society for Bone and Mineral Research.

De très rares cas d’ostéonécrose aseptique de la mâchoire ont été rapportés avec les bisphosphonates. Ces observations concernent principalement les bisphosphonates administrés par voie intraveineuse avec des séquences mensuelles pour le traitement des ostéolyses malignes (myélomes, métastases). Le risque est extrêmement faible chez les ostéoporotiques mais justifie de vérifier qu’une évaluation bucco-dentaire a été faite dans l’année précédant le traitement et de réaliser, avant de commencer le bisphosphonate, d’éventuels soins dentaires invasifs, notamment extractions, comme rappelé récemment dans un rapport de l’Agence européenne du médicament pour les ostéonécroses maxillaires [7] et dans les conclusions d’un autre groupe de travail de l’American Society for Bone and Mineral Research [8].

Ces constatations amènent à limiter la durée de traitement par bisphosphonates et à considérer une alternative thérapeutique chez les patients restant à risque élevé de fracture ostéoporotique ou chez les patients à risque important de nécrose maxillaire et qui relèvent d’un traitement anti ostéporotique. Ces situations soulignent l’importance de poursuivre le développement de nouveaux médicaments et de stratégies thérapeutiques alternatives.

 

PREMIÈRES APPROCHES DES TRAITEMENTS DU FUTUR

La découverte de nouvelles cibles pour le traitement de l’ostéoporose découle des progrès en biologie du tissu osseux et de l’élucidation du mécanisme moléculaire de maladies humaines génétiques rares [2]. Ces cibles ont permis de développer des agents thérapeutiques antirésorbants ou ostéoformateurs.

Dénosumab, un nouveau médicament pour demain…

La cible dont le développement est le plus avancé est le RANK-ligand (RANK-L), une cytokine produite par les ostéoblastes et indispensable à la différenciation des ostéoclastes [9]. Un anticorps contre le RANK-L, dénommé denosumab, administré tous les six mois, permet une augmentation de la densité osseuse et une diminution des marqueurs de résorption plus importante que les bisphosphonates [10, 11].

La différence majeure par rapport à cette autre classe pharmacologique est la réversibilité rapide du traitement : le dénosumab induit une suppression de la résorption et un gain de densité osseuse transitoires et réversibles, contrastant avec l’effet rémanent de l’alendronate [12] constatation qui pourrait avoir une grande importance pratique dans la gestion du traitement à long terme.

Un vaste essai de phase 3, contrôlé contre placebo, a démontré l’efficacité du denosumab pour la prévention des fractures ostéoporotiques [13]. Cet essai a été conduit chez 7 868 femmes ménopausées, âgées en moyenne de 72 ans, ayant une ostéoporose avec un T-score moyen de -2,8 ; près d’un quart d’entre elles avait des fractures prévalentes à l’inclusion dans l’essai. Le denosumab, administré à la dose de 60 mg en injections sous cutanées semestrielles, a été testé contre placebo pendant trois ans, avec un supplément calcium et vitamine D pour toutes les patientes. Dans cet essai dit « FREEDOM », le denosumab diminue l’incidence des nouvelles fractures vertébrales après trois ans de traitement (critère principal) de près de 70 % [risque relatif (intervalle de confiance à 95 %) : 0,32 (0,26-0,41) ; P<0,001], effet que l’on observe dès la première année [0,39 ; P<0,001] et de façon équivalente, année après année, sur la deuxième [0,22 ; P<0,001] et la troisième année [0,35 ; P<0,001].

L’incidence des fractures non vertébrales est également diminuée, de 20 % pour l’ensemble des fractures périphériques [0.80 (0,67-0,95) ; P = 0,01] et de 40 % pour les fractures de l’extrémité supérieure du fémur [0,60 (0,37-0,97) ; P = 0,04]. Le denosumab diminue les marqueurs biochimiques du remodelage de façon très puissante (80 à 90 % d’inhibition du marqueur de résorption CTX et 70 % de diminution du marqueur de formation PINP) et augmente la DMO lombaire (+9,2 % à 3 ans) et à la hanche (+6 %). La tolérance est bonne dans cet essai.

Dans un autre essai, le dénosumab a été utilisé chez des femmes ménopausées ostéoporotiques ayant déjà reçu au préalable un traitement par alendronate pendant au moins six mois. Les patientes ostéoporotiques traitées par bisphosphonates sont nombreuses et il était important de tester l’effet de cette nouvelle molécule dans cette situation. Le gain de densité osseuse est significatif dans le groupe de femmes traitées par dénosumab par comparaison à celle qui ont poursuivi l’alendronate [14].

Comme dans l’étude de comparaison directe avec l’alendronate mentionnée plus haut, les effectifs sont insuffisants pour tirer de cette étude des données concernant l’incidence des fractures.

Le dénosumab, qui a obtenu récemment une AMM européenne dans l’indication ostéoporose, devrait être commercialisé l’année prochaine en France. Le programme de développement important de ce médicament concerne d’autres indications [15] : ostéoporose de l’homme, ostéoporose induite par les dérivés cortisoniques, ostéoporose associée aux traitements par anti-aromatase ou par analogues de la GnRH chez les patients atteints de cancers du sein ou de la prostate, mais aussi traitement des ostéolyses malignes des hémopathies ou des métastases et destructions osseuses régionales de la polyarthrite rhumatoïde.

Autres agents anti résorptifs

La deuxième cible est la cathepsine K. Il s’agit d’une enzyme spécifique de l’ostéoclaste nécessaire à son activité de résorption de la matrice protéique de l’os. Les mutations du gène de la cathepsine K sont responsables de la pycnodysostose, une affection dans laquelle les ostéoclastes présents en nombre normal ne fonctionnent pas ou peu, ce qui entraîne une augmentation de la densité osseuse [16]. Cette enzyme est assez spécifique des ostéoclastes et on peut donc espérer que son inhibition n’aura aucune conséquence extra osseuse. Un inhibiteur de la cathepsine K récemment développé, l’odanacatib, a l’avantage d’avoir une spécificité importante pour cette enzyme ce qui le différencie des autres inhibiteurs développés précédemment.

Les données de l’étude de phase 2 ont été publiées très récemment [17]. Plusieurs doses d’odanacatib sont capables d’augmenter la densité osseuse de façon plus importante que le placebo. Une prise orale hebdomadaire de 50 mg induit une diminution du N-télopeptide sérique, marqueur de résorption, de 52 % et des phosphatases alcalines osseuses, marqueur de formation, de 13 %. La densité minérale osseuse augmente au rachis lombaire et à la hanche, respectivement de 5,5 % et 3,2 %. Une extension de cette étude de phase 2 a permis de tester l’effet d’une interruption du traitement sur les marqueurs biochimiques et sur la densité osseuse : de façon comparable a ce qui a été mentionné plus haut pour le dénosumab, l’effet est transitoire et réversible. L’évaluation de l’efficacité sur l’incidence des fractures est en cours.

Un intérêt supplémentaire de ce mécanisme d’action par rapport aux autres agents anti ostéoclastiques serait de ne pas induire une diminution secondaire de l’ostéoformation, en préservant un nombre normal d’ostéoclastes. Des données récentes suggèrent que des ostéoclastes non fonctionnels persistent dans l’environnement osseux lors d’un traitement par odanacatib et que ces ostéoclastes sont capables de maintenir le couplage résorption/formation et donc de ne pas diminuer l’ostéoformation [18]. Cette constatation est corroborée par un modèle expérimental dans lequel l’invalidation du gène de la cathepsine K chez la souris induit un phénotype de densité osseuse élevée avec diminution considérable de la résorption mais avec une formation osseuse normale [19].

Nouveaux agents anaboliques

Le tériparatide est le seul agent thérapeutique purement ostéoformateur actuellement sur le marché. Le récepteur sensible au calcium (CaSR), dont dépend la sécrétion de parathormone, est une cible potentielle pour élaborer des traitements ostéoformateurs de l’ostéoporose. Des agents qui inhibent ce récepteur permettraient une stimulation transitoire de la parathormone qui pourrait ainsi exercer son rôle anabolique indirectement [20]. De tels agents pharmacologiques à administration orale, dits « calcilytiques », font l’objet d’un développement clinique sur la base de données expérimentales chez l’animal, qui ont démontré la preuve du concept [21]. Cependant, ce développement se heurte à des difficultés pour démontrer une efficacité dans l’espèce humaine et aucun candidat n’a dépassé la phase 2 ni fait l’objet de publication rapportant un effet sur les critères intermédiaires (marqueurs biochimiques du remodelage, densité osseuse).

Les espoirs les plus sérieux de développement d’un agent anabolique osseux puissant se portent sur la cible la plus récente, la sclérostine. Il s’agit d’une protéine synthétisée uniquement dans le tissu osseux par les ostéocytes et qui inhibe la formation osseuse [22]. La maladie de van-Buchem est une ostéosclérose récessive rare touchant presque exclusivement les afrikaners, due à l’inactivation du gène SOST , qui produit la sclérostine [23]. Cette protéine inhibe LRP5 en se liant à ce récepteur membranaire, comme un autre inhibiteur, Dikkopf-1 [24]. Il en résulte une diminution du signal de prolifération et d’activation des ostéoblastes. Les inhibiteurs de la sclérostine pourraient donc augmenter la formation osseuse d’une manière importante. Des études expérimentales chez l’animal sont encourageantes [25, 26] et une étude de phase 1 a été très récemment publiée, confirmant une augmentation d’un marqueur de l’ostéoformation et de la densité osseuse chez des femmes ménopausées [27]. D’autres protéines ostéoblastiques, comme Dickkopf-1 (Dkk-1), sont impliquées dans la voie de LRP5/Wnt qui est importante pour la formation osseuse, et pourraient devenir des cibles pour de nouveaux traitements de l’ostéoporose si elles s’avèrent avoir une spécificité suffisante pour le squelette [28, 29].

COMMENT DÉFINIR LA STRATÉGIE DE TRAITEMENT À LONG TERME ?

La stratégie de traitement à long terme de l’ostéoporose est mal définie. Les critères de choix du premier traitement sont souvent pragmatiques, guidés par le passé médical et les préférences du patient. La durée d’une première phase thérapeutique est souvent limitée à quelques années, selon les recommandations de l’Afssaps en 2006 [5]. Les critères de traitement prolongé sont mal définis. L’utilité d’associations de médicaments ayant un potentiel d’action complémentaire n’est pratiquement pas évaluée, pas plus que l’intérêt d’utiliser de façon séquentielle des médicaments ayant un mécanisme d’action différent. La possibilité d’utiliser de façon intermittente certains médicaments puissants, pouvant avoir une action osseuse bénéfique rémanente après leur interruption transitoire reste aussi peu évaluée, alors même que l’on pourrait en attendre diminution des effets secondaires, donc une amélioration du rapport bénéfice/risque et aussi du rapport efficacité/coût.

Un effort de recherche reste donc important dans le domaine de la stratégie de traitement à long terme de l’ostéoporose. S’agissant d’une maladie chronique, on peut imaginer que le traitement doit être permanent, comme c’est le cas pour le diabète ou l’hypertension artérielle. Pour ces autres affections chroniques, la poursuite d’un traitement au (très) long cours ne soulève jamais la moindre question ou objection alors même que dans ces maladies l’efficacité des médicaments n’a été évaluée — comme pour l’ostéoporose — que sur quelques années dans les essais contrôlés. La situation de l’ostéoporose est cependant différente car certains traitements sont susceptibles d’avoir une action rémanente prolongée, ce qui permet d’envisager des stratégies intermittentes. De plus, l’absence de paramètre permettant de vérifier l’efficacité d’un traitement est une difficulté et un obstacle pour l’observance à long terme.

Choix du traitement

En l’état actuel, le choix d’un médicament, lorsqu’une indication de traitement est posée, doit tenir compte de la motivation pour le traitement (de longue durée et dont le bénéfice n’est pas immédiatement appréciable), des modalités pratiques d’utilisation des médicaments en fonction des préférences des patients, des antécédents médicaux, à confronter avec les effets secondaires des médicaments de l’ostéoporose. L’âge des patients et le profil de risque sont aussi importants à considérer.

Ainsi, chez une femme de plus de 75 ans, dont le risque de fracture du col fémoral croît rapidement, on évitera de choisir le raloxifène ou l’ibandronate, qui ne couvrent pas ce risque. Enfin, les aspects réglementaires sont à prendre en considération : le tériparatide n’est remboursé que chez les patients qui ont au moins deux fractures vertébrales. On évitera de le prescrire en dehors de ce cadre car son coût, très élevé, impose une bonne couverture de remboursement.

Durée de traitement

La durée des traitements de l’ostéoporose n’est pas codifiée. Elle découle donc de données d’observation concernant l’efficacité et la tolérance avec le maximum de recul observé dans le suivi ouvert prolongé des essais thérapeutiques. Il faut toutefois garder à l’esprit que la maladie nécessite une prise en charge au long cours, ce qui implique une surveillance pour réévaluation périodique du risque de fracture, surtout lorsqu’un traitement a été interrompu [30].

 

Ainsi, la décision d’arrêt ou de poursuite du traitement peut être aidée par plusieurs éléments : la sévérité initiale de la maladie, l’efficacité clinique du traitement, l’estimation du risque fracturaire après la première séquence thérapeutique, la tolérance des traitements pris ainsi que le niveau d’adhésion au traitement pendant la première séquence thérapeutique [31].

Le raloxifène peut être prescrit sans problème pendant dix ans, voire plus. La logique est de l’arrêter lorsque le risque de fracture non vertébrale commence à croître, c’est-à-dire après 70 à 74 ans. Pour les bisphosphonates, des données jusqu’à dix ans ont été publiées pour les plus anciens d’entre eux, avec une bonne tolérance, ce qui autorise cette durée de traitement, même si certains préfèrent une durée plus courte, de l’ordre de cinq ans. Pour le tériparatide, la durée maximale de traitement est fixée dans ses conditions d’utilisation : 18 mois actuellement, probablement 24 mois prochainement. Pour le ranélate de strontium, la question n’est pas encore vraiment d’actualité puisqu’il n’est commercialisé que depuis début 2007 ; les données d’efficacité à cinq ans et les données de tolérance à huit ans sont rassurantes. Ces durées théoriques de traitement doivent être relativisées en fonction de la mauvaise observance thérapeutique qui est aujourd’hui un grand frein à l’efficacité de ces traitements.

Stratégies de traitement

Les propositions de stratégies thérapeutiques suivantes peuvent être formulées sur la base de l’analyse de données très pauvres de la littérature et de l’expérience clinique [30].

Le traitement devra être poursuivi après cinq ans chez les patients poursuivant une corticothérapie à une posologie égale ou supérieure à 7,5 mg/j, ceux qui avaient une fracture vertébrale ou de l’ESF à l’initiation du traitement ou les patients chez lesquels le T-score de densité osseuse après cinq ans de traitement reste au-dessous de -2,5.

Par contre, le traitement peut être arrêté après cinq ans chez les patients pour lesquels l’indication initiale était discutable (ostéopénie non fracturaire), ceux qui ont un T-score de densité osseuse après cinq ans de traitement supérieur à -2 sans fracture prévalente ou incidente et les patients qui ont reçu un traitement cortisonique chez lesquels les corticoïdes ont été arrêtés et dont T-score fémoral après cinq ans de traitement est au-dessus de -2.

La dernière proposition, concernant la modification du traitement de l’ostéoporose, est sans doute la plus difficile à formuler. D’après les données disponibles dans la littérature, l’arrêt d’un traitement au cours d’une séquence thérapeutique au profit d’une autre molécule doit être discuté en cas d’intolérance ou d’inefficacité. A ce jour, il n’existe pas de définition consensuelle de l’échec thérapeutique. Cependant, la plupart des auteurs s’accordent pour définir la survenue d’une fracture non traumatique sous traitement (après au moins une année de prise) comme un critère d’échec au traitement. Ainsi, il peut être souhaitable de modifier un traitement de l’ostéoporose pour les patients suivants : ceux qui ont une intolérance au traitement, chez lesquels survient une nouvelle fracture vertébrale après une année de traitement. Dans le cas de la survenue d’une fracture non vertébrale après une année de traitement, l’indication d’un changement de traitement avec recours à une molécule de classe thérapeutique différente doit être envisagée.

Le faible niveau de preuve de ces propositions stratégiques souligne l’effort d’évaluation nécessaire.

CONCLUSIONS

L’ostéoporose a connu récemment des progrès thérapeutiques considérables. Des données très récentes soulignent d’ailleurs un infléchissement dans la courbe d’incidence des fractures ostéoporotiques, notamment de l’extrémité supérieure du fémur, les plus graves, depuis quelques années. Ce signal favorable doit nous encourager à poursuivre les efforts de développements de nouveaux traitements de cette maladie fréquente, en suivant de près les progrès de la biologie des cellules osseuses, mais aussi des efforts de validation de stratégies de prise en charge et de traitement à long terme afin de mieux utiliser les ressources, d’autant que les nouveaux médicaments, innovants et peut-être plus efficaces, seront sans doute plus coûteux.

Déclaration d’intérêts

Philippe Orcel déclare les prises d’intérêts suivantes, en relation avec cet exposé.

Liens durables ou permanents Consultant, membre d’un groupe d’experts ou équivalents : Amgen, Servier, MSD,

SanofiAventis.

Contrat ou subvention de recherche : Warner-Chilcott, SanofiAventis.

Interventions ponctuelles Essais cliniques, précliniques et travaux scientifiques, en qualité d’investigateur principal d’une étude monocentrique, investigateur coordonnateur ou expérimentateur principal :

Warner-Chilcott, SanofiAventis.

Essais cliniques, précliniques et travaux scientifiques, en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal : Amgen, Servier.

Activités de conseil : Amgen, Servier, MSD, Novartis, Lilly, Roche, GSK.

Actions de formation en qualité d’intervenant lors de congrès, conférences, colloques, réunions publiques diverses : Amgen, Servier, Warner-Chilcott, SanofiAventis, MSD, Novartis, Lilly, Roche, GSK Intérêts indirects Versements au budget d’une institution dont vous êtes responsable : Servier, SanofiAventis, MSD.

 

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DISCUSSION

M. Raymond ARDAILLOU

La durée de vie des anticorps étant bien inférieure à six mois, pourquoi injecte-t-on le denosumab tous les six mois ?

La demi vie de l’anticorps anti RANK ligand est effectivement d’environ un mois mais la durée de l’effet biologique sur la résorption osseuse se prolonge au-delà, du fait de la puissance de l’action inhibitrice sur l’ostéoclastogenèse et sur la résorption osseuse. C’est la raison pour laquelle le délai de six mois a été choisi entre deux injections et l’on observe d’ailleurs, sur un suivi rapproché d’un marqueur biochimique de la résorption, le

C-télopeptide, une petite réascension de son taux sérique dans le mois précédant l’injection suivante. Il n’est pas impossible que le fait de laisser ainsi redémarrer transitoirement la résorption et le remodelage participe à l’effet thérapeutique du dénosumab.

M. Pierre GODEAU

Tabagisme et ostéoporose, où en est-on ? Tissu adipeux et ostéoporose ? En dehors du problème des aromatases et de la synthèse périphérique des oestrogènes avec une preuve a contrario (ostéoporose induite par les anti-aromatases), on connaît le rôle des adipocytes dans la secrétion de diverses cytokines et les processus autoimmuns. Est-ce un thème d’actualité ou d’avenir dans l’étude de l’ostéoporose ?

Le tabagisme est toujours considéré comme un facteur de risque d’ostéoporose. Il fait d’ailleurs partie du score d’évaluation du risque de fracture développé récemment par l’OMS et appelé outil FRAX. Le mécanisme d’action est essentiellement une diminution de l’ostéoformation. Les relations entre tissu adipeux et tissu osseux sont effectivement très étroites. Il avait déjà été constaté il y a près de 40 ans dans des études histomorphométriques osseuses du groupe de Pierre Meunier à Lyon, une relation inverse entre diminution de la masse osseuse et augmentation du tissu adipeux avec le vieillissement.

Les adipocytes et les ostéoblastes dérivent d’un précurseur mésenchymateux commun et l’équilibre de différenciation respective entre ces deux lignées explique cette relation étroite, notamment par l’intervention du facteur de transcription PPAR-gamma impliqué dans la lipogenèse. Ainsi, dans les conditions physiologiques, la régulation de la différenciation des ostéoblastes par la voie de signalisation Wnt passerait en partie par une diminution d’expression de PPAR-gamma. D’un autre côté, l’infiltration médullaire par les adipocytes est à l’origine de la sécrétion locale d’adipokines diverses, qui ont également des actions sur les cellules et le remodelage osseux. Ces actions sont encore incomplètement connues et comprises et ce thème est à l’évidence important pour une meilleure compréhension des interrelations entre tissu adipeux et tissu osseux dans les conditions physiologiques mais dans des conditions pathologiques telles qu’obésité et diabète.

M. Yves CHAPUIS

Pouvez-vous indiquer le prix d’une injection de dénosumab ? En effet les médicaments issus des biothérapies ont un prix généralement élevé. C’est ainsi que les anti TNF alpha, particulièrement actif dans la polyarthrite rhumatoïde, ont un coût de 400 k par mois (pour huit injections sous-cutanées) bien supérieur par conséquent au méthotrexate, seuls les patients en ALD pouvant en général en bénéficier ? Dispose-t-on d’étude prospective permettant d’évaluer le rapport bénéfice/risque dans la perspective de la commercialisation de ce produit à l’intention d’une population grandissante en matière d’ostéoporose, même si l’injection semestrielle au moyen d’appareil adapté réduit le nombre des injections ?

Le prix du dénosumab n’est pas encore connu en France. Dans les pays dans lesquels il est commercialisé, le prix est un peu supérieur à celui des bisphosphonates. Il existe une étude ayant évalué le rapport coût — efficacité du dénosumab à partir d’un modèle de Markov, suggérant un impact médico-économique positif en particulier en traitant les patientes à risque élevé de fracture ou chez lesquelles une adhésion au traitement administré par voie orale est faible.

 

M. Jacques BATTIN

L’acide ibandonique per os est mal toléré à cause des troubles dystrophiques qu’il entraîne.

A-t-on une solution de rechange ?

Lorsque l’ibandronate administré par voie orale est mal toléré à cause de troubles digestifs, il est possible de l’administrer sous forme d’injections intraveineuses lentes trimestrielles.

Mme Monique ADOLPHE

Dans une de vos premières diapositives, vous avez inscrit vitamine D-calcium, et vous n’en avez pas parlé. Pourquoi ?

Le calcium et la vitamine D ne font pas partie des traitements anti-ostéoporotiques à proprement parler mais sont, bien entendu, indispensables en complément de ceux-ci. En effet, l’insuffisance comme la carence en calcium et en vitamine D sont très fréquentes en France et doivent faire évaluer les apports calciques et le statut vitaminique D pour les corriger de façon optimale en complément des traitements anti-ostéoporotiques.

 

Bull. Acad. Natle Méd., 2010, 194, no 8, 1505-1518, séance du 16 novembre 2010