Communication scientifique
Séance du 14 juin 2005

Amyotrophie spinale infantile. Etude multicentrique prospective et longitudinale de 168 cas suivis 4 ans

MOTS-CLÉS : amyotrophies spinales de l’enfant. étude longitudinale. étude prospective.
Spinal Muscular Atrophy. 4 years prospective, multicenter, longitudinal study (168 cases)
KEY-WORDS : longitudinal studies. prospective studies.. spinal muscular atrophies of childhood

Annie Barois, Michèle Mayer, Isabelle Desguerre, Brigitte Chabrol****, Carole Bérard*****, Jean Marie Cuisset******, Danielle Leclair-Richard*******, Jacqueline ViscontiLougovoy, Françoise Hatton*******, Brigitte Estournet-Mathiaud*******

Résumé

Maladies autosomiques récessives (gène identifié en 1990), caractérisées par une dégéné- rescence des neurones moteurs de la moelle épinière et des noyaux moteurs bulbaires, les amyotrophies spinales infantiles (ASI) ont bénéficié depuis quelques décennies de traitements symptomatiques visant à améliorer la prise en charge des patients. Aussi a été entreprise une étude multicentrique avec un suivi longitudinal de quatre ans dont l’objectif était double : décrire l’histoire naturelle actuelle des différentes formes d’ASI, déterminer des critères évolutifs fiables et non invasifs permettant d’évaluer l’efficacité d’éventuelles thérapeutiques nouvelles. 168 cas ont été inclus dans un réseau de six services hospitaliers : 151, soit 90 %, ont été suivis quatre ans (dont 24 décès au cours de cette période). Les tendances évolutives ont été évaluées grâce à trois critères principaux : indice de force musculaire (IFM), indice de fonctionnement des muscles respiratoires (IMR) et indice de capacité vitale par rapport à la capacité théorique (ICV/CT). En quatre ans a été observée globalement une décroissance de 20 % pour ces trois indices. Mais l’analyse statistique plus fine selon le type de la maladie et l’âge des sujets a montré l’intérêt de l’IFM dont la décroissance régulière est statistiquement significative dans tous les groupes étudiés. C’est donc l’indice IFM qui sera retenu pour un essai thérapeutique éventuel.

Summary

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disorder characterised by motoneuron degeneration in the anterior horn of the spinal cord and in the bulbar nuclei. The various types of SMA are linked to the 5q13 locus in 95 % of cases. In the absence of an effective specific treatment, orthopaedic and respiratory management can significantly improve the prognosis. To study the contemporary natural history of SMA and to identify clinical and non invasive prognostic criteria, 168 patients with SMA were recruited in 6 hospital units (Lille, Lyon, Marseille, Paris) during a 4-year prospective multicenter follow-up study (1998-2002). Follow-up has now lasted at least 4 years in 151 cases (90 %), and 24 of these patients have died. Disease outcome was appraised by using three criteria : muscle strength, the sum of the motor function and examination index (IFM), the respiratory muscle paralysis index (IMR), and the dorsal decubitus forced vital capacity / theoretical index (ICV/CT). Statistical analysis showed a significant worsening (about 20 %) of the three criteria during follow-up. The motor function and examination index (IFM) is particularly interesting : the difference between initial and final status was significant in all age groups and in all three types of the disease. The IFM may thus be useful as the main outcome measure during therapeutic trials.

INTRODUCTION

Les objectifs de ce travail sont de connaître et de décrire, avec précision, l’histoire naturelle actuelle de l’amyotrophie spinale infantile chez des enfants bénéficiant d’une prise en charge orthopédique et respiratoire, et de déterminer des critères évolutifs précis, cliniques ou paracliniques, fiables et non invasifs, permettant d’évaluer l’efficacité d’éventuelles thérapeutiques nouvelles.

Description et présentation de l’amyotrophie spinale infantile

Maladie congénitale autosomique récessive, les amyotrophies spinales infantiles (ASI) sont un groupe de maladies neuromusculaires caractérisées par une dégéné- rescence progressive des neurones moteurs de la corne antérieure de la moelle épinière et des noyaux moteurs bulbaires. Le diagnostic est évoqué cliniquement devant un déficit de la force musculaire avec hypotonie, amyotrophie, aréflexie tendineuse, fasciculations linguales, paralysies prédominant au niveau des racines des membres. Il y a également une atteinte de la musculature spinale. La paralysie des muscles respiratoires est extrêmement fréquente : les muscles intercostaux et
abdominaux sont presque toujours atteints, le diaphragme est au contraire relativement respecté sauf dans les types I précoces. Les enfants sont exposés à des complications respiratoires qui risquent de mettre leur vie en danger en l’absence d’une prise en charge précoce et spécifique. On estime la prévalence de cette maladie à une naissance sur 6000 à 10000.

L’anomalie génétique responsable de l’ASI a été localisée en 1990 sur le chromosome 5q13 par J. MELKI [1] puis identifiée en 1995 par le même groupe de chercheurs [2]. Il s’agit d’une délétion homozygote dans 95 % des cas (mutation pour les 5 % restants) de la copie télomérique du gène SMN. Ce gène majeur code pour la protéine de survie du motoneurone (Survival of Motor Neuron, SMN) [3]. Cette découverte du gène impliqué dans les différentes formes de la maladie a permis d’individualiser les cas d’ASI avec une certitude diagnostique.

Dans cet article, il sera uniquement question de ces formes, que ce soit la forme précoce (décrite par Werdnig-Hoffmann) ou les formes de début plus tardif (Maladie de Kugelberg-Welander). On en distingue différents types selon l’âge de début des symptômes et leur évolutivité.

L’ASI de type I (severe SMA) apparaît très précocement, avant six mois, et comprend deux formes : « type I vrai » apparu à la fin de la vie fœtale ou au cours des deux premiers mois de vie avant que l’enfant ne tienne sa tête ; « type I bis » (ou Borderline severe / intermediate severity SMA- Dubowitz) [4] débutant entre trois et six mois où l’enfant peut, ou a pu, tenir sa tête sans avoir jamais acquis la tenue assise.

L’ASI de type II débute après six mois mais avant l’âge de la marche ; l’enfant se tient ou a tenu assis seul.

L’ASI de type III débutant après l’acquisition de la marche, peut survenir à n’importe quel âge dans l’enfance, à l’adolescence ou même à l’âge adulte.

Plus le début de la maladie est précoce plus l’atteinte est sévère. Dans l’ASI de type I vrai, l’enfant décède le plus souvent avant l’âge de deux ans dans un tableau soit de tétraplégie progressive avec insuffisance respiratoire et troubles de la déglutition, soit de mort subite du fait de l’atteinte bulbaire. Dans les formes I bis et II, l’aggravation aboutit à une tétraplégie, d’autant plus sévère que le début a été plus précoce, entraînant à l’âge adulte une dépendance totale. Le pronostic vital est en jeu du fait de l’insuffisance respiratoire paralytique aggravée par l’hypoplasie pulmonaire et les déformations orthopédiques, surtout en l’absence de prise en charge.

Pour les types III, l’aggravation est soit très régulière, surtout pour les formes apparues tôt après l’acquisition de la marche, soit par poussées avec des paliers de plusieurs années. Même dans le type III on peut observer une perte de la marche et une insuffisance respiratoire sévère.

Ces affections, identifiées depuis plus d’un siècle n’ont, pendant un certain temps, bénéficié que de peu de mesures thérapeutiques. Depuis quelques décennies, en revanche, a pu être mis en place un traitement symptomatique visant à améliorer la prise en charge des patients atteints.

Il s’agit tout d’abord de la prévention et du traitement des déformations ostéoarticulaires liées aux déficits musculaires évolutifs (communes à toutes les formes de paralysie de l’enfant tout au long de la croissance) : kinésithérapie appropriée, utilisation du corset garchois et souvent d’attelles pour la nuit, verticalisation régulière grâce à des orthèses cruro-jambières, enfin éventuellement recours à des interventions chirurgicales pour prévenir ou traiter l’aggravation de la scoliose (arthrodèse vertébrale postérieure isolée ou associée à une arthrodèse antérieure).

La prise en charge des troubles de la fonction respiratoire comprend, d’une part une stimulation de la croissance pulmonaire grâce à des appareils régulateurs de pression, d’autre part une assistance respiratoire non invasive nocturne par appareil volumétrique ou aide inspiratoire, plus rarement une trachéotomie avec ventilation endotrachéale.

Si les troubles de la déglutition sont importants, une gastrostomie d’alimentation peut être nécessaire.

Le maintien, chez ces malades, d’une mobilité active ou passive est très important pour éviter l’ostéoporose et prévenir la perte de fonction compte tenu des échanges trophiques permanents entre muscles et neurones.

Ces différentes mesures ont permis d’obtenir une nette amélioration de la qualité et de la durée de vie des enfants atteints.

Objectifs du travail

L’évolution et le pronostic de la maladie reposant sur les données de la littérature ne correspondent plus aux observations actuelles [5-10]. Il nous a paru souhaitable de réaliser une large étude clinique multicentrique prospective des patients atteints d’ASI (diagnostic de certitude basé sur l’identification du gène). Cette étude qui vise à déterminer leur évolution actuelle, avec un suivi de quatre ans, repose sur des paramètres évolutifs, fiables et non invasifs, permettant de décrire l’évolution des diverses formes d’ASI et d’évaluer l’efficacité d’éventuelles thérapeutiques nouvelles.

MÉTHODE ET MATÉRIEL

Il s’agit d’une étude longitudinale prospective multicentrique regroupant les données d’un réseau de six services hospitaliers spécialisés de quatre grandes villes françaises (Paris, Lille, Lyon, Marseille).

Cas inclus

Ont été inclus tous les cas d’ASI examinés dans les différents centres du réseau au cours des années 1997 et 1998 que le diagnostic de la maladie ait été porté au
préalable ou non : le délai entre la date du diagnostic de la maladie et la date de l’inclusion dans l’étude (ancienneté du diagnostic) varie donc considérablement.

Ont été pris en compte tous les types cliniques de l’affection et tous les patients quel que soit leur âge.

Les cas devaient être confirmés par diagnostic génétique en biologie moléculaire. Au total 168 cas ont été retenus dans les différents centres.

Pour tous ces cas, la prise en charge orthopédique et respiratoire est poursuivie régulièrement.

Données recueillies

La collecte des données a été effectuée par les médecins des divers services hospitaliers du réseau sur des questionnaires standardisés au cours des deux examens, initial lors de l’inclusion, et final au bout de quatre ans, réalisés tous deux dans le même centre. Ces deux questionnaires ont été revus, vérifiés et codés par des médecins.

Quatre groupes d’items peuvent être distingués selon les critères étudiés.

Les données générales correspondent aux caractéristiques démographiques, à la date et à l’ancienneté du diagnostic par rapport à la date d’inclusion dans l’étude.

Les critères caractérisant la force musculaire (FM ) comprennent dix neuf items (Tableau I) : huit pour les fonctions motrices, tenue de la tête, station assise, station debout, marche, etc., onze pour l’examen de la mobilité segmentaire des membres et du tronc. Pour chacun de ces dix neuf items, il y a quatre possibilités de réponse :

« non 0 — très difficilement 0,25 — difficilement 0,50 — normalement 1 ».

Deux critères concernent la fonction respiratoire , d’une part la mesure de la capacité vitale en position couchée et le rapport de cette capacité vitale forcée à la capacité théorique (CVF/CT en %), d’autre part trois items pour le fonctionnement des muscles respiratoires (MR) avec pour chacun trois possibilités de réponse : « paralysie totale 0 — paralysie partielle 0,50 — pas de paralysie, fonctionnement musculaire normal 1 ».(Tableau I) Les autres atteintes neurologiques se traduisent par des fasciculations, un tremblement, une ou des atteintes des diverses paires crâniennes (linguale, troubles de la déglutition, paralysie faciale uni ou bilatérale, atteinte des masticateurs, paralysie des oculo-moteurs …).

Méthode d’analyse

Les ASI ont été classées selon la classification internationale en fonction des quatre types précédemment décrits : Type I, Type I bis, Type II et Type III.

Pour chaque cas des scores individuels ont été calculés en cumulant les valeurs enregistrées pour les différents items : score de force musculaire (SFM) somme des

TABLEAU I. — Items des critères de la force musculaire -FM- et de la fonction des muscles respiratoires -MR-.

(a) Fonctions motrices (b) Examen de la mobilité segmentaire Tient la tête sans aide Décolle les avant-bras d’un plan horizontal Tient assis sans aide Décolle les bras d’un plan horizontal Tient debout sans aide Porte un objet à la bouche en décollant le coude Peut s’asseoir seul en position couchée Peut se redresser d’un siège Porte un objet à la bouche en décollant le coude Marche sans aide en position assise Peut monter les escaliers Décolle les jambes d’un plan : est capable de Peut courir relever la jambe quand la cuisse est tenue Décolle les jambes d’un plan horizontal : est capable de relever le membre inférieur en entier Décolle la tête en décubitus ventral Décolle la tête en décubitus dorsal Se retourne seul Mouvement des mains et des doigts possibles Mouvement des pieds possibles Pour chacun de ces 19 items, 4 possibilités de réponse :

non 0 — très difficilement 0,25 — difficilement 0,50 — normalement 1.

(c) Muscles respiratoires :

muscles intercostaux, muscles abdominaux, diaphragme Pour chacun 3 possibilités de réponse :

paralysie totale 0 — paralysie partielle 0,50 — normal, pas de paralysie 1.

dix neuf items caractérisant la motricité, score du fonctionnement des muscles respiratoires (SMR) somme des trois items de paralysie respiratoire.

En plus de ces scores fonctionnels a été prise en compte la valeur du rapport de la capacité vitale forcée à la capacité théorique, SCV/CT.

Puis les indices correspondants ont été calculés en rapportant la somme des scores individuels au nombre total de sujets :

indice de force musculaire (IFM) = somme des SFM / nombre de sujets, indice de fonction respiratoire (IMR) = somme des SMR / nombre de sujets.

On peut évidemment calculer ces indices pour l’ensemble des cas comme pour les sous- groupes de sujets, selon le type, selon l’âge et selon l’ancienneté du diagnostic.

L’analyse statistique entre les valeurs initiales et finales (au bout de quatre ans) de ces différents indices a été effectuée par le test de Student selon la méthode des séries appariées, pour tous ces groupes et sous-groupes.

Caractéristiques de la population étudiée

Au total, 168 cas ont été inclus dans l’étude avec une large majorité de type II (62 %).

Plus du quart de l’ensemble correspond aux formes plus graves de type I et I bis. Le nombre de type I est sous-estimé dans l’étude en raison de leur mortalité précoce (souvent avant la deuxième consultation). Les moins nombreux sont les types III, 10 % du total des cas, du fait de l’inclusion des cas dans des unités pédiatriques (Tableau II).

La répartition par âge dépend évidemment du type de l’affection ; près des deux tiers des types I ont moins d’un an lors de l’inclusion, contre 22 % pour les I bis et moins de 5 % pour les types II — au sein desquels les cas se répartissent dans presque toutes les classes d’âge. En revanche, les types III sont relativement plus nombreux à partir de quinze ans.

La répartition par sexe ne révèle aucune différence significative quel que soit le type, même si le nombre de cas paraît un peu plus élevé chez les garçons.

L’ancienneté du diagnostic lors de l’inclusion dans l’étude est très variable. Pour 17 % des cas inférieure à un an, elle est en revanche supérieure à dix ans pour près du tiers des ASI. Là encore cette ancienneté diffère selon les types. Comme on pouvait s’y attendre compte tenu de la gravité et de la létalité de cette forme de la maladie, ce délai est plus bref pour les types I.

Suivi des cas 151 patients ont été suivis pendant la durée de quatre ans retenue pour cette analyse, soit 90 % des cas inclus initialement (Tableau III), comprenant non seulement les sujets examinés à la fin de la période de suivi de quatre ans mais aussi les 24 malades décédés au cours de cette période.

Ce pourcentage varie selon la gravité de l’atteinte. Atteignant 100 % pour le type I, il reste très élevé pour le type I bis, mais s’abaisse un peu, en dessous de 90 %, pour le type II et III.

Ces variations selon la tranche d’âge, ne sont pas très importantes ; c’est pour les enfants de dix à quatorze ans qu’est observé le pourcentage le moins élevé mais à peine inférieur à 85 %. Ce taux de suivi ne diffère pas selon le sexe, ni selon l’ancienneté du diagnostic. Aucune différence significative n’est mise en évidence entre les valeurs observées.

Les cas non suivis

Pour 17 cas, l’examen final n’a pas été effectué dans un délai de quatre ans (Tableau III). Ces patients sont donc considérés comme « non suivis ». En réalité il ne s’agit pas toujours de cas réellement perdus de vue. Cinq malades n’ont pu être examinés dans les consultations médicales du réseau pour des raisons diverses (changement de domicile, transfert dans un établissement de réadaptation…) bien que nous les ayons tous contactés, eux-mêmes ou leur famille.

Au total, 12 cas seulement doivent être considérés comme réellement perdus de vue.

TABLEAU II. — Répartition de l’ensemble des cas selon le type, le sexe, l’âge et l’ancienneté du diagnostic.

Total

Type I Type I bis Type II Type III Nb

Nb Nb Nb Nb Total des cas 168 14 32 105 17 Sexe SM 88 9 17 56 6 SF 80 5 15 49 11 Age (1) 0-1 an 21 9 7 5 / 2-4 ans 33 1 8 21 3 5-9 ans 44 4 6 28 6 10-14 ans 38 / 5 31 2 15-19 ans 18 / 2 12 4 20-24 ans 10 / 3 7 / 25 ans et plus 4 / 1 1 2 Ancienneté du diagnostic (2) Moins d’un an 29 9 7 11 2 1 à 4 ans 33 1 8 19 5 5 à 9 ans 54 4 6 38 6 10 ans et plus 52 / 11 37 4 (1) Âge lors de l’inclusion dans l’étude.

(2) Ancienneté du diagnostic : délai entre la date du diagnostic et la date de l’inclusion dans l’étude.

RÉSULTATS — ÉVOLUTION EN 4 ANS

Mortalité

Parmi les 151 cas suivis, 24 décès ont été observés pendant la période de quatre ans (Tableau II). Près de la moitié des décès (onze) concerne les 14 ASI de type I, ce qui correspond à une létalité de 79 %. Parmi ces onze décès, neuf sont survenus avant l’âge d’un an ou à un an chez des enfants pour lesquels la trachéotomie n’avait pas été envisagée ; les deux autres (trois et dix ans), concernant des enfants trachéotomisés, étaient dus à des pneumopathies extensives.

Quant aux treize autres décès, ils se répartissent entre les trois types Ibis, II et III ;

— sept pour les types I bis (deux avant un an, un à trois ans, deux à cinq ans, un à treize ans, un à vingt trois ans),

TABLEAU III. — Suivi des cas selon le type, le sexe, l’âge et l’ancienneté du diagnostic.

Cas ‘‘ suivis ’’

Cas

Cas non ‘‘ suivis ’’ Total des cas

Dont inclus pas d’examen suivis

Décès Cas examinés final à 4 ans au cours au bout des 4 ans de 4 ans Nb

Nb

Nb %

Nb

Nb

Total 168 17 151 89,9 24 127

Type I 14 0 14 100,0 11 3

I bis 32 2 30 93,8 7 23

II 105 13 92 87,6 5 87

III 17 2 15 88,2 1 14

Sexe SM 88 8 80 90,9 12 68

SF 80 9 71 88,8 12 59

Age (1) 0-1 an 21 2 19 90,5 13 6 2-4 ans 33 2 31 93,9 5 26 5-9 ans 44 5 39 88,6 2 37 10-14 ans 38 6 32 84,2 2 30 15-19 ans 18 1 17 94,4 0 17 20-24 ans 10 1 9 90,0 1 8 25 ans et plus 4 0 4 100,0 1 3

Ancienneté du diagnostic (2) Moins d’un an 29 3 26 89,7 14 12 1 à 4 ans 33 2 31 93,9 4 27 5 à 9 ans 54 6 48 88,9 2 46 10 ans et plus 52 6 46 88,5 4 42 (1) Âge lors de l’inclusion dans l’étude.(2) Ancienneté du diagnostic : délai entre la date du diagnostic et la date de l’inclusion dans l’étude.

— cinq pour les types II (deux à trois ans, un à cinq ans, un à onze ans, un à quinze ans), — un type III (à cinquante trois ans).

La répartition de ces décès selon l’âge des patients lors de leur inclusion dans l’étude, montre que plus de la moitié des décès concerne des enfants ayant moins de deux ans au début de l’enquête ; ceci est lié à la gravité de la maladie se manifestant chez des enfants très jeunes.

Évolution des indices

Les indices ne peuvent être étudiés que chez les 127 sujets survivants ayant été examinés initialement et à la fin de la période de quatre ans. Un examen intermé- diaire a été fait deux ans après le début du suivi. Deux grands groupes sont considérés pour cette analyse des tendances évolutives, d’une part le type I (trois cas), d’autre part l’ensemble des types I bis, II et III (cent vingt quatre cas).

Type I

L’évolution du type I est individualisée compte tenu des caractéristiques particuliè- res de ces quatorze cas dont la létalité en quatre ans est proche de 80 %. À la fin de cette période, seuls trois sujets restent en vie et ont été examinés lors de l’inclusion comme au bout de quatre ans. À vrai dire il s’agit de trois enfants trachéotomisés très jeunes, avant leur inclusion dans l’étude. La valeur initiale des indices respiratoires atteste d’une atteinte maximale dès le premier examen. L’indice ICV/CT est nul au début comme en fin de période, de même que l’IMR, l’atteinte totale du diaphragme s’ajoutant à celle des abdominaux et des intercostaux. Seul l’IFM égal à 1 lors de l’examen initial, donc susceptible d’évoluer, s’aggrave pour atteindre la valeur de 0,25.

Type I bis, Type II et Type III

Pour l’ensemble de ces 124 cas existe une aggravation traduite par une diminution nette et significative de l’IFM et de l’IMR ainsi que de l’ICV/CT (Graphique I). Le pourcentage de variation en quatre ans est de l’ordre de 20 %.

Évolution selon le type

Pour l’IFM une diminution statistiquement significative, mais variable selon le type, est toujours observée (Graphique II). Le pourcentage de variation, atteint presque 50 % pour le type I bis, est proche de 25 % pour le type II et s’abaisse à 15 % pour le groupe des malades de type III.

Les tendances globales sont les mêmes pour l’IMR, mais les différences ne sont significatives que chez les types I bis et II. Il est vrai que le nombre de type III est nettement plus faible.

Quant à l’ICV/CT analysé pour les deux types I bis et II (un seul type III ayant été examiné selon les modalités prévues par le protocole), les différences entre valeur finale et initiale sont significatives et le pourcentage de variation sur quatre ans là encore proche de 20 % (Graphique II).

Évolution selon l’âge

Celle-ci sera étudiée pour le seul type II constituant un groupe de cas assez homogène tout en étant suffisamment important (87 sujets).

Une diminution significative de la valeur finale des trois indices analysés (IFM, IMR, ICV/CT) est observée chez les sujets âgés de moins de quinze ans lors de leur

GRAPHIQUE I. — Évolution des indices IFM, IMR et ICV/CT-Total des 124 cas.

Types I bis, T II et T III inclusion dans l’étude, et ceci avec des pourcentages de variation en général supé- rieurs à 20 % (Graphique III). En revanche, pour les cas âgés de quinze ans ou plus au début de l’étude, seule la variation de l’IFM reste significative. Elle est particulièrement forte chez les sujets de plus de vingt ans, groupe comprenant d’ailleurs plusieurs malades de plus de trente ans n’ayant pas pu bénéficier des mesures préconisées actuellement.

GRAPHIQUE II. — Évolution des indices IFM, IMR et ICV/CT selon le type.

GRAPHIQUE III. — Évolution des indices IFM, IMR et ICV/CT selon l’âge- Type II.

Autres atteintes neurologiques

L’atteinte des paires crâniennes avec les troubles de déglutition, les fausses routes salivaires, l’atteinte des masticateurs, une paralysie faciale et parfois des oculomoteurs est uniquement due a une aggravation des lésions neurogènes périphériques (Tableau IV). Au cours de ce suivi de quatre ans sont apparus :

— des troubles de déglutition chez trois enfants de type Ibis, et chez dix sept de type II, — une atteinte des masticateurs sept fois dans le type Ibis, seize fois pour le type II, — une paralysie faciale quatorze fois, dont cinq concernent des types I, et neuf des types II.

Nous avons été frappés par des secousses nystagmiformes dans le regard latéral (équivalent à un tremblement des oculo-moteurs) trois fois chez les types Ibis comme chez les types II.

Dans cette étude multicentrique nous n’avons pas voulu pratiquer d’étude systématique des potentiels évoqués visuels, auditifs et somesthésiques tout en sachant qu’ils sont souvent perturbés dans les ASI de type I, I bis et II [11].

DISCUSSION

Méthode

Cas inclus dans l’étude

Comme il a été précisé précédemment, le protocole prévoyait que devaient être inclus dans cette étude tous les cas examinés dans les différents centres du réseau au cours des années 1997 et 1998, que le diagnostic ait été porté au préalable ou non. Ce choix avait été retenu pour obtenir un nombre de cas plus important, compte tenu de la relative rareté de la maladie. On a vu précédemment que le délai entre le diagnostic et la date de l’inclusion (ancienneté du diagnostic) diffère selon les cas. L’analyse approfondie de l’évolution des différents indices a montré que cette dispersion n’influençait pas ces résultats (Tableau V). En effet, quelle que soit l’ancienneté de l’ASI, une nette aggravation de la maladie est toujours observée en quatre ans. Les différences évolutives entre valeur finale et initiale de l’IFM (comme de l’IMR) sont toujours significatives quelle que soit l’ancienneté du diagnostic, le pourcentage de variation de l’IFM oscillant autour de 20 % pour les quatre groupes.

Choix des critères d’évolutivité de la maladie

Cette étude porte essentiellement sur des mesures de la motricité. Certains travaux récents précisent que, chez ces enfants atteints d’une nette diminution de la force

TABLEAU IV. — Répartition des atteintes des paires crâniennes selon le type.

Total I I bis II III Nb Nb Nb Nb Nb Atteintes initiales des paires crâniennes

Troubles de la déglutition 40 3 16 20 1 Atteinte des masticateurs 48 3 15 30 / Paralysie faciale 14 3 7 4 / Atteinte des oculomoteurs 2 2 / / / Secousses nystagmiformes 8 2 1 5 / Atteintes des paires crâniennes apparues au cours des 4 ans de suivi

Troubles de la déglutition 20 / 3 17 / Atteinte des masticateurs 24 / 7 16 1 Paralysie faciale 14 / 5 9 / Atteinte des oculomoteurs 0 / / / / Secousses nystagmiformes 6 / 3 3 / TABLEAU V. — Évolution de l’IFM en fonction de l’ancienneté du diagnostic.

Ancienneté Nb de cas Ex initial Ex 4 ans Différence Variation Test statistique du diagnostic (1) moins d’un an 12 10,15 7,83 -2,32 -23 % p=10-3 1 à 4 ans 27 9,15 7,19 -1,96 -21 % p=10-3 5 à 9 ans 43 8,40 6,13 -2,27 -27 % p=10-9 10 ans et plus 42 4,75 3,71 -1,04 -22 % p=10-9 (1) Ancienneté du diagnostic : délai entre date du diagnostic et date d’inclusion dans l’enquête.

musculaire, l’utilisation de tests quantitatifs mesurant l’intensité de la contraction musculaire tels que la myométrie, n’est pas très performante. Il est préférable d’utiliser à leur place des indices plus globaux prenant en compte les différentes fonctions motrices sous la forme d’un score clinique de motricité [12, 13]. Notre choix a porté sur des items cliniques très simplifiés, car il s’agissait d’une étude multicentrique et il fallait que tous les résultats soient reproductibles. Ces critères sont d’ailleurs proches d’échelles de la motricité récemment publiées [14, 15] Commentaires des résultats

Cette étude montre que dans l’amyotrophie spinale, l’aggravation de l’atteinte neurogène est progressive que ce soit dans les types I, Ibis, II ou III et souvent de façon asymétrique.

Selon le type

Dans le type I, l’aggravation est rapide avec une atteinte tétraplégique et une atteinte des paires crâniennes. En l’absence de trachéotomie, la mort survient très tôt avant deux ans et même souvent avant un an. Quand il y a eu une trachéotomie, la survie peut être prolongée mais l’atteinte des paires crâniennes empêche toute communication malgré une conscience totalement préservée. L’enfant vit de nombreuses années dans un état de détresse morale difficilement supportable. Dans ces formes, la trachéotomie ne nous paraît pas éthiquement recommandable.

Dans le type Ibis, l’aggravation n’entraîne pas de paralysie des oculomoteurs ; la communication reste possible de même que les mouvements oculaires. Par contre l’atteinte des mains et des doigts est massive, un seul doigt restant mobile. Pour le type II, l’aggravation est plus ou moins rapide aboutissant à une tétraplégie plus ou moins complète et pour le type III, l’aggravation est aussi progressive mais irrégulière avec des phases de stabilisation Il faut donc enlever de la définition des types I bis et II, le caractère inéluctable de la mort précoce qui ne correspond pas à la réalité et décourage la prise en charge respiratoire et orthopédique.

Selon les indices

L’évolution de l’indice de force musculaire (IFM) pour le type I bis, II et III, montre bien l’aggravation progressive de la maladie. Cette aggravation existe à tous les âges et quelle que soit la durée depuis l’âge des premiers symptômes. Cette diminution des performances fonctionnelles paraît bien liée à l’aggravation de l’atteinte neurogène. Elle est associée à une amyotrophie progressive, à des fasciculations musculaires et à un tremblement.

L’évolution des indices respiratoires (IMR et ICV/CT) est significative pour l’ensemble des cas mais il n’en est pas de même dans certains sous groupes selon le type ou l’âge. Ainsi aucune différence statistique significative n’est mise en évidence pour les types III ni pour les sujets de plus de quinze ans. L’état respiratoire est fonction à la fois des paralysies et de la prise en charge. Il est fréquent de constater une paralysie des intercostaux, inférieurs ou supérieurs, isolée dès la première consultation ; à ce moment, les abdominaux sont déjà faibles et hypotoniques, source d’encombrement respiratoire. Au cours de l’évolution, les intercostaux sont atteints très vite dans leur ensemble avec une chute des côtes qui aggrave l’insuffisance respiratoire. Le diaphragme est longtemps préservé dans les formes apparues après six mois. C’est dans le domaine respiratoire que la prise en charge est déterminante sur l’évolution de la maladie. La croissance pulmonaire et thoracique est assurée dès les premières années par la ventilation par valve par voie buccale ou par une ventilation non invasive par voie nasale. Si la prise en charge respiratoire est correcte, la fonction respiratoire peut être stable ou même s’améliorer dans certains cas au cours des premières années.

CONCLUSION

Cette étude prouve l’évolutivité de la maladie de Werdnig-Hoffmann quels que soient l’âge et la durée depuis le moment du diagnostic. Cette aggravation progressive et relativement régulière incite à mettre en œuvre des essais thérapeutiques pour la freiner ou l’arrêter dès que des médicaments pourront être utilisés avec un rationnel suffisant.

Dans le type I on voit bien que la durée de survie ou la réalisation éventuelle d’une trachéotomie (comme dans la SLA) sont les seuls critères permettant d’apprécier l’efficacité d’un traitement. De tels essais ne pourraient être entrepris qu’après une réflexion éthique approfondie.

Pour le suivi thérapeutique des autres types, c’est la courbe de l’indice IFM qui sera retenue comme critère principal. Cet indice, on vient de le voir, étant significatif pour tous les cas quel que soit leur type et leur âge. La fonction respiratoire sera choisie comme critère secondaire car cliniquement plus difficile à apprécier et tributaire de la mesure de la capacité vitale qui n’est pas toujours pratiquée dans les mêmes conditions dans les différents centres. Les résultats de l’indice IMR, moins constamment significatifs, en sont la conséquence. Ils sont, de plus, totalement corrélés à la qualité de la prise en charge respiratoire, ce qui introduit une variable supplémentaire. L’apparition de nouvelles atteintes neurologiques sera évidemment prises en compte.

BIBLIOGRAPHIE [1] MELKI J., SHETH P., ABDELHAK S., BURLET P., BACHELOT., LATHROP M.G., FREZAL J., MUNNICH A. — Mapping of acute (type I) spinal muscular atrophy to chromosome 5q12-q14. The French Spinal Muscular Atrophy Investigators. Lancet , 1990, 336 (8710), 271-273.

[2] LEFEBVRE S., BURGLEN L., REBOULLET S., CLERMONT O., BURLET P., VIOLLET L., BENICHOU B., CRUAUD C., MILLASSEAU P., ZEVIANI M. et al . — Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.

Cell., 1995, 80 , 155-165.

[3] LEFEBVRE S., BURLET P., LIU Q., BERTRANDY S., CLERMONT O., MUNNICH A., DREYFUS G., MELKI J. — Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy.

Nat. Genet., 1997, 16 , 265-9.

[4] DUBOWITZ V. — Color Atlas of Muscle Disorders in childhood in Year Book Medical Publishers, Inc. First Edition, 1989, 182p.

[5] ARTHUIS M. — L’amyotrophie spinale infantile de Werdnig-Hoffmann. Thèse de médecine, Paris, Foulon éditeur, 1954.

[6] HAUSSMANOWA-PETRUSEWICZ I., ZAREMBA J., BORKOWSKA J. — Chronic proximal muscular atrophy of childhood and adolescence problems for classification and genetic counselling. J.

Med. Genet ., 1985 , 22 , 350-353.

[7] MUNSAT T.L., WOODS R., FOWLER W., PEARSON C.M. — Neurogenic muscular atrophy of infancy with prolonged survival. Brain, 1969 , 52 , 9-24.

[8] PEARN J. — Classification of spinal muscular atrophy.

Lancet, 1980 , 1 , 919-922.

[9] RUSSMAN B.S., IANNACONE S.T., BUNCHER C.R. et al . — Spinal muscular atrophy : new thoughts on the pathogenesis and classification scheme.

J. Child. Neurol ., 1992, 7 , 347-353.

[10] ZERRES K., RUDNIK-SCHONEBORN S. — Natural history in proximal spinal muscular atrophy.

Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classification.

[11] CHELIOUT-HERAUT F., BAROIS A., URTIZBEREA A., VIOLLET L., ESTOURNET-MATHIAUD B. — Evoked potentials in Spinal Muscular Atrophy . Journal of Child Neurology , 2003, 18 , 6, 383-390.

[12] IANNACONE S.T., and AM SMART GROUP. — Outcome measures for pediatric spinal muscular atrophy. Arch. of neurol ., 2002, 59 , 1445-1450.

[13] IANNACONE S.T., HYNAN L.S. and AM SMART GROUP. — Reliability of 4 outcome measures in pediatric spinal muscular atrophy.

Arch. of neurol., 2003, 60 , 1130-1136.

[14] MAIN M., KAIRON H., MERCURI E., MUNTONI F. — The Hammersmith Functionnal Motor Scale for children with Spinal Muscular Atrophy : a Scale to Test ability and monitor progress in children with limited ambulation. European Journal of Paediatric Neurology, 2003, 7 , 155- 159.

[15] BERARD C., FEASSON L., PAYAN C., HODGKINSON I., FERMANIAN J. and the MFM collaborative study group — A motor function measure for neuromuscular diseases. Validation of a second version scale. 8th International Congress of the World muscle Society — Szeged, 3-6 september 2000 Abstract / Neuromuscular Disorders , 2003, 13 , 644.

DISCUSSION

M. Géraud LASFARGUES

Est-il possible de faire un diagnostic anténatal de l’amyotrophie spinale infantile ?

Oui, depuis 1995, si une étude en biologie moléculaire a été pratiquée sur le cas index et a mis en évidence une délétion homozygote de la copie télomérique du gène SMN. Cela est aussi possible si le diagnostic d’amyotrophie spinale dans la fratrie a été porté avant les possibilités d’étude génétique et qu’il était cliniquement certain.

M. Georges SERRATRICE

La trachéotomie, difficilement ressentie dans les formes de type I ne doit-elle pas être considérée comme un acharnement thérapeutique ? Quel est le mécanisme du tremblement dans les formes d’aggravation progressive ? Au-delà d’un traitement symptomatique, il est fait allusion à un essai thérapeutique éventuel (que la courbe de l’indice I F M pourrait apprécier). Quelles voies thérapeutiques peuvent être imaginées ? Ces patients seront-ils justiciables d’une thérapie génique ?

Comme cela a été décrit dans le texte, il faut différencier : les amyotrophies spinales de type 1 vrai dont le début clinique se fait avant trois mois et pour lesquelles il ne me paraît pas souhaitable de pratiquer un trachéotomie en raison de l’aggravation rapide de la maladie avec atteinte des paires crâniennes et perte des possibilités de communication par
la parole et par la vue alors que l’intelligence est intacte. Celles de type 1 bis, débutant entre trois et six mois, pour lesquelles la communication reste possible de même qu’une scolarité normale et une vie sociale plus tard. Dans ce cas, si elle est nécessaire, une trachéotomie est justifiée. Le tremblement observé dans l’amyotrophie spinale correspond au tremblement par chute de tonus observé dans les autres maladies neurogènes périphériques. Les voies thérapeutiques possibles sont celles qui protègent la cellule nerveuse de la destruction (facteurs neurotrophiques ou neuroprotecteurs) ou celles qui augmentent directement la protéine SMN. Peuvent encore être envisagées la modification de la protéine SMN tronquée due aux copies du gène SMN en une protéine pleine longueur par l’intermédiaire d’une thérapie génique par saut d’exons. D’autres voies thérapeutiques pourront aussi être envisagées quand le mécanisme exact de la maladie sera mieux connu, comme par exemple la transmission axonale antéro ou rétrograde de la protéine ou encore l’utilisation de cellules souches pour remplacer les cellules malades.

M. Jacques BATTIN

Quelle est votre interprétation de la grande variabilité d’expression d’une même mutation récessive entre la maladie de Werding-Hoffmann rapidement mortelle et les formes prolongées à l’adolescence et même à l’âge adulte rejoignant le syndrome de Kugelberg-Welander à début adulte, qui est une entité différente. Quels sont les facteurs d’une telle variabilité dans la morbidité et la mortalité ?

Tous les facteurs de variabilité de la maladie ne sont pas connus, mais actuellement on sait que le nombre de copies du gène SMN est un facteur déterminant. Ce nombre de copies commence à être recherché systématiquement chez les enfants atteints.

M. Bernard LECHEVALIER

Peut-on observer, dans une même famille, des types différents (I, Ibis, II, III) d’amyotrophie spinale infantile ?

Le nombre variable de copies du gène SMN explique que l’on puisse observer les différents types d’amyotrophies spinales dans la même fratrie.


* Membre correspondant de l’Académie nationale de médecine. ** Neuro-Pédiatrie — Hôpital Saint Vincent de Paul — Paris. *** Hôpital Necker — Paris. **** Neurologie Pédiatrique — Hôpital de la Timone — Marseille. ***** Rééducation Fonctionnelle Pédiatrique — Centre Hospitalier Lyon Sud — Lyon. ****** Neuro-Pédiatrie — Hôpital Salengro — Lille. ******* Neuro-Pédiatrie — Hôpital Raymond Poincaré — 92380 Garches. ******** Société d’Études et de Soins pour enfants paralysés (SESEP) — Paris. Tirés-à-part : Professeur Annie BAROIS, Hôpital Raymond Poincaré — 92380 Garches. Article reçu le 22 mars 2005, accepté le 18 avril 2005.

Bull. Acad. Natle Méd., 2005, 189, no 6, 1181-1199, séance du 14 juin 2005