INTRODUCTION

A la suite de la publication initiale de Raben en 1958 [1], l’hormone de croissance a été utilisée dans le traitement des enfants de petite taille. Dans notre pays, l’histoire de ce traitement peut-être divisée en 3 phases. La première est celle de l’utilisation d’une hormone extraite d’hypophyses humaines. La rareté du produit et son prix de revient élevé ont réduit son utilisation aux seuls enfants ayant un déficit sécrétoire de cette hormone (GHD). La seconde phase débute en juillet 1985. Après la publication des premiers cas américains de maladie de Creutzfeldt-Jakob iatrogènes, les préparations d’hormone de croissance extractive sont systématiquement traitées par l’urée et l’hormone d’origine biosynthétique va progressivement remplacer cette hormone extractive. Troisième phase, à partir de 1988, seule l’hormone biosynthé- tique est utilisée.

La production de cette hormone n’étant pas limitée, cette phase est celle de l’apparition de nouvelles indications venant s’ajouter au GHD : syndrome de Turner (1992), insuffisance rénale (1995), petite taille secondaire à un retard de croissance intra-utérin (1997). C’est également au cours de cette période que s’est développée l’épidémie française de maladie de Creutzfeldt-Jakob chez des enfants traités par hormone extractive avant juillet 1985.

Avant de réfléchir à de nouvelles indications de l’hormone biosynthétique, il nous a paru nécessaire de faire le point critique des résultats de ces traitements dans les indications en cours.

L’ÉPIDÉMIE DE MALADIE DE CREUTZFELDT-JAKOB

Les premiers cas français de CJD iatrogène ont été reconnus en 1989. Entre cette date et le 31 décembre 2001, 88 cas ont été répertoriés, 81 de ces patients étant décédés. Tous ces enfants avaient reçu une hormone extractive préparée par l’Institut Pasteur entre 1983 et juin 1985. Le total d’enfants traités pendant cette période était de 1 361. Aucun cas ne s’est déclaré à ce jour chez les 300 enfants traités avant 1982, aucun chez les enfants traités à partir de juillet 1985 par des lots ayant subi une inactivation par l’urée.

L’analyse génétique du codon 129 de la protéine prion a montré dans cette population une proportion élevée de sujets homozygotes met-met ou val-val, par rapport à la population normale [2, 3]. En fait, la période d’incubation de la maladie paraît liée à la configuration génétique en cause. De 1989 à 1993, tous les cas survenus
étaient homozygotes. Le premier cas hétérozygote met-val a été observé en 1996 et les 6 derniers patients diagnostiqués en 2000-2001 étaient tous hétérozygotes.

Enfin, l’épidémie semble actuellement se ralentir de façon sensible, 2 nouveaux cas seulement ayant débuté en 2001, ce qui n’avait pas été observé depuis 1989.

RÉSULTATS DES TRAITEMENTS PAR L’HORMONE DE CROISSANCE

Quatre autorisations de mise sur le marché (AMM) sont actuellement en vigueur dans notre pays : petites tailles secondaires à un déficit en hormone de croissance (GHD), à un syndrome de Turner, à une insuffisance rénale et plus récemment à un retard de croissance intra-utérin. Le remboursement par la Sécurité Sociale concerne les tailles inférieures à — 2 DS, — 3 DS dans le retard de croissance intra-utérin. Toutes ces AMM ont été attribuées sur des résultats à court terme, 1 ou 2 années de traitement, et non sur des résultats à long terme comportant la taille adulte des sujets traités.

L’expérience la plus ancienne correspond aux GHD, d’abord définis par une réponse de l’hormone de croissance inférieure à 5 ng/ml à 2 épreuves de stimulation (déficits complets). Cette limite a été étendue ensuite à 10 ng/ml, introduisant la notion de déficits partiels. Les résultats d’ensemble pour la période 1973 à 1993, concernant 3 233 enfants traités pendant une période moyenne de 4,3 ans avec une dose de 0,4 U/kg/semaine ont été colligés par Coste et col. [4]. La taille définitive de ces enfants était en moyenne de — 2 DS, gain relativement modeste compte tenu de la lourdeur du traitement et de son coût. La même analyse vient d’être faite pour la période 1993-1996 avec des résultats comparables.

Dans les syndromes de Turner, les résultats à long terme du traitement doivent être analysés par comparaison avec les tailles adultes spontanées atteintes par ces jeunes filles. En France, les tailles moyennes rapportées sont de 141,5 fi 6,4 cm ; 142,1 fi 5,6 cm et 142,5 fi 4,9 cm [5-7]. Les premiers résultats obtenus avec l’hormone de croissance en termes de tailles définitives, concernent des patientes traitées tardivement et à doses relativement faibles (0,5 à 0,9 U/kg/semaine). Ainsi, dans la population du sud de la France rapportée par P. Rochiccioli et coll. [8], la taille définitive était de 147,7 fi 5,6 cm, résultat à interpréter en fonction du fait que le début de traitement avait été tardif, 12,7 ans en moyenne, la dose relativement faible (0,7 U/kg/semaine) et la durée courte de 4 ans en moyenne. L’analyse actuellement en cours, de l’ensemble des turnériennes traitées dans le cadre de l’Association France-Hypophyse fait apparaître des résultats meilleurs : 149,9 cm pour un traitement d’une durée moyenne de 4,6 ans. Ainsi le bénéfice du traitement par rapport aux séries historiques est de l’ordre de 7 à 8 cm, la taille définitive se situant en moyenne autour de — 2 DS de la population normale.

En ce qui concerne les deux indications les plus récentes, insuffisance rénale et petites tailles secondaires à un retard de croissance intra-utérin, très peu de données sont actuellement disponibles. En ce qui concerne le retard de croissance intra-
utérin, les données de France-Hypophyse, concernant un groupe un peu particulier d’enfants faiblement sécréteurs d’hormone de croissance ont été récemment colligées par R. Coutant et coll. [9]. Par comparaison avec une série historique [10], elle fait apparaître un bénéfice significatif, mais extrêmement limité de 0,6 DS (3,4 cm) dans une série de 70 enfants traités pendant 4,6 ans avec une dose moyenne de 0,4 fi 0,1 U/kg/semaine.

Ces résultats imposent donc l’idée d’une nécessaire optimisation des traitements et ceci avant d’envisager leur extension à d’autres catégories d’enfants de petite taille.

OPTIMISATION DES TRAITEMENTS PAR L’HORMONE DE CROISSANCE

Elle doit porter sur une meilleure définition des enfants à traiter, sur l’âge de début des traitements et sur la dose d’hormone de croissance administrée.

• Meilleure définition des enfants à traiter. Ceci est particulièrement vrai dans le GHD. En effet, initialement, l’hormone de croissance extractive a été, du fait de sa rareté, administrée uniquement aux déficits complets et sévères en GH, c’est-à- dire aux panhypopituitarismes dans l’immense majorité des cas. Ceux-ci sont secondaires à des tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire, craniopharyngiomes en particulier, à des anomalies des gènes contrôlant le développement de l’hypophyse et de la sécrétion de GH, à des malformations de la ligne médiane, à des anomalies anatomiques, syndrome d’interruption de la tige avec posthypophyse ectopique, irradiation du système nerveux central. En dehors de ces causes bien précises, l’augmentation de production de GH, en particulier du fait du développement des méthodes de génie génétique, a permis de dégager la notion de déficits partiels en GH. Ceux-ci sont actuellement définis par une petite taille avec une réponse de la GH inférieure à 20 µU/ml à deux épreuves de stimulation.

Ce dernier groupe est extrêmement hétérogène, souvent diagnostiqué tard et les tests de stimulation vérifiés à nouveau après arrêt du traitement normalisés dans plus de 80 % des cas [11]. Il ne paraît donc pas licite de mélanger les résultats de ces deux entités bien distinctes dans l’analyse finale. De fait, si nous isolons dans la série déjà citée de Coste et coll. [4], 18 enfants ayant un déficit complet sévère à début précoce, les tailles définitives atteintes étaient de 170,5 fi 3,3 cm chez les garçons et de 155,0 fi 5,9 cm chez les filles, ce qui représente par rapport à l’ensemble une DS de plus chez les garçons et 0,5 DS chez les filles. Ce résultat plus modeste chez les filles étant certainement en rapport avec une prescription trop précoce d’estrogènes dans les cas comportant un déficit associé en gonadotrophines.

• Début précoce des traitements. Ceci impose à l’évidence un diagnostic précoce dans le GHD et dans le syndrome de Turner.

Dans cette dernière entité, un protocole est actuellement en cours regroupant plus de 80 filles turnériennes pour lesquelles le traitement a été débuté avant l’âge de 4
ans. Les tailles définitives ne sont pas encore connues, mais avec maintenant 6 ans de recul, les résultats sont spectaculaires. Il en est de même dans le GHD et le retard de croissance intra-utérin. Il faut d’ailleurs noter qu’à dose identique de GH, le gain statural est d’autant meilleur que les enfants sont plus jeunes et ceci quelle que soit l’étiologie en cause.

• La dose d’hormone de croissance administrée. Nous avons déjà rapporté dans ce même journal les bénéfices obtenus par l’utilisation initiale de fortes doses d’hormone de croissance dans le GHD [12]. Des résultats comparables ont été rapportés dans les petites tailles secondaires à un retard de croissance intra-utérin [13].

Un essai actuellement en cours dans le syndrome de Turner et portant sur plus de 100 filles turnériennes montre un gain de l’ordre de 20 cm en 2 ans en utilisant une dose de 2 U/kg/semaine, dose double de celle de l’AMM.

CONCLUSION

En conclusion, le bilan des traitements par l’hormone de croissance apparaît comme contrasté, même si l’on met à part la tragédie de l’épidémie de Creutzfeldt-Jakob, conséquence de l’utilisation d’hormone de croissance extractive. Certes le nanisme hypophysaire a disparu et les gains obtenus dans le syndrome de Turner en particulier, significatifs. Mais il reste encore beaucoup à faire pour améliorer les résultats à long terme de ces traitements, amélioration qui passe par la prise en compte de facteurs que l’on commence à reconnaître. Cette meilleure prise en charge doit nécessairement s’accompagner d’une baisse du coût de ces traitements dans la mesure où l’avenir passe par une augmentation, au moins initiale, des doses utilisées et par leur extension ultérieure à d’autres catégories de petites tailles.

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[8] ROCHICCIOLI P., BATTIN J., BERTRAND A.M., BOST M., CABROL S., LE BOUC Y., CHAUSSAIN J.L., CHATELAIN P., COLLE M., CZERNICHOW P. — Final height in Turner syndrome patients treated with growth hormone. Horm Res , 1995, 44, 172-176.

[9] COUTANT R., CAREL J.C., LETRAIT M., BOUVATTIER C., CHATELAIN P., COSTE J., CHAUSSAIN J.L.

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[11] CAREL J.C., GENDREL C., CHATELAIN P., ROCHICCIOLI P., CHAUSSAIN J.L. — Reevaluation of growth hormone secretion after treatment with human growth hormone. Horm Res , 1996, 46S2,18.

[12] CHAUSSAIN J.L. — Utilisation de fortes doses initiales d’hormone de croissance chez les enfants de petite taille secondaire à un déficit de sécrétion de cette hormone. Bull. Acad. Natle Méd ., 2000, 184 , no 5, 1061-1068.

[13] DE ZEGHER F., ONG K., VAN HELVOIRT M., MOHN A., WOODS K., DUNGER D. — High-dose growth hormone (GH) treatment in non-GH-deficient children born small for gestational age induces growth responses related to pre-treatment GH secretion and associated with a reversible decrease in insulin sensitivity. J Clin Endocrin Metab , 2002, 87 (1), 148-151.

DISCUSSION

M. Maurice TUBIANA

Avez-vous tenté de modéliser la durée d’incubation chez les sujets homozygotes et hétérozygotes et de comparer vos résultats à ceux de A. J. Valleron (CHU Saint-Antoine) sur des malades atteints de la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob ?

Tous ces travaux sont actuellement en cours dans l’unité INSERM du docteur Alpérovitch. L’apparition retardée des premiers cas dans la population hétérozygote par rapport à la population homozygote suggère que l’hétérozygotie a un effet indiscutable sur la durée d’incubation.

M. Pierre CANLORBE

Avez-vous constaté, des complications, lors des traitements prolongés par l’hormone de croissance d’enfants ne présentant pas d’insuffisance en hormone de croissance et en particulier des diabètes de type 2 ?

En dehors du déficit sécrétoire en hormone de croissance, celle-ci est utilisée dans les populations à risque de diabète de type 2 : petite taille secondaire à un retard de
croissance intra-utérin ou syndrome de Willi-Prader qui vient de recevoir une AMM européenne. A court terme, les effets de l’hormone de croissance sur le métabolisme glucidique ont été largement étudiés. L’hyperinsulinisme induit, sans modifications glycémiques nettes, attesté par l’augmentation de l’épaisseur du septum interventriculaire à l’échographie cardiaque, s’est révélé transitoire et réversible à l’arrêt du traitement. Les effets à long terme, s’ils existent, ne sont pas connus. L’hormone de croissance et son effecteur périphérique l’IGF-1, sont des facteurs de multiplication cellulaire. Bien qu’aucun effet cancérogène ou leucémogène n’ait été clairement établi à ce jour, l’hormone de croissance ne doit pas être administrée chez des sujets ayant une tumeur évolutive ou un terrain à risque, polypose colique familiale par exemple.

M. Michel BOUREL

Le groupe des RCIU est-il homogène ? Dans les syndromes de Turner, les résultats sont-ils différents en fonction de l’hormonothérapie associée ?

Le groupe des RCIU n’est pas homogène et le plus souvent, la cause est ignorée. A noter que 90 % environ des enfants nés avec un RCIU vont faire un rattrapage spontané dans les 3 premières années de la vie. Les traitements ne concernent donc que les 10 % d’enfants restés petits après l’âge de 3 ans. Dans le syndrome de Turner, l’induction précoce de la puberté par l’administration d’estrogènes est un facteur de mauvais pronostic en ce qui concerne la taille définitive.

M. René MORNEX

Les résultats rapportés sont, en terme de taille obtenue après traitement, impressionnants et contrastent avec ceux des dix premières années de traitement ; cela plaide en faveur des nouveaux protocoles. Ma question porte sur les associations hormonales nécessaires dans les panhypopituitarismes. Comment faut-il les utiliser pour optimiser les résultats ?

Dans les panhypopituitarismes, le déficit associé en TSH doit impérativement être compensé, une hypothyroïdie latente diminuant les effets de l’hormone de croissance.

L’administration d’hydrocortisone en revanche doit être extrêmement prudente, faisant la part entre la sévérité du déficit corticotrope et les effets freinateurs de la croissance. Quant à la correction du déficit gonadotrope, elle doit être aussi tardive que possible.

Mme Marie-Odile RETHORÉ

Quel est, pour les enfants atteints de syndrome de Turner, l’âge idéal pour commencer le traitement ? Tous les enfants souffrant de maladies par aberrations chromosomiques autosomiques sont, à l’âge adulte, de petite taille (— 1 m 50). Je constate que beaucoup de médecins proposent un traitement par hormone de croissance pour les enfants trisomiques 21. Cela m’inquiète pour beaucoup de raisons comme, d’ailleurs, chez les enfants WilliPrader. Avez-vous des données à ce sujet ?

Il existe dans le syndrome de Turner une corrélation négative très significative entre, à dose identique, les effets de l’hormone de croissance à 2 ans sur le gain de taille et l’âge
chronologique des enfants. Le traitement doit donc être aussi précoce que possible dans la mesure où il existe un retard statural net. A ma connaissance, aucun protocole de traitement dans la trisomie 21 n’a été conduit en France. Le traitement du syndrome de Willi-Prader soulève la question du risque de diabète de type 2.

M. Roger NORDMANN

On lit fréquemment dans la presse non spécialisée que l’hormone de croissance est largement utilisée par les sportifs pour améliorer leurs performances. Cette information est-elle exacte et quels bénéfices (et à l’inverse quels effets secondaires) peuvent résulter de ce type de dopage ?

Les révélations de la grande presse semblent montrer que l’hormone de croissance est largement utilisée chez les sportifs de haut niveau. Les effets de l’hormone de croissance seule sur l’effort physique ont été abondamment étudiés et les conclusions sont souvent contradictoires. S’il existe un effet, il est probablement minime. En revanche, l’hormone de croissance a un effet indiscutable sur le développement musculaire, surtout en association avec les androgènes.

M. Jacques BATTIN

En plus du waning effect dont on ne sait pas la cause, dans toutes les indications il y a des bons et des mauvais répondeurs. En plus de la dose utilisée, le nombre et la sensibilité des récepteurs doivent intervenir. A t’on les moyens de prédire l’efficacité du traitement ? Quelle est la valeur du test-réponse de l’IGF-1 ?

Le test de génération de l’IGF-1 n’a jamais démontré formellement son pouvoir prédictif, d’où probablement la multiplicité des protocoles. L’utilisation de fortes doses initiales d’hormone de croissance gomme les disparités de réponse, liées le plus souvent à l’hétérogénéité des groupes traités, en particulier pour les déficits partiels en hormone de croissance.

M. Claude DREUX

Y a t’il une différence du temps d’incubation de la MCJ, entre homozygotes M.M. et V.V., comme on l’observe dans la nouvelle variante de la MCJ transmise par l’ESB ?

Peut-on craindre une apparition de cas à incubation prolongée (20-30 ans) chez les hétérozygotes ?

Les premiers symptômes de MCJ en France sont apparus en 1989 chez des sujets homozygotes ayant reçu des lots à risque entre 1983 et 1985. Les premiers cas hétérozygotes ne sont survenus qu’à partir de 1995. Il y a donc bien une différence dans le temps d’incubation. L’épidémie semble actuellement se ralentir. Rien ne permet cependant d’exclure la possibilité d’apparition de nouveaux cas à incubation prolongée.

M. Philippe GURAN

Quel est le devenir, à long terme, de la répartition des graisses chez les sujets traités ? Les réticences concernant le traitement des sujets atteints de syndrome de Willi-Prader sont compréhensibles en raison du diabète potentiel. Mais, dans les cas traités, y a t’il eu une action préventive des ostéochondrites et une modification de la répartition graisseuse ?

L’hormone de croissance a un effet lipolytique conduisant à une augmentation de la masse maigre des sujets traités. Ceci est particulièrement bien établi dans les hypopituitarismes vrais. Les essais chez des enfants obèses ont été moins significatifs. Dans les cas de Willi-Prader, les effets ont été nets sur le rendement scolaire et la prise de poids. Il s’agissait cependant d’effets à court terme et l’importance du suivi médical de ces enfants, diététique en particulier, doit être prise en compte.

M. Gabriel BLANCHER

L’effet de l’hormone de croissance s’épuise au bout de deux ans environ. A t’on une idée de la cause de cet épuisement ? S’agit-il de l’apparition d’une antihormone ?

Les causes de la diminution de l’effet de l’hormone de croissance avec le temps, sont mal connues. Il faut rappeler que ce même effet a été observé dans le traitement du rachitisme vitamino-dépendant ou de l’hypothyroïdie. Il ne correspond pas à l’apparition d’une anti-hormone ou d’anticorps anti-hormone de croissance.

Bull. Acad. Natle Méd., 2002, 186, no 7, 1211-1219, séance du 8 octobre 2002